DK166411B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesyre - Google Patents

Description

i DK 166411 B1 o

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-dichlor-5-fluor-benzoe-syre, et mellemprodukt til fremstillingen af antibakteriel-le midler.

5 Det er allerede kendt, at trihalogenbenzoesyrer.

kan fremstilles ved forsæbning af trihalogen-trihalogen-methyl-benzen. Således dannes der ved forsæbningen af 2,4--dichlor-5-fluor-trichlormethylbenzen 2,4-dichlor-5-fluor--benzoesyre, jvf. EP nr. 78.362.

10 Endvidere er det kendt, at acyleringen med alipha- tiske carboxylsyrehalogenider ved dihalogenbenzener er særdeles vanskelig og ikke skal finde sted ved trihalogenben-zener, jvf. Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl-Miil-ler) bind 7/2a, 43 (1973), Thieme-Verlag, Stuttgart.

15 Desuden er det kendt, at man ved acyleringen med carboxylsyreanhydrider, såsom eddikesyreanhydrid, ud fra 2.4- dichlorfluorbenzen, i nærværelse af aluminiumtrichlo-rid, får 2,4-dichlor-5-fluor-acetophenon i dårligt udbytte, jvf. CA 58, 11243 g.

20 Overraskende har det nu vist sig, at man får 2,4- -dichlor-5-fluorbenzoesyre med formlen

Cl-//\\-C00H

r 25 i særdeles godt udbytte og høj renhed ved, at man omsætter 2.4- dichlor-fluorbenzen med acetylchlorid, i nærværelse af acyleringskatalysatorer og eventuelt i nærværelse af fortyndingsmidler, ved temperaturer mellem 10°C og 150°C, og omsætter det på denne måde dannede reaktionsprodukt 30 2,4-dichlor-5-fluor-acetophenon med formlen

Cl-Ø-CQ-CH, (II) 35 eventuelt efter isolering, med en natriumhypochloritopløs-ning (i form af den såkaldte chlorlud), ved en temperatur mellem 0°C og 140°C.

O

DK 166411 B1 2

Det lykkes overraskende, ved hjælp af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at udføre en acylering af 2,4-dichlor--fluorbenzen med et carboxylsyrechlorid i meta-stilling til det mere elektronegative halogen med højt udbytte og 5 selektivitet. Dette er så meget mere overraskende, da man ifølge teknikkens stade ved acyleringen af halogenbenzener måtte have forventet en acylering i ortho- eller para-stil-ling af det mere elektronegative halogen, jvf. Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl-Miiller) bind 7/2a 43 (1973) , 10 Thieme-Verlag, Stuttgart.

De ovennævnte kendte fremgangsmåder har en række ulemper. Således fremstilles der ved fremstillingen af 2,4-dichlor-5-fluor-trichlormethylbenzen som mellemprodukt en triazen, som kun vanskeligt lader sig håndtere på grund 15 af sine ugunstige fysiologiske egenskaber.

Endvidere er flere trin nødvendige ved denne fremgangsmåde til fremstillingen af 2,4-dichlor-5-fluor-benzoe-syre.

Ved den i litteraturen beskrevne acylering af 2,4-20 -dichlor-5-fluorbenzen i nærværelse af eddikesyreanhydrid er udbyttet af reaktionsprodukt særdeles ringe.

Anvender man 2,4-dichlor-fluorbenzen og acetyl-chlorid som udgangsstoffer, aluminiumchlorid som katalysator og chlorlud, kan reaktionsforløbet gengives således 25 ved det følgende reaktionsskema:

Cl -Cl ♦ CHj-CO-Cl A1Cls— > Cl-^^-CO-CHj 30 - —

Chlorlud-> Cl-^^COOH

2,4-Dichlor-fluorbenzen er en kendt forbindelse i 35 den organiske kemi.

O

DK 166411 B1 3

Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et større område. Man arbejder ved acyleringen almindeligvis således ved temperaturer mellem 10°C og lSO^C, fortrinsvis mellem 20°C og 130°C, især mellem 80°C og 130°C. Den føl-5 gende oxidation med den såkaldte chlorlud gennemføres almindeligvis ved temperaturer mellem 0°C og 140°C, fortrinsvis mellem 20°C og 120°C. Reaktionen gennemføres almindeligvis ved normalt tryk.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres for-10 trinsvis uden fortyndingsmidler.

Som katalysator kommer på tale til fremgangsmåden ifølge opfindelsen acyleringskatalysatorer, såsom jern-III--chlorid/ zinkchlorid eller alminiumchlorid, fortrinsvis alminiumchlorid.

15 Som oxidationsmiddel kommer i betragtning til frem gangsmåden ifølge opfindelsen den såkaldte chlorlud, en na-triumhypochlorit-opløsning i vand.

Ved gennemføringen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender man almindeligvis pr. mol 2,4-dichlor-fluor-20 benzen fra 1 til 3 mol acetylchlorid og fra 1 til 3 mol al-uminiumchlorid. Efter at reaktionen er tilendebragt, sættes reaktionsblandingen til is og tages op i et med vand ikke--blandbart fortyndingsmiddel, såsom methylenchlorid eller chloroform. Reaktionsproduktet kan imidlertid også skilles 25 fra uden anvendelse af fortyndingsmidler. Eventuelt efter fjerhelse af ekstraktionsmidlet oxideres remanensen i nærværelse af fra 2 til 4 liter, fortrinsvis fra 2,1 til 3,3 liter chlorlud (150 g aktivt chlor pr. liter) pr. mol udgangsprodukt. Derpå fældes 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesyren 30 ud med en mineralsyre, såsom saltsyre, og skilles derpå fra ved sugning.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen let tilgængelige 2,4-dichlor-5-fluor-benzoesyre lader sig eksempelvis anvende til syntese af antibakterielle midler. Man 35 kan således ud fra denne syre fremstille de substituerede oxoquinolincarboxylsyrer, forbindelser med højt baktericid potens, ifølge følgende ligninger, jvf. eksempelvis EP nr. 78.362: DK 166411 B1 4 o

Cl^COOH SOCI2—> C1^C0CI CH?(C00C2H5)2—> f3—f F' 5 /-rcl . /-^1

Cl -y'^V-CO-CH( COOC2H5 )2 --> Ciy/_\\-C0-CH2-C00C2H5 p3—' F3—' OC2H5 HCtOCiiHfiJa > ci-^ioi-cooc2H5 > HN-O 0

Cl CH J.CDOC2H5 ci-^^-cd-i!-cooc2H5 ^Β£ί—> i^T 1 -> k 20 0 o

RN NH F -^XnOOH

~\,&0

1 RN N J

Å w Å 25 R = H, Alkyl Fremstillingseksempel

C1-/^V)-C00H

30 F'- ^

Til en blanding af 33 g (0,2 mol) 2,4-dichlor-fluor-benzen og 66,8 g (0,5 mol) aluminiumchlorid ved fra 20°C til 40°C sættes der 23,6 g (0,3 mol) acetyichlorid, og der omrøres derpå i 2 timer ved 120°C. Den endnu varme blanding sættes 35 til 250 g is, og den olie, som udskiller sig, tages op i methylenclorid. Opløsningsmidlet bortdampes, og der sættes 450 ml chlorlud (150 g aktivt chlor pr. liter) til remanen- 5 DK 1 6ό4ί Ί ΒΊ Ο sen og omrøres først i 1 time uden opvarmning og koges derpå i 2 timer ved tilbagesvaling. Efter fraskillelse af den dannede chloroform tilsætter man 300 ml vand, der tilsættes 10 ml 40%'s natriumhydrogensulfit-opløsning og derpå 5 koncentreret saltsyre, indtil man opnår en pH-værdi på 1.

Man får på denne måde 33,5 g (80% af teorien) 2,4--dichlor-5-flour-benzoesyre som farveløst pulver med et smeltepunkt på 139°C.

10 15 20 25 30 35

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,4-dichlor--5-fluor-benzoesyre med formlen . r^1 Cl-i^VCOOH (I) kendetegnet ved, at man omsætter 2,4-dichlor--fluor-benzen med acetylchlorid, i nærværelse af acyle-10 ringskatalysatorer og eventuelt i nærværelse af fortyndingsmidler/ ved temperaturer mellem 10°C og 150°C, og omsætter det på denne måde dannede reaktionsprodukt 2,4--dichlor-5-fluor-acetophenon med formlen 15 (II) eventuelt efter isolering, med en natriumhypochlorit-op-løsning, (i form af den såkaldte chlorlud) , ved en tempera-20 tur mellem 0°C og 140°C, og isolerer forbindelsen med formlen I ved gængse fremgangsmåder.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender aluminiumtrichlorid som acy-leringskatalysator.

3. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 og 2, kende tegnet ved, at man udfører omsætningen med acetyl-chlorid ved temperaturer mellem 20°C og 130°C.

4. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen med na- 30 triumhypochlorit-opløsningen (chlorlud) ved temperaturer mellem 20°C og 120°C.

5. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at det i forløbet af fremgangsmåden dannede 2,4-dichlor-5-fluor-acetophenon uden isolering om- 35 sættes med natriumhypochlorit-opløsningen (chlorlud).