KR20080112387A - 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 안정한 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물이 바람직하게는 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 약학 조성물의 안정성 개선 방법 및 본 발명의 안정한 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 안정한 약학 조성물{STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF 2-AZA-BICYCLO[3.3.0]-OCTANE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 4월 19일자로 출원된 미국 제60/793,495호, 및 2006년 5월 22일자로 출원된 미국 제60/802,121호의 이익을 청구하고 있으며, 이들 내용 둘 다는 전체 내용으로서 참조로 본원에 인용된다.
본 발명은 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 안정한 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
라미프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 에날라프릴, 페린도프릴, 및 트란돌라프릴은 약학 제제에서 사용되는 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 예이다. 화학명이 (2S, 3aS, 6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐-프로필]알라닐]옥타 하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카르복실산, 1-에틸 에스테르인, 라미프릴은 이러한 안지오텐신 전환 효소(ACE; angiotensin-converting enzyme) 억제제의 활성형인 라미프릴라트의 프로드럭이다.
라미프릴 및 다른 특정 ACE 억제제는 효과적인 항고혈압 약물이지만, 이들은 종종 쉽게 분해된다. 라미프릴은 2가지 주생성물인 디케토피페라진(DKP) 및 라미프릴라트로 분해된다. 제조 및 저장 동안의 분해는 약물 제품의 효과에 부정적으로 영향을 미칠 수 있거나 또는 약물 제품이 순도 또는 효능 규제 요건으로부터 벗어나게 만들 수 있다. 따라서, 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 제제의 안정성을 증가시키는 것이 바람직하다.
하기 도면은 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및, DKP 이외에, 이의 상응하는 활성형 분해물의 몇몇 예들의 화학 구조를 도시한 것이다.
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Figure 112008079445304-PCT00002
라미프릴 라미프릴라트
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Figure 112008079445304-PCT00004
퀴나프릴 퀴나프릴라트
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Figure 112008079445304-PCT00006
에날라프릴 에날라프릴라트
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페린도프릴 페린도프릴라트
유럽 특허 제280,999B1호 및 유럽 특허 제317,878B1호, 미국 특허 제6,417,196호; 미국 특허 제4,830,853호 및 미국 특허 제4,793,998호, 및 미국 공개특허공보 제10/877,027호(이들은 전체 내용이 본원에 인용된다)는 이러한 유도체의 안정성을 해결하기 위한 것으로서, 이러한 화합물의 안정화에 대한 계속적인 필요성을 강조하고 있다.
당해 분야에서의 참조 문헌은 활성 성분의 안정성을 개선시키기 위해 다양한 성분의 첨가 또는 공정 단계를 교시하고 있다. 본 발명은, 당해 분야에 교시된 첨가제 또는 공정 단계를 사용하여 성취할 수 있는 임의의 안정화 이외에, 추가의 또는 별도의 안정화 효과를 제공할 수 있을 것으로 생각된다. 예를 들면, 몇몇 상업적으로 구입가능한 정제, 예를 들면, 킹 파마슈티컬(King Pharmaceutical)사의 알테이스(Altace)® 정제는 알칼리 첨가제 및/또는 셀룰로스 코팅 입자에 의해 안정화되는 것으로 보고되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 최소량의 불활성 또는 비치료학적 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물이 바람직하게는 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약학 조성물의 안정성 개선 방법으로서, 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하는 단계를 포함하고, 조성물이 바람직하게는 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 약 1.25 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물; 약 2.5 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물; 약 5 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물; 또는 약 10 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타낸다:
(a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만(바람직하게는 약 1 중량% 미만)의 디케토피페라진은 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만(바람직하게는 약 2 중량% 미만)의 디케토피페라진은 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만(바람직하게는 약 3 중량% 미만)의 디케토피페라진은 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(d) 유도체의 약 2 중량% 미만(바람직하게는 약 1 중량%)은 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(e) 유도체의 약 3 중량% 미만(바람직하게는 약 2 중량%)은 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(f) 유도체의 약 3.5 중량% 미만(바람직하게는 약 3 중량%)은 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
추가로, 본 발명은 고혈압의 치료를 필요로 하는 포유류에서 고혈압의 치료 방법으로서, 본 발명의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
용어 "중량 기준"은, 달리 기재되어 있지 않은 한, 전체 조성물의 중량을 기준으로 한다는 것을 의미한다.
용어 "유도체"는 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 나타낸다. 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체로는, 예를 들면, 라미프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 에날라프릴, 페린도프릴, 및 트란돌라프릴을 포함한다.
용어 "DKP"는 디케토피페라진을 나타낸다. 용어 "활성형 분해물"은 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체가 분해되는 활성 화합물을 나타낸다. 이러한 유도체는 DKP 및 상응하는 활성형 분해물로 분해되는 경향이 있다. 예를 들면, 라미프릴의 경우 활성형 분해물은 라미프릴라트이고, 퀴나프릴의 경우 활성형 분해물은 퀴나프릴라트이고, 모엑시프릴의 경우 활성형 분해물은 모엑시프릴라트이고, 에날라프릴의 경우 활성형 분해물은 에날라프릴라트이고, 페린도프릴의 경우 활성형 분해물은 페린도프릴라트이고, 트란돌라프릴의 경우 활성형 분해물은 트란돌라프릴라트이고, 기타 등등이다.
존재하는 DKP의 양은 유도체 분해 전에 유도체의 중량 백분율로서 측정한다. 본 발명의 조성물의 안정성은 저장 후에 존재하는 DKP의 총량에 의해, 또는 저장 후에 유도체로부터 DKP로 전환되는 양에 의해 특징지어진다.
본 발명은 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 불활성 또는 비치료학적 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 1.25 mg의 유도체를 포함하는 조성물의 경우, 100 mg 전체 중량에서 1.25 mg 용량을 갖는 조성물(1.25%의 유도체)보다 50 mg 전체 중량(즉, 전체 조성물의 2.5 중량%의 유도체가 존재함)에서 더 우수한 안정성이 성취된다. 유사하게, 2.5 mg의 유도체를 포함하는 조성물은 100 mg 전체 중량에서 2.5 mg 용량을 갖는 조성물(2.5%의 유도체)보다 50 mg 전체 중량(5%의 유도체)에서 더 우수한 안정성을 나타내고, 기타 이와 같다.
본 발명의 안정한 약학 조성물은 저장할 때 활성 성분의 분해에 저항적이다. 예를 들면, 40℃ 및 70% 상대 습도(RH)와 같은 "가속" 저장 조건에 노출된 후, 본 발명은 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖지 않는 약학 조성물보다 더 우수한 안정성을 보여준다.
본원에 사용된 바대로, "안정한" 약학 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는 약학 조성물이다:
(a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(d) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(e) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(f) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
본 발명에 따라 불활성 성분의 양을 감소시킴으로써 성취되는 개선된 안정성은, 활성 성분의 안정성을 개선하고자 의도된 임의의 특정 성분의 부재하에서도 명백하다. 어떠한 이론에 구속되지 않더라도, 본 발명에 의해 성취되는 안정화 효과는, 당해 분야에 공지된 임의의 다른 안정화 첨가제의 첨가에 의해 수득될 수 있는 임의의 안정화 효과에 부가적인 것으로 생각된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물이 바람직하게는 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 안정한 약학 조성물은 약 50 mg 내지 약 75 mg의 전체 중량을 갖는다. 보다 바람직하게는, 그 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는다.
바람직하게는, 안정한 약학 조성물은 조성물의 약 2.5 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 또는 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 포함한다.
안정한 약학 조성물은 약 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 유도체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 약 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 유도체를 포함하는 안정한 약학 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는다.
바람직한 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타낸다:
(a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
(c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
바람직하게는, 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다. 바람직하게는, 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다. 바람직하게는, 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다.
바람직한 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타낸다:
(a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
(c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
또 다른 바람직한 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타낸다:
(a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
바람직하게는, 유도체의 약 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 미만은 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다. 바람직하게는, 유도체의 약 2 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 미만은 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다. 바람직하게는, 유도체의 약 3 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만은 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다.
바람직한 양태에서, 안정한 약학 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타낸다:
(a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체는 하나 이상의 라미프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 에날라프릴, 페린도프릴, 또는 트란돌라프릴을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그 유도체는 라미프릴을 포함한다.
안정한 약학 조성물은 일반적으로 고체 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 또는 분말 형태이다. 바람직하게는, 안정한 약학 조성물은 캡슐 형태이다. 안정한 약학 조성물이 경질 젤라틴 캡슐 형태일 때, 경질 젤라틴 캡슐 자체의 중량은 통상적으로 조성물 중량의 일부로서 고려되지 않는다. 대신에, 캡슐에 충전된 성분은 조성물의 중량을 구성한다.
바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 부형제는 하나 이상의 호화 전분(pregelatinized starch), 무수 락토즈, 포비돈, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 바람직한 양태에서, 안정한 약학 조성물은 호화 전분 및 무수 락토즈를 포함한다. 바람직하게는, 호화 전분 및 무수 락토즈는 약 1:5 내지 약 5:1 비로 존재한다. 예를 들면, 안정한 약학 조성물은 호화 전분 및 무수 락토즈 각각을 조성물의 약 20 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량%, 보다 바람직하게는 약 50 중량%로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 호화 전분 및 무수 락토즈 각각은 약 150 ㎛ 스크린을 통해 통과하는 입자 형태이다. 보다 바람직하게는, 약 90 내지 약 100%의 호화 전분 입자가 약 150 ㎛ 스크린을 통해 통과한다. 보다 바람직하게는, 약 40 내지 약 65%의 무수 락토즈 입자가 약 150 ㎛ 스크린을 통해 통과한다. 호화 전분 입자 및 무수 락토즈 입자가 존재하면, 최종 블렌드의 보다 우수한 유동성을 야기하고 또한 조성물에서 활성 성분의 균질성을 증가시킨다.
하나의 양태에서, 안정한 약학 조성물은 호화 전분, 무수 락토즈, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 또 다른 양태에서, 안정한 약학 조성물은 호화 전분, 무수 락토즈, 포비돈, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
안정한 약학 조성물은 하나 이상의 추가 활성 성분, 예를 들면, 이뇨제, 예컨대 하이드로클로로티아자이드를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물이 바람직하게는 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
본원에 사용된 바대로, "안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체"는 임의의 안정화 첨가제의 부재하에 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는 조성물을 생성시키는 유도체의 농도이다:
(a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(d) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(e) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(f) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
유도체의 안정화에 효과적인 최소 농도는 조성물의 총량에 의존하고, 전체 중량이 더 높은 조성물은 일반적으로 상기 제공된 하나 이상의 분해 특징을 성취하기 위해 더 높은 백분율의 유도체를 필요로 한다. 유도체의 농도가 "안정화에 효과적인 농도"인지 여부는, 본원에 예시된 것과 같은 임의의 안정화 첨가제를 포함하지 않는 조성물에서 유도체의 분해 프로파일을 시험함으로써 당해 분야의 숙련된 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
바람직한 양태에서, 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다.
바람직하게는, 안정한 약학 조성물은 100 mg 미만, 보다 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 75 mg, 보다 바람직하게는 약 50 mg의 전체 중량을 갖는다.
바람직하게는, 안정한 약학 조성물은 조성물의 약 2.5 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 또는 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 안정한 약학 조성물은 약 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 약 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 유도체를 포함하는 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는다.
또한, 본 발명은 약학 조성물의 안정성 개선 방법을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 약학 조성물의 안정성 개선 방법으로서, 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하는 단계를 포함하고, 조성물이 바람직하게는 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 방법을 포함한다.
바람직하게는, 안정성 개선 방법은 본 발명의 안정한 약학 조성물을 생성시킨다. 예를 들면, 그 방법은 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 조성물을 생성시킬 수 있다. 또한 바람직하게는, 그 방법은 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 조성물을 생성시킨다. 또한, 그 방법은 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 조성물을 생성시킬 수 있다.
또한, 그 방법은 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 조성물을 생성시킬 수 있다. 또한 바람직하게는, 그 방법은 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 조성물을 생성시킨다. 또한, 그 방법은 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 조성물을 생성시킬 수 있다.
바람직하게는, 그 방법은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는 조성물을 생성시킨다:
(a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
(c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
보다 바람직하게는, 그 방법은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는 조성물을 생성시킨다:
(a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
(b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
(c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
바람직하게는, 그 방법은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는 조성물을 생성시킨다:
(a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
보다 바람직하게는, 그 방법은 하기 특징들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는 조성물을 생성시킨다:
(a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
(b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
(c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약 1.25 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물; 약 2.5 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물; 약 5 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물; 또는 약 10 mg의 라미프릴을 포함하고 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물을 포함한다.
당해 분야에 공지된 임의의 종래 방법을 사용하여 본 발명의 안정한 약학 조성물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 그 방법은 하나 이상의 건식 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화를 포함한다.
조성물은 통상적으로 고체 용량 형태로, 바람직하게는 정제, 캡슐, 또는 분말 형태로 가공한다. 예를 들면, 목적하는 성분들의 혼합물로부터 종래의 타정기를 사용하여 적절한 형상으로 정제를 형성함으로써, 종래의 타정 공정을 이용할 수 있다. 정제 제제 및 가공 기술은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 캡슐 제제 방법은 또한 당해 분야에 통상적으로 공지되어 있다.
본 발명의 안정한 약학 조성물은 또한 불활성 성분, 예를 들면, 희석제, 담체, 충전제, 벌크화제(bulking agent), 결합제, 붕해제, 붕해 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제, 활택제, 유동화제(glidant), 표면 활성제, 향미료, 보존제, 항산화제, 완충제, 및 약학 산업에서 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제를 포함할 수 있다.
희석제는 고체 약학 조성물의 벌크성을 증가시키고, 환자 및 환자 보호자가 조성물을 함유하는 약학 용량 형태를 더 용이하게 취급할 수 있도록 만들 수 있다. 조성물에서 사용된 희석제는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 희석제를 포함한다. 희석제로는 탄산칼슘, (이염기성 또는 삼염기성) 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프럭토스, 카올린, 락티톨, 무수 락토즈, 락토즈 1수화물, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 전분, 호화 전분, 탈크 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
조성물에서 사용하기 위한 담체로는 락토즈, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 추가 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로스, 규산 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
결합제는 활성 성분 및 다른 부형제가 함께 결합되는 것을 돕는다. 조성물에서 사용된 결합제로는 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용된 결합제를 포함한다. 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 하이드록시프로필셀룰로스, 말토스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
붕해제는 분해를 증가시킬 수 있다. 적합한 붕해제의 예로는 전분, 호화 전분, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스[예, 나트륨 크로스카르멜로스; 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)(미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재)으로부터 등록 상표 악-디-솔(Ac-Di-Sol) 하에 구입 가능한 가교결합된 전분], 점토(예, 마그네슘 알루미늄 실리케이트), 미결정성 셀룰로스[예, 에프엠씨 코포레이션으로부터 등록 상표 아비셀(Avicel) 하에 구입 가능한 것 또는 멘델 코포레이션(Mendell Corp.)(미국 뉴욕주 카멜 소재)으로부터 등록 상표 엠코셀(Emcocel) 하에 구입 가능한 것], 알기네이트, 검, 계면활성제, 비등성(effervescent) 혼합물, 함수 알루미늄 실리케이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈[인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 인코포레이티드(International Specialty Products, Inc.)로부터 등록 상표 피브이피-엑스알(PVP-XL) 하에 상업적으로 구입 가능함], 및 당해 분야에 공지된 다른 것들을 포함한다.
붕해 억제제로는 백설탕, 스테아린, 코코넛 버터, 수소첨가유 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 흡수 촉진제는 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴설페이트 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
습윤제로는 글리세린, 전분 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용된 흡착제로는 전분, 락토즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
활택제는 가공 용이성을 위해, 예를 들면, 가공 동안 사용된 설비에의 접착력을 감소시키기 위해, 그리고 타정 동안 펀치 또는 다이로부터 생성물의 용이한 이형성을 위해 조성물에 첨가할 수 있다. 조성물에서 사용되는 활택제로는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 식물성 오일, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 아연 스테아레이트 등을 포함하여, 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 활택제를 포함한다.
유동화제는 비압축 고체 조성물의 유동성을 개선시키고 용량 정확성을 개선시키기 위해 첨가할 수 있다. 조성물에서 사용되는 유동화제로는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로스, 전분, 탈크, 및 인산삼칼슘 등을 포함하여, 고체 약학 조성물에서 통상적으로 사용되는 유동화제를 포함한다.
향미료 및 향미 증강제는 환자가 용량 형태에 보다 기분 좋게 느끼도록 만든다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 약학 제품에 대한 통상적인 향미료 및 향미 증강제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨, 및 타르타르산 등을 포함한다.
정제는 통상적으로 공지된 코팅 물질로 추가로 코팅할 수 있고, 예를 들면, 당의정, 젤라틴 필름 코팅정, 장용 코팅정, 필름 코팅정, 이층정, 및 다층정이 있다. 캡슐은, 예를 들면, 젤라틴으로부터 제조된 쉘로 코팅될 수 있고 임의로 가소제, 예를 들면, 글리세린 및 소르비톨, 및 불투명화제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
또한, 조성물은 이의 외관을 개선시키고/시키거나 환자의 제품 및 단위 용량 수준에 대한 확인을 촉진하기 위해 임의의 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 염색할 수 있다. 착색제는 이산화티탄 및/또는 식품에 적합한 염료, 예를 들면, FD & C 염료로서 공지된 착색제 및 천연 착색제, 예를 들면, 포도 과피 추출물, 비트 레드 분말, 베타 카로텐, 아나토, 카르민, 강황, 파프리카 등을 포함할 수 있다.
감미료, 예를 들면, 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당을 맛을 개선시키기 위해 첨가할 수 있다. 보존제 및 킬레이트화제, 예를 들면, 알코올, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산을 저장 안정성을 개선시키기 위해 안전한 수준에서 첨가할 수 있다.
상기 기재된 바대로, 본 발명의 조성물은 건식 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 일부 또는 모든 활성 성분 및 부형제를 블렌딩하고, 이어서 분말이 과립으로 덩어리지게 하는 액체, 통상적으로 물의 존재하에 추가로 혼합한다. 과립물을 선별하고/하거나 분쇄하고, 건조시키고, 이어서 원하는 입자 크기로 선별하고/하거나 분쇄한다. 이어서, 과립물을 타정할 수 있거나 또는 다른 부형제, 예를 들면, 유동화제 및/또는 활택제를 타정 전에 첨가할 수 있다. 본 발명의 바람직한 용량 형태는 정제, 캡슐, 또는 분말을 포함한다.
건식 과립화에 대한 대안으로서, 블렌딩된 조성물을 직타 기술을 사용하여 압축 용량 형태로 직타할 수 있다. 직타법은 과립없이 보다 일정한 정제를 생성시킨다. 직타 타정에 특히 매우 적합한 부형제로는 미결정성 셀룰로스, 분무 건조 락토즈, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직타 타정에서 이러한 부형제 및 다른 부형제의 적합한 사용은 직타 타정의 독특한 제제 분야에서 경험 및 기술을 갖고 있는 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
캡슐은 종래대로, 예를 들면, 블렌딩에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 캡슐 충전은 타정과 관련하여 기재된 상술한 임의의 블렌드 및 과립물을 포함할 수 있고, 이 블렌드 및 과립물만이 최종 타정 단계로 처리되지 않는다.
약학 조성물을 알약 형태로 성형할 때, 당해 분야에 사용되는 임의의 통상적인 공지된 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 담체로는 락토즈, 전분, 코코넛 버터, 식물성 경화유, 카올린, 탈크 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용된 결합제로는 아리비아 검 분말, 트라간칸스 검 분말, 젤라틴, 에탄올 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용된 붕해제로는 한천, 라미날리아(laminalia) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 고혈압의 치료를 필요로 하는 포유류에서 고혈압의 치료 방법으로서, 본 발명의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 고혈압을 치료하기 위해 본 발명의 조성물 내에 함유된 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 특별히 구체적으로 제한되지 않는다; 그러나, 그 용량은 상태를 치료하고, 완화시키고, 또는 경감시키기에 충분해야 한다. 본 발명에 따라 고혈압을 치료하기 위한 약학 조성물의 용량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별, 몸무게 및 상태에 의존한다.
몇몇 바람직한 양태를 참조하여 본 발명을 기술하면, 다른 양태는 본 명세서를 고려하여 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명백하다. 본 발명은 결정의 분석 및 본 발명의 결정을 제조하기 위한 공정을 자세히 설명하는 하기 실시예들을 참조로 하여 추가로 한정된다. 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 물질 및 방법 둘 다에 많은 변경을 실행할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명백하다.
실시예 1 내지 실시예 2: 라미프릴 1.25 mg 캡슐
표 1의 성분들을 블렌딩하고 경질 젤라틴 캡슐로 충전하였다. 캡슐 쉘은 젤라틴, 이산화티탄, 및 착색제를 포함하였다.
성분 실시예 1 (mg/캡슐) 실시예 2 (비교예) (mg/캡슐)
라미프릴 1.25 1.25
호화 전분 23.35 47.95
무수 락토스 25.0 50.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.4 0.8
합계 50.0 100.0
실시예 3 내지 실시예 4: 라미프릴 2.5 mg 캡슐
표 2에 기재된 성분들을 블렌딩하고 캡슐로 충전하였다.
성분 실시예 3 (mg/캡슐) 실시예 4 (비교예) (mg/캡슐)
라미프릴 2.5 2.5
호화 전분 22.1 46.7
무수 락토스 25.0 50.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.4 0.8
합계 50.0 100.0
실시예 5 내지 실시예 6: 트란돌라프릴 1 mg 정제
표 3에 기재된 성분들을 블렌딩하고 정제로 압축하였다.
성분 실시예 5 (mg/정제) 실시예 6 (비교예) (mg/정제)
라미프릴 1.0 1.0
호화 전분 10 20.0
무수 락토스 35.7 72.4
포비돈 2.5 5.0
착색제 0.05 0.1
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.75 1.5
합계 50.0 100.0
안정성 결과
HDPE(고밀도 폴리에틸렌) 병 속에서 실시예 1, 실시예 2의 캡슐, 및 상업적으로 구입 가능한 알테이스® 1.25 mg 및 2.5 mg 캡슐을 채우고 이들을 40℃에서 75% 상대 습도하에 저장함으로써 안정성 시험을 수행하였다.
문헌[Physician's Desk Reference, 2006 ed]에 따라, 알테이스에서의 불활성 성분은 호화 전분 NF, 젤라틴, 및 이산화티탄이었다. 알테이스 1.25 mg을 노란색의 경질 젤라틴 캡슐로 제공하고 쉘은 노란색의 산화철을 포함하였다. 알테이스 2.5 mg을 오렌지색의 경질 젤라틴 캡슐로 제공하고 쉘은 D&C 황색 10호 및 FD&C 적색 40호를 포함하였다. 알테이스 1.25 mg 및 2.5 mg 캡슐의 전체 중량을 측정하여 125 mg이 되었다.
실시예 1 실시예 2 알테이스 1.25 mg 알테이스 2.5 mg
라미프릴(mg) 1.25 1.25 1.25 2.5
총량(mg) 50.0 100.0 125 125
1 달, 2 달 및 3 달 저장 후, 존재하는 라미프릴라트 및 DKP의 양은 하기 매개변수를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였다:
컬럼: Zorbax SB C-8, 5 ㎛, 250×4.6 mm
이동상: 아세토니트릴(65:35 V/V)로 pH 2.00로 완충 조절됨
유속: 1.0 mL/min
검출: UV, λ = 215 nm
컬럼 온도: 60℃
샘플 온도: 4℃
주입 용량: 50 ㎕
안정성 결과는 표 4 및 표 5에 기재되어 있다.
라미프릴 캡슐 제형 - DKP의 총량
실시예 1 달 후 DKP의 총량(%) 2 달 후 DKP의 총량(%) 3 달 후 DKP의 총량(%)
1 1.25mg 1.0 2.0 3.5
2 1.25mg 2.9 5.9 8.3
알테이스 1.25mg 2.5 3.7 4.9
알테이스 2.5mg 2.0 2.8 3.7
전환된 DKP의 양은 평가된 초기 DKP 양을 저장 후에 존재하는 DKP의 총량으로부터 공제하여 외삽하였다.
라미프릴 캡슐 제형 - 전환된 DKP의 양
실시예 초기 DKP 양(%) 1 달 후 전환된 양(%) 2 달 후 전환된 양(%) 3 달 후 전환된 양(%)
1 1.25mg 0.07 0.9 1.9 3.4
2 1.25mg 0.07 2.8 5.8 8.2
알테이스 1.25mg 1.2 1.3 2.5 3.7
알테이스 2.5mg 1.0 1.0 1.8 2.7
표 4 및 표 5에 기재된 바대로, 2.5 중량%의 라미프릴을 갖는 실시예 1은 1.25 중량%의 라미프릴을 포함하는 실시예 2보다 DKP를 적게 포함한다. 또한, 저장 후에 전환된 DKP의 양은 실시예 2에서보다 실시예 1에서 훨씬 적다. 따라서, 성분이 동일한 경우라도, 실시예 1에서의 활성 성분이 실시예 2보다 더 높은 조성비를 구성할 때, 존재하는 DKP의 양 및 전환된 DKP의 양은 감소하였다.

Claims (45)

  1. 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물은 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 약 50 mg 내지 약 75 mg의 전체 중량을 갖는 것인 안정한 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 것인 안정한 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 약 2.5 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 포함하는 안정한 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 약 5 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 포함하는 안정한 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 약 10 중량%의 2-아자- 비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 포함하는 안정한 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 유도체를 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 안정한 약학 조성물:
    (a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
    (b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
    (c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 안정한 약학 조성물:
    (a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
    (b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
    (c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 것;
    (b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 것; 및
    (c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 안정한 약학 조성물:
    (a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
    (b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
    (c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 안정한 약학 조성물:
    (a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
    (b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
    (c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것;
    (b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것; 및
    (c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄 -3-카르복실산 유도체는 하나 이상의 라미프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴, 에날라프릴, 페린도프릴, 또는 트란돌라프릴을 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체는 라미프릴을 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 정제, 캡슐, 또는 분말 형태인 것인 안정한 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 캡슐 형태인 것인 안정한 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 하나 이상의 호화 전분(pregelatinized starch), 무수 락토즈, 포비돈, 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트인 것인 안정한 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 호화 전분, 무수 락토즈, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 이뇨제를 추가로 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하이드로클로로티아자이드를 추가로 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 것;
    (b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 것; 및
    (c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것;
    (b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것; 및
    (c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저 장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  24. 약학 조성물의 안정성 개선 방법으로서, 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하는 단계를 포함하고, 조성물은 100 mg 미만의 전체 중량을 갖는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 조성물은 조성물의 약 2.5 중량%의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체를 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 조성물은 약 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 유도체를 포함하는 것인 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법:
    (a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
    (b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
    (c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법:
    (a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재한다는 점;
    (b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재한다는 점; 또는
    (c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재한다는 점.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 것;
    (b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 것; 및
    (c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 것
    인 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 것;
    (b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 것; 및
    (c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 것
    인 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법:
    (a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
    (b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
    (c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하기 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법:
    (a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점;
    (b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점; 또는
    (c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환된다는 점.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것;
    (b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것; 및
    (c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것
    인 방법.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것;
    (b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것; 및
    (c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것
    인 방법.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 건식 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화를 포함하는 것인 방법.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 안정한 약학 조성물.
  37. 안정화에 효과적인 농도의 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물로서,
    (a) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 것;
    (b) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 것; 및
    (c) 분해 전 유도체의 약 3.5 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서,
    (a) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것;
    (b) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것; 및
    (c) 유도체의 약 3.5 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    (a) 분해 전 유도체의 약 1 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 존재하는 것;
    (b) 분해 전 유도체의 약 2 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 존재하는 것; 및
    (c) 분해 전 유도체의 약 3 중량% 미만의 디케토피페라진이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 존재하는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 유도체의 약 1 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 1 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것;
    (b) 유도체의 약 2 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 2 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것; 및
    (c) 유도체의 약 3 중량% 미만이 40℃에서 75% 상대 습도하에 3 달 동안 저장 후에 디케토피페라진으로 전환되는 것
    인 안정한 약학 조성물.
  41. 약 1.25 mg의 라미프릴을 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물.
  42. 약 2.5 mg의 라미프릴을 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물.
  43. 약 5 mg의 라미프릴을 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물.
  44. 약 10 mg의 라미프릴을 포함하는 안정한 약학 조성물로서, 조성물은 약 50 mg의 전체 중량을 갖는 안정한 약학 조성물.
  45. 고혈압의 치료를 필요로 하는 포유류에서 고혈압의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제23항 및 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항의 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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