KR800000746B1 - 5-설파모일-안트라닐산의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

5-설파모일-안트라닐산의 제조방법

본 발명은 다음 일반구조식(IV)의 카르복실산과 적어도 1몰 당량의 다음 일반구조식(V)의 아민을 120℃ 이상에서 반응시켜서 다음 일반구조식(I)을 갖는 5-설파모일-안트라닐산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

(상기 구조식(I)에서, Ph는 1개 또는 2개의 할로겐원자, 알킬기 또는 에텔화된 하이드록실기로 치환된 페닐기를 나타내며, R은 아랄킬, 헤테로아랄킬 또는 사이클로알킬-알킬기를 나타내며 이기는 지방족 부위가 불포화되거나 또는 방향족 부위가 산소나 유황을 함유하고 있을 수도 있으며 할로겐, 알킬 또는 알콕시기로 치환될 수 있다.

상기 구조식(IV)에서 Ph는 상술한 바와 같고

상기 구조식(V)에서 R도 상술한 바와 같다.)

구조식(IV)의 출발물질은 다음의 반응도표에 의하여 제조할 수 있다.

(상기식에서 Ph는 상술한 바와 같고 Me는 알카리금속이다.)

첫단계에서 출발물질로 사용되는 구조식(II)의 2,4-디클로로-5-설파모일 벤조니트릴은 Chemische Berichte Vol. 99(1966) p.350에 처음으로 발표되었다. 본 화합물은 상기 문헌에 제시된 것 보다 더 간단한 방법으로 요즈음 공업적인 규모로 제조되는 2,4-디클로로-5-설파모일-벤조인산과 티오닐 클로라이드를 반응시키고 생성된 산염화물을 암모니아와 반응시킨 다음, 얻어진 아마이드를 포스포로옥시클로라이드에 의하여 니트릴로 변화시킨다.

구조식(II)의 2,4-디클로로-5-설파모일-벤조니트릴은 다음에 구조식 Ph-O-Me의 알카리 금속페놀레이트 2당량과 100℃ 내지 150℃의 온도에서 반응시킨다. 페놀의 칼리움이나 나토리움염을 사용하여 110 내지 140℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 좋다. 반응 혼합물을 액체상태로 유지하기 위하여는 필요한 알카리 금속페놀레이트의 2몰 이외에 디메틸포름아마이드, 디에틸포름 아마이드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, 테트라메틸렌설폰, 테트라메틸우레아, 디에틸렌글라이콜 디메틸에텔 또는 헥사메틸-포스포르산 트리아마이드와 같은 물과 적당히 혼화할 수 있는 고리점의 비양자성 용매를 가하면 편리하다.

상기의 용매 대신에 상응하는 유리형의 페놀(Ph-OH)을 반응성분으로서 필요한 Ph-O-Me 2몰 당량에 부가하여 구조식(III) 화합물의 제조에 용매로 사용할 수도 있다. 그러나 이 반응은 페놀이 물에 충분히 용해성이거나 증기로 쉽게 휘발되어 얻기 쉬운 경우에만 유익하다.

알카리 금속 페놀레이트는 즉석에서 알카리금속 수산화물 2몰당량(특히 가성소다)이나 또는 알카리금속 탄산염 1몰당량을 2,4-디클로로-5-설파모일 벤조니트릴과 적어도 2당량의 페놀 혼액에 상술한 용매 중 한가지 용매 존재하에 첨가하여 교반하면서 천천히 가열하여 필요한 반응온도에 도달하게 하여서 제조할 수 있다. 알카리 금속의 수산화물이나 탄산염 대신에 산화마그네슘, 산화칼슘 또는 트리에틸아민과 같은 다른 산결합제도 일반적으로 사용할 수 있다.

상술한 일반구조식 Ph-OH의 반응성분으로서는 페놀 이외에 다음과 같이 치환된 페놀류도 사용할 수 있다 : 모노 및 디클로로페놀 이성체, 브로모페놀 이성체, 모노 및 디메틸페놀 이성체, 에틸페놀 이성체, 모노 및 디메톡시페놀 이성체, 모노 및 디에톡시페놀 이성체, 피녹시 및 벤질옥시페놀 이성체, 클로로메톡시페놀 이성체 및 클로로메틸 및 메톡시메틸 페놀 이성체.

뜨거운 액체상 반응혼합물은 물속에 넣어서 반응을 완결시키며 이때 형성된 비스페녹시 유도체가 일반적으로 결정으로 침전된다. 물에 난용성 페놀을 사용할 때에는 언제나 무정형 형태의 침전으로 얻어진다. 그러한 경우에는 침전은 상기액을 경사시켜 버리고 디에틸에텔이나 묽은 가성소다용액으로 처리하여 쉽게 분리된다.

페놀을 너무 과량 사용하면 수증기 증류로 분리할 수 있다.

구조식(III)의 조성성물은 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, 니트로메탄 또는 초산에틸과 석유에텔의 화합물로 재결정시켜서 쉽게 정제한다.

구조식(III)의 니트릴은 다음에 비누화시켜서 상응하는 구조식(IV)의 카복실산을 생성한다.

비누화 반응은 과량의 가성소다나 가성카리 용액을 환류하에 가열시켜 편리하게 수행된다. 처음의 현탁액이 약 1 내지 2시간 사이에 투명한 용액으로된 다음 약 30분간 더 환류시키면 좋다. 구조식(III)의 난용성 니트릴을 사용하였을 때에는 반응시간은 에탄올이나 디옥산을 가하여 단축시킬 수 있다. 알카리성 반응용액을 산성화시키고 임의로 여과하면 구조식(IV)의 카복실산이 거의 정량적으로 침전한다. 정제하기 위해서는 물로 주의하여 침전을 세척하고 바람직하게는 에탄올이나 이소프로파놀과 같은 저분자량의 알콜이나 디옥산으로 재결정시킨다. 본 반응 단계에서 얻어진 수율은 이론 수율의 90% 이상이다.

본 발명의 반응에 따라서, 구조식(IV)의 카복실산은 적어도 1몰 당량의 일반구조식 R-NH₂의 아민과 반응시켜서 얻으며, 일반구조식(I)의 생성물은 페녹시기를 카복실 그룹에 대해 오르토 위치로 치환시키는 방법으로 고율로 얻을 수 있다.

본 반응에 필요한 반응온도는 120℃를 초과해야 하며 바람직하게는 120℃ 내지 160℃, 더욱 바람직하게는 130℃ 내지 150℃의 온도가 적당한데 이 온도에서는 한편으로 현저한 부반응이 일어나지 않고 다른 면으로 반응이 2 내지 4시간 내에 완결되는 장점이 있다.

용매없이 과량의 염기를 사용하면 특히 좋은 수율로 반응이 이루어진다. 많은 경우에 있어서 R-NH₂를 3 내지 4몰 당량 사용하면 반응혼합물을 액체상태로 유지하기에 충분하다. 쉽게 얻을 수 있는 아민을 사용할 때에는 10몰 당량까지 증가시켜서 사용할 수 있는데 그 이유로는 구조식(I)의 반응생성물이 수용성산에 용해하기 어려워서 과량의 염기는 간단한 방법으로 분리시킬 수 있기 때문이다. 사용하는 염기가 얻기 힘든 경우에는 과량의 염기 대신 글라이콜디에틸에텔 또는 디에틸렌-글라이콜디메틸 에텔과 같은 물과 혼화할 수 있는 불활성 희석제를 가하여 그 양을 줄이는 것이 유익하다. 수산화나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 산 결합제를 가하거나 구조식(IV)의 카복실산을 알카리 금속이나 알카리 토류금속의 염 형태로 사용하는 것도 또한 가능한 방법이다.

일반구조식 R-NH₂의 반응성분으로서는 예를들어 다음과 같은 것이 있다 :

푸릴-메틸 및 푸릴-에틸아민 이성체, 티에닐메틸 및 티에닐-에틸아민 이성체, 벤질아민, 페닐에틸 및 페닐프로필아민 이성체, 모노 및 디클로로-벤질아민 이성체, 브로모-벤질아민 이성체, 모노 및 디메틸-벤질아민 이성체, 모노-및 디메톡시-벤질아민 이성체, 피페로닐아민, 클로로메틸, 클로로메톡시-및 메톡시메틸-벤질아민 이성체, 신나밀아민, 2-페녹시-및 2-페닐-티오에틸아민, 사이클로-펜틸-및 사이클로펜테닐-메틸아민, 사이클로헥실-및 사이클로-헥세닐-메틸아민, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸-메틸아민, 테트라하이드로-푸릴 및 피라닐-메틸 아민 및 피리딜메틸아민 이성체.

구조식(I)의 최종 생성물을 분리하는데는 반응혼합물을 메탄올, 에탄올 또는 아세톤으로 임의로 희석한 후에 묶은 염산 수용액에 가한다. R이 푸릴메틸이나 티에닐메틸기와 같이 산에 대하여 불안정하면 반응혼합물을 묽은 초산 용액에 가하고 다음에 혼합물을 얼음으로 냉각시키며 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하는 것이 좋다. 구조식(I)의 최종 생성물은 산수용액에 별로 녹지 않으며 거의 정량적인 수율로 침전된다. 이 마지막 반응단계에서, 물로 주의하여 세척한 조침전은 저분자량 알콜, 니트로메탄, 디옥산, 초산에틸, 초산부틸 또는 디메틸포름아마이드와 저분자량 알콜의 혼합물로 재결정시켜서 정제하는 것이 적당하다. 최종 수율은 이론치의 70 내지 90%이다.

최종 생성물인 구조식(I) 화합물은 유효한 이뇨작용을 가진 화합물로 Journal of Medicinal Chemistry Vol. 15, 79-83페이지(1971)에 소개되어 있다.

본 발명의 제조방법의 유익한 점은 문헌에 공지된 방법에 비하여 훨씬 더 간단하며 실제적으로 더 높은 수율을 얻는다는 점이다. 공지된 방법은 반드시 고가의 플로로벤젠 유도체를 출발물질을 제조하는데 사용한다.

다음 표는 문헌에 공지된 화합물인 (Ia) 내지 (Ic) 화합물의 수율과 본 발명의 방법의 수율을 비교한 것이다.

[표]

본 발명의 방법에 의해 이루어지는 원활한 반응은 놀라운 것이다. 디니트로페닐환에 결합된 페녹시기가 피페리딘과 피리딘에 의해 구핵치환된 반응은 알려져 있지만 니트릴로나 설파모일 그룹에 의해 페닐기가 치환되는 반응은 아직 알려져 있지 않다.

다음에 본 발명의 실시예를 기술한다.

[실시예 1]

N-(2-푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

(a) 2,4-디클로로-5-설파모일-벤즈아마이드

2,4-디클로로-5-설파모일-벤조산 2.7kg(10몰)을 티오닐클로라이드 1.4kg 및 디옥산 3.0ℓ와 2시간 동안 환류시킨다.

반응액을 다음에 진공 증류하여 농축시키고 잔류물을 아세톤 5ℓ에 넣고 이 용액을 실온에서 교반하면서 진한 암모니아수 15ℓ에 30분에 걸쳐서 가한다. 반응혼합물을 다음에 진공 중에서 반량으로 농축시키고 물 10ℓ를 가하면 2,4-디클로로-5-설파모일벤즈 아마이드가 결정으로 침전된다. 흡인 여과하고 물로 완전히 세척하여 생성물을 증기욕으로 건조시킨다. 수율 2.35kg(이론의 87%), 융점 206 내지 209℃

(b) 2,4-디클로로-5-설파모일 벤조니트릴

상기의 조아마이드 1.35kg(5몰)을 포스포옥사클로라이드 2.0ℓ와 함께 교반하면서 급속히 90내지 100℃로 가열한다. 이 온도에서, 반응이 이루어지면서 미리 현탁시킨 아마이드가 염산을 형성하여 용액으로 변한다. 약 10분 후에 형성된 니트릴이 투명한 반응 용액으로부터 결정화되기 시작한다. 105℃에서 15분간 더 교반을 계속한 다음에 더운 반응 용액을 교반하면서 미리 30℃로 가열한 물 20ℓ에 수회에 나누어 넣는다. 얼음을 가하면서 온도를 30 내지 35°로 유지한다. 부가가 끝난후 온도를 약 10℃로 낮추어 결정으로 침전된 2,4-디클로로-5-설파모일-벤조니트릴을 흡인 여과하고 물로 세척하여 중성이 되게 한 후 증기욕으로 건조시킨다.

수율 : 1.15kg(이론의 92%), 융점 196 내지 197℃

(c) 2,4-디페녹시-5-설파모일-벤조니트릴

2,4-디클로로-5-설파모일-벤조니트릴 25lg(1.0몰), 디메틸포름아마이드 400m1, 페놀 200g 및 가성소다 80g의 혼합물을 130℃에서 30분간 교반한다. 다음에 혼합물을 약 90℃로 냉각시킨다. 그 점도가 적어졌을 때 소금이 석출되어 혼탁된다. 이때에 물 10ℓ에 넣는다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후에 형성된 담회색의 결정성 침전을 흡인 여과하고 물로 수회 세척한다. 여과 후의 아직 습한 생성물은 다음에 이소프로파놀에서 재결정시킨다. 생성물을 처음에 공기 중에서 건조시키고 다음에 증기욕에서 항량이 될 때까지 건조시킨다. 이렇게 얻어진 무색결정은 아직 1몰 당량의 이소프로파놀을 함유하고 있다.

수율 : 23g(이론의 54%), 융점 148 내지 150℃

(d) 2,4-디페녹시-5-설파모일-벤조산

반응(c)에서 제조된 2,4-디페녹시-5-설파모일-벤조니트릴 43g(0.1몰)을 교반하면서 2N-가성소다 0.8ℓ와 함께 증기욕에서 2시간 가열한다. 다음에 맹열히 교반하면서 2N 염산 0.8ℓ를 실온으로 냉각시킨 투명 용액에 가한다. 실온에서 잠시동안 방치한 다음에 결정화된 침전을 흡인 여과하고 물로 수회 세척하여 얻은 습한 생성물을 에탄올로 재결정시킨다. 증기욕에서 건조시킨 생성물은 아직 1몰당량의 에탄올을 함유하고 있다.

수율 : 39g(이론의 90%) 융점 : 213 내지 214℃

(e) N-(2-푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산(최종 생성물)

반응(d)에서 제조한 2,4-디페녹시-5-설파모일-벤조산 43g(1.0몰)을 질소 기류하에서 4시간 동안 새로 증류한 풀푸릴아민 90ml와 함께 135℃에서 교반한다. 약 80℃로 냉각시킨 약한 황색을 띈 반응액을 교반하면서 10% 초산 1ℓ에 가한 다음 혼합물의 pH를 5N 염산으로 3으로 조절한다. 실온에서 잠시동안 방치한 다음에 결정으로 석출된 N-(2-푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산을 물로 세척하고 다음에 에탄올로 세척한 다음 증기욕에서 건조시킨다.

수율 : 31.6g(이론의 81%), 분해점 236℃

니트로메탄으로 재결정시킨 후의 분해점은 241℃ 이다.

[실시예 2]

N-벤질-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

2-푸릴메틸아민 대신에 벤질아민 100ml를 사용하여 실시예 1의 (e) 방법으로 반응시킨다.

조생성물의 수득율 : 38g(이론의 97%)

융점 : 237 내지 239℃

에탄올로 재결정시켜 정제한 것

수율 : 34.4g(이론의 86%)

융점 : 244 내지 246℃

[실시예 3]

N-(2-티에닐메틸)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

2-푸릴메틸아민 대신에 2-티에닐메틸아민 50ml과 디에틸렌 글라이콜 디메틸에텔 30ml의 혼합물을 사용하고 반응 온도를 140℃로 하여 실시예 1(e) 방법에 의하여 반응을 진행시킨다.

조생성물은 에탄올로 재결정시킨다.

수율 : 30.6g(이론의 74%), 분해점 : 231℃

[실시예 4]

N-(3-클로로벤질)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

2-플푸릴아민 대신에 3-클로로벤질아민 100ml를 사용하고 반응온도 140℃, 반응시간 5시간으로 실시예 1의 (e) 방법으로 반응시키고 결정으로 석출된 조생성물을 에탄올로 2회 재결정시킨다.

수율 : 32.6g(이론의 75%), 분해점 256℃

[실시예 4]

N-(4-피리딜디메틸)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

2-플푸릴아민 대신에 피리딜메틸아민 100ml를 사용하고 반응시간 4시간 내에서, 실시예 1의 (e) 방법으로 반응시킨다. 황색의 반응액을 물 1ℓ에 넣고 무정형 형태로 침전된 부산물을 분리한다. 담황색 용액을 묽은 염산으로 산성화시켜 pH 5로 맞춘다.

처음에 무정형 형태로 침전된 최종 생성물은 실온에서 하루 저녁 정치시키면 결정화한다. 침전을 흡인 여과하고 최종 생성물이 거의 용해하지 않는 에탄올에서 끓여서 부산물의 혼입되지 않는 최종 생성물을 얻는다.

수율 : 황색결정 25.2g(이론의 63%)

분해점 : 254℃

[실시예 6]

N-(2-메톡시벤질)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

실시예 1의 (c)에 의하여 제조한 2,4-디페녹시-5-설파모일-벤조산 43g(0.1몰)을 140℃에서 3.5시간 동안 2-메톡시벤질아민 80ml와 함께 교반한다. 약 80℃로 냉각시킨 거의 무색의 반응액을 에탄올 150ml로 희석시키고 용액을 교반하면서 실온에서 1N 염산 1.0ℓ에 넣는다. 결정으로 검출한 반응생성물을 흡인 여과하고 물로 세척한 다음에 잠시동안 에탄올 0.3ℓ로 끓인다. 이때에 대부분의 결정은 용해하지 않고 남는다. 실온으로 냉각시키고 흡인 여과한 후 에탄올로 세척하고 마지막으로 증기욕에서 건조한다.

수율 32.4g(이론의 74%), 분해점 : 254℃

[실시예 7]

N-(2-테트라하이드로푸릴메틸)-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

본 반응은 2-메톡시벤질아민 대신에 2-테트라하이드로 푸릴에틸아민 80ml를 사용하여 실시예 6의 방법으로 반응시킨다. 무정형 조생성물은 에탄올 물로 재결정시킨다.

수율 31.0g(이론의 79%), 분해점 210 내지 211℃

[실시예 8]

N-사이클로헥실메틸-4-페녹시-5-설파모일-안트라닐산

본 반응은 2-메톡시벤질아민 대신에 사이클로헥실아민 100ml를 사용하여 실시예 6의 방법으로 반응시킨다. 결정화된 조생성물은 에탄올로 재결정시킨다.

수율 : 36.8g(이론의 66%), 분해점 : 220℃

[실시예 9]

N-(2-푸릴메틸)-4-(3-클로로페녹시)-5-설파모일-안트라닐산

(a) 2,4-디(3-클로로페녹시)-5-설파모일-벤조니트릴

본 반응은 페놀 대신에 3-클로로페놀 260g을 사용하여 실시예 1의 (c) 방법으로 행하며, 무정형 상태로 물과 함께 처음에 침전된 반응생성물은 물-이소프로파놀(약 10 : 1)의 혼합물에 넣어서 재결정시킨다.

최종단계의 정제는 메탄올로 재결정시킨다.

100℃ 2톨리첼리의 압력하에서 건조시킨다.

수율 : 205g(이론의 47%), 융점 146 내지 147℃

(b) 2,4-디-(3-클로로페녹시)-5-설파모일-벤조산

(a)에서 제조된 니트릴 44g(0.1몰)을 2N-가성소다 0.5ℓ와 함께 환류시킨다. 약 15분 후에 투명한 용액이 얻어진다. 1시간 동안 환류를 계속하고 실온으로 냉각시킨 후에 5N 염산으로 산성화시킨다. 곧 카복실산이 결정으로 석출한다. 물로 세척한 습한 생성물은 메탄올로 재결정시킨다.

수율 : 41g(이론의 90%) 융점 : 202 내지 204℃

(c) 최종생성물

(b)에서 제조된 카복실산 45.5g(0.1몰)을 질소 기류하에서 140℃, 4시간 동안 새로 증류한 풀푸릴아민 100ml과 함께 교반한다. 60℃로 냉각시킨 반응용액을 에탄올 100ml로 희석시키고 1N염산 1ℓ에 넣고 교반한다. 결정화된 침전을 분리하고 물로 세척한 후 에탄올로 재결정시킨다. 결정은 100℃에서 건조시킨다.

수율 : 32g(이론의 76%), 분해점 : 240℃

[실시예 10]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-메틸페녹시)-5-설파모일-안트라닐산

(a) 2,4-디 (4-메틸페녹시)-5-설파모일-벤조니트릴

페놀 대신에 P-크레졸 220g을 사용하여 실시예 1의 (c) 방법으로 반응을 수행한다. 최초에 무정형 형태로 침전된 조생성물은 메탄올로 재결정시키고 1토르(torr)의 압력하 100℃에서 건조시킨다.

수율 : 185g(이론의 47%), 융점 : 155 내지 156℃

(b) 2,4-디(4-메틸페녹시)-5-설파모일-벤조산

(a)에서 제조한 니트릴 39.5g(0.1몰)을 실시예 9 (b)에서와 같이 가성소다 용액으로 비누화시킨다. 조생성물은 메탄올로 재결정시켜서 정제한다.

수율 : 34g(이론의 82%), 융점 238 내지 239℃

(c) 최종 생성물

(b)에서 제조한 카복실산 41.5g(0.1몰)을 실시예 9 (c)에서와 같이 푸르푸릴아민과 반응시키고 무정형의 조생성물을 50% 에탄올로 재결정시키고 100℃에서 건조시킨다.

수율 : 29g(이론의 72%), 분해점 : 221℃

[실시예 11]

N-벤질아미노-4-(3-클로로페녹시)-5-설파모일-안트라닐산

실시예 9(b)에서 제조한 카복실산 45.5g(0.1몰)을 실시예 9 (c)에서와 같이 벤질아민 100ml과 함께 반응시키고 반응생성물을 에탄올로 재결정시켜서 정제한다.

수율 : 38g(이론의 88%), 분해점 : 246 내지 247℃

[실시예 12]

N-(2-푸릴메틸)-4-(4-메톡시페녹시)-5-설파모일-안트라닐산

(a) 2,4-디(4-메톡시페녹시)-5-설파모일-벤조니트릴

반응은 페놀 대신에 4-하이드록시-아니솔 250g을 사용하여 실시예 1 (c)에서와 같이 반응시킨다.

수율 : 190g(이론의 44%), 융점 164 내지 166℃

(b) 2,4-디-(4-메톡시페녹시)-5-설파모일-벤조산

(a)에서 제조한 니트릴을 실시예 9 (b)에서와 같이 2N 수산화나트륨으로 비누화시킨다. 에탄올로 재결정시킨 후 카복실산의 융점 246 내지 248℃이다.

(c) 최종 생성물

(b)에서 제조한 카복실산 44.6g을 실시예 9(c)에서와 같이 푸르푸릴아민과 반응시킨다. 에탄올로 재결정시키고 100℃에서 건조시킨다.

수율 34g(이론의 81%) 분해점 : 216℃

Claims (1)

1. 다음 일반구조식(IV)의 카복실산과 적어도 1몰 당량의 다음 일반 구조식(V)의 아민을 120℃ 이상에서 반응시킴을 특징으로 하여 일반구조식(I)을 갖는 5-설파모일-안트라닐린산을 제조하는 방법.

   

   

   상기 구조식에서 Ph는 1개 내지 2개의 할로겐원자, 알킬기 또는 에텔화된 수산기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내며, R은 아르알킬, 헤테로 아르알킬 또는 시클로알킬-알킬을 나타내는데 그 지방족 부위가 불포화될 수 있고, 혹은 그 방향족 부위가 산소 또는 유황을 함유할 수 있거나 할로겐원자 알킬기 또는 알콕시기로 치환될 수 있다.