JPS5826908B2 - ベンジルシアノアセタ−ルおよびその製造方法 - Google Patents
ベンジルシアノアセタ−ルおよびその製造方法Info
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- JPS5826908B2 JPS5826908B2 JP52066788A JP6678877A JPS5826908B2 JP S5826908 B2 JPS5826908 B2 JP S5826908B2 JP 52066788 A JP52066788 A JP 52066788A JP 6678877 A JP6678877 A JP 6678877A JP S5826908 B2 JPS5826908 B2 JP S5826908B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G5/00—Floral handling
- A01G5/04—Mountings for wreaths, or the like; Racks or holders for flowers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/27—Preparation of carboxylic acid esters from ortho-esters
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- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なベンジルシアノアセタールおよびそれら
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
2・4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンは抗菌的お
よび/もしくは抗マラリア活性を有することおよびこの
ような活性はスルフォンアミドと一緒にピリミジンを使
用することによって賦活できることが知られている。
よび/もしくは抗マラリア活性を有することおよびこの
ような活性はスルフォンアミドと一緒にピリミジンを使
用することによって賦活できることが知られている。
もつとも有用な1種のピリミジンは普通にtrimet
hoprim(2・4−ジアミノ−5−(3′・4′・
5′−トリメトキシベンジル)ピリミジン〕として知ら
れるもので、この化合物で得た活性度はスルファメトオ
キサゾールのようなスルフォンアミドと種々の感染症の
処理に使用するとかなりの成功をおさめた程である。
hoprim(2・4−ジアミノ−5−(3′・4′・
5′−トリメトキシベンジル)ピリミジン〕として知ら
れるもので、この化合物で得た活性度はスルファメトオ
キサゾールのようなスルフォンアミドと種々の感染症の
処理に使用するとかなりの成功をおさめた程である。
2・4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンの製造に適
する多くの方法が知られている。
する多くの方法が知られている。
大部分の重要なもの(たとえば英国特許第957797
号明細書、第1133766号明細書、第114265
4号明細書および第1261455号明細書に開示され
たもの)は適当な置換ベンツアルデヒドおよびβ一置換
プロピオニトリルを出発材料として使用する。
号明細書、第1133766号明細書、第114265
4号明細書および第1261455号明細書に開示され
たもの)は適当な置換ベンツアルデヒドおよびβ一置換
プロピオニトリルを出発材料として使用する。
これらはそれぞれの特許明細書に特定の条件で相互に反
応させて中間体を得、次にグアニジンで環化して所望の
2・4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンにすること
ができる。
応させて中間体を得、次にグアニジンで環化して所望の
2・4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンにすること
ができる。
これらの方法特に英国特許第1133766号および第
1261455号明細書の方法はもつとも合理的な収量
でこのようなピリミジンを製造できるが、不幸にも中間
物を得る方法にほとんど融通性がない。
1261455号明細書の方法はもつとも合理的な収量
でこのようなピリミジンを製造できるが、不幸にも中間
物を得る方法にほとんど融通性がない。
従って出発材料のうちの1種が不足する場合にこれらの
方法の工業的操業は危地に陥れることができた。
方法の工業的操業は危地に陥れることができた。
本発明の目的はグアニジンで環化し2・4−ジアミノ−
5−ベンジルピリミジンを得ることができ、多種の出発
材料から製造することのできる中間体類を供することで
ある。
5−ベンジルピリミジンを得ることができ、多種の出発
材料から製造することのできる中間体類を供することで
ある。
本発明によって供される新規な中間体類は式のベンジル
シアノアセタールで、式中R1、R2およびR3は同一
もしくは異なり、それぞれは水素原子、アルコキシ基又
はアルキル基であり;R4はアルコキシカルホキニル基
もしくはアルデヒド基であり;R5はアルキル基であり
;アルキルもしくはアルコキシ基もしくはアルコキシカ
ルボニル基のアルコキシ部分は1個または2個の炭素原
子を有する。
シアノアセタールで、式中R1、R2およびR3は同一
もしくは異なり、それぞれは水素原子、アルコキシ基又
はアルキル基であり;R4はアルコキシカルホキニル基
もしくはアルデヒド基であり;R5はアルキル基であり
;アルキルもしくはアルコキシ基もしくはアルコキシカ
ルボニル基のアルコキシ部分は1個または2個の炭素原
子を有する。
R1、R2、R3はメチルもしくはメトキシ基もしくは
水素原子であることが好ましい。
水素原子であることが好ましい。
詳細にはR1、R2およびR3はフェニルリングが3−
14および5−の位置でメトキシ基に、もしくは3−お
よび4−の位置でメトキシ基に、もしくは2の位置でメ
チル基におよび4−および5−の位置でメトキシ基に置
換されるようなものである。
14および5−の位置でメトキシ基に、もしくは3−お
よび4−の位置でメトキシ基に、もしくは2の位置でメ
チル基におよび4−および5−の位置でメトキシ基に置
換されるようなものである。
アルコキシカルボニル基の場合のR4の好ましい例はメ
トキシ特にエトキシカルボニル基である。
トキシ特にエトキシカルボニル基である。
R5はメチルもしくはエチル基が好都合である。
特に好ましいベンジルシアノアセタール類はR1、R2
およびR3が3・4・5−トリメトキシ:R4がエトキ
シカルボニル、もしくはアルデヒド基;およびR5がメ
チルもしくはエチル基である場合のものより成る。
およびR3が3・4・5−トリメトキシ:R4がエトキ
シカルボニル、もしくはアルデヒド基;およびR5がメ
チルもしくはエチル基である場合のものより成る。
これらのベンジルシアノアセタールは重要な抗菌的tr
i methoprimの合成にもつとも好ましい中間
体である。
i methoprimの合成にもつとも好ましい中間
体である。
本発明は式(■):
(式中R1、R2、R3およびR4は本明細書に規定)
を有する化合物と式(■): (式中R5は本明細書に規定)のオルソエステルとの反
応を特徴とする本明細書に規定した式(I)のベンジル
シアノアセタールの製造方法を供する。
を有する化合物と式(■): (式中R5は本明細書に規定)のオルソエステルとの反
応を特徴とする本明細書に規定した式(I)のベンジル
シアノアセタールの製造方法を供する。
今迄のところすべての場合にオルソエステル自体は溶剤
として作用することができ、従って追加溶媒は不溶であ
る。
として作用することができ、従って追加溶媒は不溶であ
る。
しかし反応に追加溶媒を使用することが好ましいと考え
られる場合には、その時は極性中性で、両反応剤と折合
いが良く両反応剤を溶解しうるものであるべきである。
られる場合には、その時は極性中性で、両反応剤と折合
いが良く両反応剤を溶解しうるものであるべきである。
このような溶剤の例はジオキサン、ジメチルフォルムア
ミド、ジメチルスルフォキサイド、およびヘキサメチル
フォスフオルアミドを含む。
ミド、ジメチルスルフォキサイド、およびヘキサメチル
フォスフオルアミドを含む。
反応はオルソエステルから誘導されたアルコールの除去
が可能な装置で還流温度で行なわれることが好ましい。
が可能な装置で還流温度で行なわれることが好ましい。
還流時間は使用反応剤により変化するが、一般には1〜
20時間が反応を完了させるのに十分と考えられる。
20時間が反応を完了させるのに十分と考えられる。
R4がアルコキシカルボニル基である場合には、式(n
)の出発材料はベンジルシアノ酢酸の対応置換物と式(
IIII)のオルソエステルの反応からその場で有利に
得ることができる。
)の出発材料はベンジルシアノ酢酸の対応置換物と式(
IIII)のオルソエステルの反応からその場で有利に
得ることができる。
時々アルキル基が1〜4炭素原子の酸無水物たとえば無
水酢酸のような共反応剤を反応に使用することは有利で
あり、その使用は反応を一層容易にし、更にオルソエス
テルから誘導されたアルコールを除去する必要を避ける
ことができる。
水酢酸のような共反応剤を反応に使用することは有利で
あり、その使用は反応を一層容易にし、更にオルソエス
テルから誘導されたアルコールを除去する必要を避ける
ことができる。
実際、先ス第一に中間体を形成させるためにオルソエス
テルと酸無水物を結合させ、次にこうして形成された中
間体と式(n)の化合物を反応させることが尚更有利で
ある。
テルと酸無水物を結合させ、次にこうして形成された中
間体と式(n)の化合物を反応させることが尚更有利で
ある。
従って本発明は更に上記規定の式(II)の化合物と式
(IV) (式中R6は1〜4炭素原子のアルキル基およびR5は
上記規定のもの)の化合物との反応を特徴とする上記規
定の式(■)のベンジアシアノアセタールのもう1つの
製造方法を供する。
(IV) (式中R6は1〜4炭素原子のアルキル基およびR5は
上記規定のもの)の化合物との反応を特徴とする上記規
定の式(■)のベンジアシアノアセタールのもう1つの
製造方法を供する。
式(IV )の化合物たとえばジエトキシメチルアセテ
ートハ上記規定の式(III )のオルソエステルとア
ルキル基が1〜4炭素原子を有する酸無水物との反応に
よって順次製造することができる。
ートハ上記規定の式(III )のオルソエステルとア
ルキル基が1〜4炭素原子を有する酸無水物との反応に
よって順次製造することができる。
このようにジェトキシメチルアセテートの製造にはトリ
エチルオルソフォーメートと無水酢酸が相互に反応する
。
エチルオルソフォーメートと無水酢酸が相互に反応する
。
式(I)のベンジルシアノアセタールが式(■)のオル
ソエステルと酸無水物の反応で別にもしくはその場所で
順次製造される式(IV)の化合物から製造される時は
、オルソエステルから誘導されたアルコールを反応中除
去する必要はない。
ソエステルと酸無水物の反応で別にもしくはその場所で
順次製造される式(IV)の化合物から製造される時は
、オルソエステルから誘導されたアルコールを反応中除
去する必要はない。
式(II[)のオルソエステルおよび式(II)の化合
物は商業的に得ることができ、もしくは資料に記載され
た方法で製造することができる。
物は商業的に得ることができ、もしくは資料に記載され
た方法で製造することができる。
たとえば、式(IF)の化合物は式(■):
(式中R1、R2およびR3
アルデヒドと式(■):
は上記規定)のベンツ
(式中R4は上記規定)の化合物とを縮合させ、生成す
る式(■): (式中R1、R2、R3およびR4は上記規定)の化合
物を接触的にもしくは化学的に水素添加することより戒
る方法で製造することができる。
る式(■): (式中R1、R2、R3およびR4は上記規定)の化合
物を接触的にもしくは化学的に水素添加することより戒
る方法で製造することができる。
式(■)の化合物は又式(■):
の化合物および式(■):
(式中R1、R2、R3およびR4は上記規定およびQ
は残基特にアルコキサイドである)の化合物の反応で製
造することもできる。
は残基特にアルコキサイドである)の化合物の反応で製
造することもできる。
式(n)の化合物の第3の製造方法は式(X)二(式中
R1、R2およびR3は上記規定およびXは上記規定の
式(VI)の化合物の残基特に・・ロゲン原子である)
の化合物によるモノ−ベンジル化より成る。
R1、R2およびR3は上記規定およびXは上記規定の
式(VI)の化合物の残基特に・・ロゲン原子である)
の化合物によるモノ−ベンジル化より成る。
実際には非常に過剰の式(VI)の化合物がジ−ベンジ
ル化を抑圧するのに必要である。
ル化を抑圧するのに必要である。
式(I)のベンジルシアノアセタールは多くが周知で比
較的低価格で市販される多種の出発材料から製造するこ
とができる。
較的低価格で市販される多種の出発材料から製造するこ
とができる。
出発材料のうち1種が不足する場合には、式(I)のベ
ンジルシアノアセタール中間体は匹敵しうる経済的利益
のある、既知技術による程度までは利用できない別の合
成法で尚製造することができる。
ンジルシアノアセタール中間体は匹敵しうる経済的利益
のある、既知技術による程度までは利用できない別の合
成法で尚製造することができる。
式(I)のベンジルシアノアセタールは2・4ジアミノ
−5−ベンジルピリミジンの合成における有用な中間体
である。
−5−ベンジルピリミジンの合成における有用な中間体
である。
しかしベンジルシアノアセタールのあるものは稍々不安
定であり、従って低温で貯蔵すべきで、もしくは更に好
ましくは所望の最終生成物に直ちに変換すべきであるこ
とは注目されるべきである。
定であり、従って低温で貯蔵すべきで、もしくは更に好
ましくは所望の最終生成物に直ちに変換すべきであるこ
とは注目されるべきである。
更に本発明の利益は本発明の態様の次の記述から明かと
なるであろう。
なるであろう。
この態様はいずれにしても本発明の範囲を限定するもの
ではない。
ではない。
例 1(実施例)
α−ジメトキシメチル−α−フォーミル−β(3・4・
5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリルの製造 α−フォーミル−β−(3・4・5−トリメトキシフェ
ニル)プロピオニトリル(17,2P、0.069モル
)のトリメチルオルソフォーメート(100rI′Lの
溶液をメタノールを連続的に除去するために蒸気ジャケ
ットカラムを使用して3時間還流して加熱した。
5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリルの製造 α−フォーミル−β−(3・4・5−トリメトキシフェ
ニル)プロピオニトリル(17,2P、0.069モル
)のトリメチルオルソフォーメート(100rI′Lの
溶液をメタノールを連続的に除去するために蒸気ジャケ
ットカラムを使用して3時間還流して加熱した。
溶液を冷却し大部分の過剰のオルソフォーメートを真空
で除去した。
で除去した。
残留油をエーテル(100mA)中に入れた。
結晶化がほとんどすぐに始まった。
混合物を沢過し淡黄褐色の結晶(9,4P、42%、m
、 p、 117〜121’C)を得た。
、 p、 117〜121’C)を得た。
シクロヘキサン−クロロフォルムから再結してα−ジメ
トキシメチル−α−フォーミルβ(3・4・5−トリメ
トキシフェニル)プロピオニトリルの無色針状結晶を得
た:m、p、118〜122℃:2250cm ’
(C=N)および1738crrL−1(CHO)の
irバンド;nmr (CDCl s ) δ3.1
5(s、2、Ar−CH2−C)、3.57および3.
62 (単線、6、CH(QC旦、)、3−87(S、
9、C6H2(0CHa )3 )、4.50 (s、
1、CH(OCH3)2 )、6.53(s、2、芳香
族H)、および9.53 (s、 1 、 CHO)
。
トキシメチル−α−フォーミルβ(3・4・5−トリメ
トキシフェニル)プロピオニトリルの無色針状結晶を得
た:m、p、118〜122℃:2250cm ’
(C=N)および1738crrL−1(CHO)の
irバンド;nmr (CDCl s ) δ3.1
5(s、2、Ar−CH2−C)、3.57および3.
62 (単線、6、CH(QC旦、)、3−87(S、
9、C6H2(0CHa )3 )、4.50 (s、
1、CH(OCH3)2 )、6.53(s、2、芳香
族H)、および9.53 (s、 1 、 CHO)
。
C16H2+、NO6の分析計算値:C,59,43;
N16.55;N14.33゜実験値:59.44;N
16.60;N、4.33゜ 例 2(実施例) α−ジェトキシメチル−α−フォーミル〜β(3・4・
5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリルの製造 トリメチルオルソフォーメートの代りにトリエチルオル
ソフォーメートによること以外は例1と同じ方法を使用
し、α−ジェトキシメチル−αフォーミル−β−(3・
4・5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリル(7
8%、m、p。
N16.55;N14.33゜実験値:59.44;N
16.60;N、4.33゜ 例 2(実施例) α−ジェトキシメチル−α−フォーミル〜β(3・4・
5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリルの製造 トリメチルオルソフォーメートの代りにトリエチルオル
ソフォーメートによること以外は例1と同じ方法を使用
し、α−ジェトキシメチル−αフォーミル−β−(3・
4・5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリル(7
8%、m、p。
109〜115℃)を得た。
エーテル−アセトンから再結して分析試料(m、p、1
17〜12 Fc )を得た。
17〜12 Fc )を得た。
C16H2□NO6の分析計算値: C,61,52;
H,7,17;N、 3.99゜実験値:C,61,3
1;N17.21 ;N、3.87゜ 例 3(参考例) 2・4−ジアミノ−5−(3・4・5−トリメトキシベ
ンジル)ピリミジンの製造 α−ジェトキシメチル−α−フォーミル−β(3・4・
5−トリットキシフェニル)プロピオニトリル(35,
1f、0.10モル)をグアニジン(グアニジン塩酸塩
0.35モル)のエタノール溶液に添加した。
H,7,17;N、 3.99゜実験値:C,61,3
1;N17.21 ;N、3.87゜ 例 3(参考例) 2・4−ジアミノ−5−(3・4・5−トリメトキシベ
ンジル)ピリミジンの製造 α−ジェトキシメチル−α−フォーミル−β(3・4・
5−トリットキシフェニル)プロピオニトリル(35,
1f、0.10モル)をグアニジン(グアニジン塩酸塩
0.35モル)のエタノール溶液に添加した。
混合物を6.5時間還流して加熱しその間エタノールを
十分に沸騰逸散させ反応温度85まで上げた。
十分に沸騰逸散させ反応温度85まで上げた。
暗色溶液を冷却させ一夜放置した。
混合物を沢過し、固形物を冷エタノールで洗滌し、乾燥
して粗生成物(24,4P、84.1%)を得た。
して粗生成物(24,4P、84.1%)を得た。
精製は粗生成物を熱酢酸水溶液に溶解し濃水酸化アンモ
ニウムで再沈澱させて行なった。
ニウムで再沈澱させて行なった。
沈澱は水で2回、冷アセトンで1回洗滌し、乾燥して2
・4−ジアミノ−5−(3・4・5−トリメトキシベン
ジル)ピリミジン(19,5P、67.2%)、m、p
、197〜198℃(nmrにより確定)を得た。
・4−ジアミノ−5−(3・4・5−トリメトキシベン
ジル)ピリミジン(19,5P、67.2%)、m、p
、197〜198℃(nmrにより確定)を得た。
アセトンは真空で濃縮し、相和純度は低いが付加的トリ
メトプリム(2,5?、8.6%、m、p、194〜1
96℃)を乾燥して得た。
メトプリム(2,5?、8.6%、m、p、194〜1
96℃)を乾燥して得た。
例 4(実施例)
α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(3・
4・5−トリメトキシフェニル)フロピオニトリルの製
造 エチル3・4・5−トリメトキシベンジルシアノアセテ
−)(141’)のトリエチルオルソフォーメート(1
00!rL0溶液を、エタノールを連続的に除去するた
め蒸気ジャケットカラムを使用して18時間還流して加
熱した。
4・5−トリメトキシフェニル)フロピオニトリルの製
造 エチル3・4・5−トリメトキシベンジルシアノアセテ
−)(141’)のトリエチルオルソフォーメート(1
00!rL0溶液を、エタノールを連続的に除去するた
め蒸気ジャケットカラムを使用して18時間還流して加
熱した。
溶液を冷却し、過剰のオルソフォーメートの大部分を真
空で除去した。
空で除去した。
得た結晶をエーテルで洗滌し、乾燥してαカルブエトキ
シ−α−ジェトキシメチル−β(3・4・5−トリメト
キシフェニル)プロピオニトリルの無色結晶(16,3
P、82%)、m、p。
シ−α−ジェトキシメチル−β(3・4・5−トリメト
キシフェニル)プロピオニトリルの無色結晶(16,3
P、82%)、m、p。
91° : nmr (CDC13)δ1.13.1.
20および1.32()リプレット、9、C旦、CH2
0=)、3.15(s、2、Ar CH2C)、3.
4〜4.0(m、4、m、4、CH3C!l!2−O)
、3.85(s、9、 C6H2(OCH3) s )
、4.13(q、2、CH3C旦、〜0CO)、4.8
0(sll、−C旦(OEt)2)および6.55(s
、2、芳香族H)を得た。
20および1.32()リプレット、9、C旦、CH2
0=)、3.15(s、2、Ar CH2C)、3.
4〜4.0(m、4、m、4、CH3C!l!2−O)
、3.85(s、9、 C6H2(OCH3) s )
、4.13(q、2、CH3C旦、〜0CO)、4.8
0(sll、−C旦(OEt)2)および6.55(s
、2、芳香族H)を得た。
C20H29NO7の分析計算値:C160,74;H
17,39;N、3.54o実験値:C160,56;
H17,33; N、 3.64゜ 例 5(参考例) 2・4−ジアミノ−5−(3・4・5〜トリメトキシベ
ンジル)ピリミジンの製造 α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(3・
4・5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリル(7
,1’、0.02モル)および当量の苛性カリのエタノ
ール(50TLl)溶液を1時間還流して加熱した。
17,39;N、3.54o実験値:C160,56;
H17,33; N、 3.64゜ 例 5(参考例) 2・4−ジアミノ−5−(3・4・5〜トリメトキシベ
ンジル)ピリミジンの製造 α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(3・
4・5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリル(7
,1’、0.02モル)および当量の苛性カリのエタノ
ール(50TLl)溶液を1時間還流して加熱した。
グアニジン(0,07モル)のエタノール(50r/L
l)溶液を加え、再び還流を始めた。
l)溶液を加え、再び還流を始めた。
いくらかのエタノールを沸騰逸散させ、反応温度を85
°まで上げた。
°まで上げた。
約20時間還流後混合物を冷却させ、生成物を汗過しエ
タノールで洗滌した。
タノールで洗滌した。
粗生成物を熱酢酸水溶液で処理し水酸化アンモニウムで
再沈澱させて精製した。
再沈澱させて精製した。
精製トリメトプリム(m、p、197〜198℃)の収
量は3.6f(62%)で、その同定はNMRスペクト
ラムで確認した。
量は3.6f(62%)で、その同定はNMRスペクト
ラムで確認した。
例 6(参考例)
エチル3・4・5−トリメトキシベンジルシアノアセテ
ートの製造 金属ソーダ(17,7グ、0.77?一原子)を良く攪
拌しながら3時間にわたって1o4cl(9,2モル)
のエチルシアノアセテートに添加した。
ートの製造 金属ソーダ(17,7グ、0.77?一原子)を良く攪
拌しながら3時間にわたって1o4cl(9,2モル)
のエチルシアノアセテートに添加した。
温度は水浴中で22〜26°に保持した。生成ミルク状
白色サスペンションを1時間追加攪拌し、10°に冷却
し、3・4・5−トリメトキシベンジル塩化物(83,
2P、0.384モル)を2時間に分けて添加した。
白色サスペンションを1時間追加攪拌し、10°に冷却
し、3・4・5−トリメトキシベンジル塩化物(83,
2P、0.384モル)を2時間に分けて添加した。
次いで反応混合物を環境温度で18時間攪拌した。
反応混合物を19〜20°に冷却し、960m1の酢酸
水溶液(V/V)を添加した。
水溶液(V/V)を添加した。
ベンゼン(1200mのを添加し、完全混合後層を分離
した。
した。
水性層を2X540rILlのベンゼンで抽出した。
ベンゼン抽出物を合わせ、1000rIllの水で洗滌
し硫酸マグネシウム上で乾燥した。
し硫酸マグネシウム上で乾燥した。
ベンゼンは回転乾燥機と50°の水浴を使用して除去し
た。
た。
次いで残留物は0.2mm水銀圧および105〜110
00油浴で真空蒸溜し、過剰のエチルシアノアセテート
を除去した。
00油浴で真空蒸溜し、過剰のエチルシアノアセテート
を除去した。
粗エチル3・4・5−トリメトキシベンジルシアノアセ
テートの収量は107.2P(95,5%)であった。
テートの収量は107.2P(95,5%)であった。
例 7(参考例)
エチル3・4・5〜トリメトキシベンジルシアノアセテ
ートの製造 トリメトキシベンツアルデヒドをエチルシアノアセテー
トと結合させ、生成物(94,6%)を英国特許第14
06307号明細書の方法に従って接触的に水素添加し
、エチル3・4・5−トリメトキシベンジルシアノアセ
テート(91,5%)を得た。
ートの製造 トリメトキシベンツアルデヒドをエチルシアノアセテー
トと結合させ、生成物(94,6%)を英国特許第14
06307号明細書の方法に従って接触的に水素添加し
、エチル3・4・5−トリメトキシベンジルシアノアセ
テート(91,5%)を得た。
例 8(参考例)
ジェトキシメチルアセテートの製造
無水酢酸(5501)、蟻酸(275P)およびトリエ
チルオルソフオーメー)(74C1)をDe Wolf
eの5ynthesis、 1974.153〜172
記載のように反応させた(5倍秤量)。
チルオルソフオーメー)(74C1)をDe Wolf
eの5ynthesis、 1974.153〜172
記載のように反応させた(5倍秤量)。
生酸物は25mm水銀で沸点77〜78℃を有し54,
5%の収量であった。
5%の収量であった。
例 9(実施例)
α−カルブエトキシ〜α−ジェトキシメチルβ−(3・
4・5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリルの製
造 エチル3・4・5− ) IJメトキシベンジルシアノ
アセテ−)(5f)をジェトキシメチルアセテ−)(1
5?)と混合し、一夜95°Cで加熱した。
4・5−トリメトキシフェニル)プロピオニトリルの製
造 エチル3・4・5− ) IJメトキシベンジルシアノ
アセテ−)(5f)をジェトキシメチルアセテ−)(1
5?)と混合し、一夜95°Cで加熱した。
混合物を冷却し、エーテル−ヘキサン(1:1)(25
ml)を加えて結晶させた。
ml)を加えて結晶させた。
生成物を汗過し減圧下に乾燥し4.9P(73%)の白
色固体m、p、95〜97℃を得た。
色固体m、p、95〜97℃を得た。
例 10(実施例)
α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ〜(3・
4・5−) ’Jジメトキシフェニル70ビオニトリル
の製造 3・4・5−トリメトキシベンジルシアノ酢酸1水物(
5P)をトリエチルオルソフォーメート(42ml)と
混合し、21時間還流して加熱した。
4・5−) ’Jジメトキシフェニル70ビオニトリル
の製造 3・4・5−トリメトキシベンジルシアノ酢酸1水物(
5P)をトリエチルオルソフォーメート(42ml)と
混合し、21時間還流して加熱した。
溶媒を減圧下に除去し、生成油をエーテル−へキサンか
ら結晶化させ、白色固体(4,4′iI′)(63%)
、m、p、95〜96.5℃を得た。
ら結晶化させ、白色固体(4,4′iI′)(63%)
、m、p、95〜96.5℃を得た。
例 11(参考例)
エチル−2−シアノ−4′・5′−ジメトキシ−2′メ
チルシンナメートの製造 4・5−ジメトキシ−2−メチルベンツアルデヒド(3
6P)、エチルシアノアセテート(22,62)、ピペ
リジン(2r)および酢酸(0,7?)の125w1l
ベンゼン混合物を水の共沸除去に適応させ、5時間還流
加熱した。
チルシンナメートの製造 4・5−ジメトキシ−2−メチルベンツアルデヒド(3
6P)、エチルシアノアセテート(22,62)、ピペ
リジン(2r)および酢酸(0,7?)の125w1l
ベンゼン混合物を水の共沸除去に適応させ、5時間還流
加熱した。
混合物を冷却し、クロロフォルム(400ml)を加え
、生成溶液は2×200m1の水、200rI′Llの
0.5N塩酸、200rrLlの飽和重炭酸ソーダ、2
oOrfLlの水で抽出し、乾燥(MgS04)した。
、生成溶液は2×200m1の水、200rI′Llの
0.5N塩酸、200rrLlの飽和重炭酸ソーダ、2
oOrfLlの水で抽出し、乾燥(MgS04)した。
揮発物を減圧下に除去し、残留黄色固体は冷メタノール
で洗滌し、減圧下に乾燥し、51.!11(94%)の
題名化合物m、p、142〜144℃を得た。
で洗滌し、減圧下に乾燥し、51.!11(94%)の
題名化合物m、p、142〜144℃を得た。
例 12(実施例)
α−カルブエトキシ−β−(4・5〜、メトキシ−2−
メチルフェニル)フロピオニトリルの製造 エチル−2−シアノ−4′・5′−ジメトキシ−2′メ
チルシンナメート(3C1)および5%パラジウム炭素
(2グ)の150TrLl工タノール混合物を水素ガス
の50 psi雰囲気下に振盪して、1当量より僅かに
多い(15%)水素ガスを吸収させた。
メチルフェニル)フロピオニトリルの製造 エチル−2−シアノ−4′・5′−ジメトキシ−2′メ
チルシンナメート(3C1)および5%パラジウム炭素
(2グ)の150TrLl工タノール混合物を水素ガス
の50 psi雰囲気下に振盪して、1当量より僅かに
多い(15%)水素ガスを吸収させた。
触媒を沢過して除き、揮発物を減圧下に除去し、残留黄
色透明油を一5℃に放置して固形させた:m、p、39
〜40℃、収量27.6P(90%)。
色透明油を一5℃に放置して固形させた:m、p、39
〜40℃、収量27.6P(90%)。
例 13(実施例)
α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチル−β−(4
・5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)プロピオニト
リルの製造 α−カルブエトキシ〜β−(2−メチル−4・5−ジメ
トキシフェニル)プロピオニトリル(14,1’)をト
リエチルオルソフォーメート(100wLl)中で68
時間蒸気冷却コンデンサーを付し還流加熱した。
・5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)プロピオニト
リルの製造 α−カルブエトキシ〜β−(2−メチル−4・5−ジメ
トキシフェニル)プロピオニトリル(14,1’)をト
リエチルオルソフォーメート(100wLl)中で68
時間蒸気冷却コンデンサーを付し還流加熱した。
トリエチルオルソフォーメートを減圧下に除去し、10
0rILlの1:1エーテル−ヘキサンを添加した。
0rILlの1:1エーテル−ヘキサンを添加した。
−5℃に冷却後生成結晶を沢過し、1:1エーテル−へ
キサン(100mので洗滌し、減圧下に乾燥して16.
.1(84%)の黄褐色固体m、p、84〜86℃を得
た。
キサン(100mので洗滌し、減圧下に乾燥して16.
.1(84%)の黄褐色固体m、p、84〜86℃を得
た。
例 14(参考例)
2・4−ジアミノ−5−(4・5−ジメトキシ2−メチ
ルベンジル)ピリミジン (Ormetoprim )の製造 α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(4・
5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)フロピオニトリ
ル(3,9?、0.01モル)および当量の苛性カリの
エタノール(701rLl)溶液を1時間還流加熱した
。
ルベンジル)ピリミジン (Ormetoprim )の製造 α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(4・
5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)フロピオニトリ
ル(3,9?、0.01モル)および当量の苛性カリの
エタノール(701rLl)溶液を1時間還流加熱した
。
グアニジン(0,035モル)のエタノール(50ml
)溶液を添加し、還流を再開した。
)溶液を添加し、還流を再開した。
反応温度が85℃になるまでエタノールを沸騰放散させ
た。
た。
還流20時間後、混合物を冷却し、生成物を沢過し、エ
タノールで洗滌して2.57f(94%)のほとんど白
色の固体を得た。
タノールで洗滌して2.57f(94%)のほとんど白
色の固体を得た。
例5記載のように精製後、生成物を減圧下に乾燥して白
色固体m、p、231〜233℃を得た。
色固体m、p、231〜233℃を得た。
例 15(参考例)
エチル−2−シアノ−3・4−/メトキシシンナメート
の製造 3・4−ジメトキシベンツアルデヒド(49,8r)、
エチルシアノアセテ−)(33,9P)、ピペリジン(
31)および酢酸(1,12)の175rfLlベンゼ
ン混合物を水の共沸除去に適応させ、一夜還流加熱した
。
の製造 3・4−ジメトキシベンツアルデヒド(49,8r)、
エチルシアノアセテ−)(33,9P)、ピペリジン(
31)および酢酸(1,12)の175rfLlベンゼ
ン混合物を水の共沸除去に適応させ、一夜還流加熱した
。
生成物を例11記載の方法で単離し、67、=l(86
%)の淡黄色固体、m、p。
%)の淡黄色固体、m、p。
149〜150℃を得た。
例 16(実施例)
α−カルブエトキシ−β−(3・4−ジメトキシフェニ
ル)プロピオニトリルの製造 エチル−2−シアノ−3′・4′−ジメトキシシンナメ
ート(26,1f)を150rILlエタノールおよび
5%パラジウム炭素(2グ)と混合した。
ル)プロピオニトリルの製造 エチル−2−シアノ−3′・4′−ジメトキシシンナメ
ート(26,1f)を150rILlエタノールおよび
5%パラジウム炭素(2グ)と混合した。
混合物は1当量より僅かに多い(10%)水素ガスが吸
収されるまで水素雰囲気下(50psi)に振盪した。
収されるまで水素雰囲気下(50psi)に振盪した。
触媒を涙去し、揮発物は減圧下に除去して24.5P(
93%)の黄色油を得た。
93%)の黄色油を得た。
構造はNMRスペクトラムで確認した。
例 17(実施例)
α−カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(3・
4−ジメトキシフェニル)プロピオニトリルの製造 α−カルブエトキシ−β−(3・4−ジメトキシフェニ
ル)プロピオニトリル(11’)およびジェトキシメチ
ルアセテ−)<30?)の混合物を20時間95℃で加
熱した。
4−ジメトキシフェニル)プロピオニトリルの製造 α−カルブエトキシ−β−(3・4−ジメトキシフェニ
ル)プロピオニトリル(11’)およびジェトキシメチ
ルアセテ−)<30?)の混合物を20時間95℃で加
熱した。
揮発物を真空ポンプ圧下に除去し、残留する13.4P
(94%)のほとんど無色油を一5℃に放置して白色固
体m、p、62〜65℃に固形化した。
(94%)のほとんど無色油を一5℃に放置して白色固
体m、p、62〜65℃に固形化した。
例 18(参考例)
2・4−ジアミノ−5−(3・4−ジメトキシベンジル
)ピリミジン(Diaveridine )の製造α−
カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(3・4−
ジメトキシフェニル)プロピオニトリル(3,75S’
)および当量の苛性カリのエタノール(70rIll)
溶液を1時間還流加熱した。
)ピリミジン(Diaveridine )の製造α−
カルブエトキシ−α−ジェトキシメチルβ−(3・4−
ジメトキシフェニル)プロピオニトリル(3,75S’
)および当量の苛性カリのエタノール(70rIll)
溶液を1時間還流加熱した。
グアニジン(0,035モル)のエタノール(50mA
)溶液を加え、還流を再開した。
)溶液を加え、還流を再開した。
反応温度が85℃に達するまでエタノールを沸騰放散さ
せた。
せた。
還流17時間後混合物を冷却し、生成物をp過し、エタ
ノールで洗滌して例5記載のように精製した白色固体を
得、1.49’(54%)の題名化合物m、p、231
〜233℃であった。
ノールで洗滌して例5記載のように精製した白色固体を
得、1.49’(54%)の題名化合物m、p、231
〜233℃であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式(I) それぞれは水素原子、アルコキシ基、又はアルキル基で
あり R4はアルコキシカルボニル基、又はアルデヒド
基であり、およびR5はアルキル基であり、アルキルも
しくはアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基の
アルコキシ部分は各1個または2個の炭素原子を有する
)を有するベンジルシアノアセタール。 2 R’、R2およびR3は同一もしくは異り、それ
ぞれはメチルもしくはメトキシ基もしくは水素原子であ
る第1項記載のベンジルシアノアセタール。 3 R1、R2およびR3はフェニル環の3−14お
よび5−の位置で置換したメトキシ基である第2項記載
のベンジルシアノアセタール。 4 R’およびR2はフェニル環の3−および4の位
置で置換したメトキシ基であり、R3は水素原子である
第2項記載のベンジルシアノアセタール。 5 R1はフェニル環の2−の位置で置換したメチル基
であり、R2およびR3はフェニル環の4および5−の
位置で置換したメトキシ基である第2項記載のベンジル
シアノアセタール。 6 R’はアルデヒド基である上記第1〜5項のいず
れか1項記載のベンジルシアノアセタール。 7 R4はアルコキシカルボニル基である第1〜5項
のいずれか1項記載のベンジルシアノアセタール。 8 アルコキシカルボニル基はメトキシカルボニル基で
ある第7項記載のベンジルシアノアセタール。 9 アルコキシカルボニル基はエトキシカルボニル基で
ある第7項記載のベンジルシアノアセタール。 10R5はメチルもしくはエチル基である上記第1〜9
項のいずれか1項記載のベンジルシアノアセタール。 11 α−ジメトキシメチル−α−フォルミルーβ(
3・4・5− ) IJメトキシフェニル)プロピオニ
トリルである第1項の化合物。 12 α−ジェトキシメチル−α−フォルミルーβ(
3・4・5−) リメトキシフェニル)プロピオニ)
IJルである第1項の化合物。 13 α−カルボエトキシ=α−ジェトキシメチルβ
−(3・4・5− トIJメトキシフェニル)フロピオ
ニトリルである第1項の化合物。 14式(I) (式中R1、R2およびR3は同一もしくは異り、それ
ぞれは水素原子、アルコキシ基、又はアルキル基であり
、R4はアルコキシカルボニル基、又はアルデヒド基で
あり、およびR5はアルキル基であり、アルキルもしく
はアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基のアル
コキシ部分は各1個または2個の炭素原子を有する)を
有するベンジルシアノアセタールの製造方法において、
式(n) (式中、R1、R2、R3、R4は上記定義の通りであ
る)を有する化合物と式(III) (式中、R5は上記定義の通りである)を有するオルソ
エステルとを反応させることを特徴とする方法。 15 反応は中性極性溶媒中で行なう第14項記載の
方法。 16 反応は1〜20時間還間抜度で行なう第14項
および第15項のいずれか1項に記載の方法。 17 反応は共反応剤の存在下に行なう第14項から
第16項までのいずれか1項に記載の方法。 18 共反応剤は無水酢酸である第17項記載の方法
。 19式(I) (式中R1、R2およびR3は同一もしくは異り、それ
ぞれは水素原子、アルコキシ基、又はアルキル基であり
R4はアルコキシカルボニル基、又はアルデヒド基で
あり、およびR5はアルキル基であり、アルキルもしく
はアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基のアル
コキシ部分は各1個または2個の炭素原子を有する)を
有するベンジルシアノアセタール製造方法において、式
(n) (式中、R1,R2、R3、R4は上記定義の通りであ
る)を有する化合物と式(IV) (式中R6は1〜4個の炭素原子を有するアルキルであ
り、R5は上記定義の通りである)を有する化合物とを
反応させることを特徴とする方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB23756/76A GB1582245A (en) | 1976-06-09 | 1976-06-09 | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS52151145A JPS52151145A (en) | 1977-12-15 |
JPS5826908B2 true JPS5826908B2 (ja) | 1983-06-06 |
Family
ID=10200818
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP57000543A Expired JPS6049633B2 (ja) | 1976-06-09 | 1982-01-05 | 2,4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンの製造方法 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57000543A Expired JPS6049633B2 (ja) | 1976-06-09 | 1982-01-05 | 2,4−ジアミノ−5−ベンジルピリミジンの製造方法 |
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JP (2) | JPS5826908B2 (ja) |
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DE (1) | DE2725992C2 (ja) |
DK (1) | DK254077A (ja) |
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NZ (1) | NZ184330A (ja) |
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US2579259A (en) * | 1951-12-18 | Iamino-s- | ||
US2755298A (en) * | 1956-07-17 | pwiiq | ||
US3485840A (en) * | 1964-11-12 | 1969-12-23 | Hoffmann La Roche | 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes |
GB1142654A (en) * | 1965-10-28 | 1969-02-12 | Wellcome Found | Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis |
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-
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