DK165635B - 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk praeparat omfattende saadanne forbindelser, samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne - Google Patents
1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk praeparat omfattende saadanne forbindelser, samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165635B DK165635B DK067285A DK67285A DK165635B DK 165635 B DK165635 B DK 165635B DK 067285 A DK067285 A DK 067285A DK 67285 A DK67285 A DK 67285A DK 165635 B DK165635 B DK 165635B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxo
- cyclopropyl
- dihydro
- acid
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 165635B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk præparat omfattende sådanne forbindelser, samt fremgangsmåde til fremstilling af forbin-5 delserne.
I Journal of Medicinal Chemistry, 2^, 1358 (1980) omtales visse substituerede quinolin-3-carboxylsyrer med formlen
ro Λ X
F7iiTC02H
O i h C2H5 15
Se også USA patent 4.146.719.
Europa patent 78362 beskriver l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxyl-syrer.
20 Visse 7-heterocyclisk substituerede 1,8-napthyri- diner er beskrevet i Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 2!9, 27 (1977) .
Dansk patentansøgning nr. 2470/84 angår 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin- 25 carboxylsyrer, og dansk patentansøgning nr. 3877/81 angår 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydronaphthyri-din-3-carboxylsyrer.
I de ovennævnte referencer er der angivet, at disse forbindelser har antibakteriel aktivitet.
30 De adskiller sig imidlertid strukturelt fra forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelserne ifølge dansk patentansøgning nr. 3877/81 er mindre potente ved in vitro studier mod gram-positive og gram-negative stammer end forbindelserne ifølge opfindelsen.
DK 165635 B
2
Opfindelsen angår forbindelser med formlen I
0 FTi>YAirC02Rl 5 τ Λ hvori Z betegner en gruppe med formlen
m JCEoK
10 / 2 n v vnC y- ch2ch2^ hvor n er 2-3 og R^ betegner hydrogen, lavere alkyl eller acetyl, 15 / \ Y N- \—/ hvor Y betegner 0 eller S, eller Z betegner
(CH0CT
20 2 n
3 J
hvor n' er 4-6 og R betegner hydrogen eller hydroxyl; R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
25 Som hidtil ukendte mellemprodukter tilveje bringes l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-6,7-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre og l-cyclopropyl-6-fluor-7-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-30 napthyridin-3-carboxylsyre samt lavere alkylestere eller salte deraf.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som omfatter en antibakterielt effektiv mængde af en forbindelse med formlen I sammen med en farmaceutisk ac-35 ceptabel bærer.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen, ved behandling af en tilsvarende forbindelse
DK 165635B
3
med formlen II
nir* Å hvori R1 har den ovenfor angivne betydning og L betegner fluor eller chlor, med en amin svarende til gruppen Z, 10 hvor Z har samme betydning som ovenfor angivet, og at det resulterende produkt om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf ved kendte fremgangsmåder.
Hvis gruppen Z indeholder en alkylamin-15 substituent, kan denne substituent om ønsket være beskyttet med en gruppe, som gør den i det væsentlige indifferent under reaktionsbetingelserne. F.eks. kan følgende beskyttelsesgrupper anvendes: carboxyliske acylgrupper, såsom formyl, acetyl, tri-20 fluoracetyl? alkoxycarbonylgrupper, såsom ethoxycarbonyl, t-butoxy-carbonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl, β-iodethoxy-carbonyl? aryloxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, p-25 methoxybenzyloxycarbonyl, phenoxycarbony1? silylgrupper, såsom trimethylsilyl; og grupper såsom trityl, tetrahydropyrany1, vinyloxycarbonyl, o-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-toluensulfonyl, og benzyl.
30 Beskyttelsesgruppen kan om ønsket fjernes efter reaktionen ved fremgangsmåder, der er velkendte for fagmanden. F.eks. kan ethoxycarbonylgruppen fjernes ved syre- eller base-hydrolyse, og tritylgruppen kan fjernes ved hydrogenolyse.
35 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og aminen svarende til gruppen Z, om nødvendigt beskyttet, kan udføres med eller uden opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur i et tidsrum, som er tilstra&keligt;
DK 165635 B
4 til at reaktionen er i det væsentlige fuldendt. Reaktionen : udføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor, så-so® et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -bicarbonat, en tertiær amin, såsom triethylamin, pyri-5 din eller picolin. Alternativt kan et overskud af aminen svarende til; gruppen Z anvendes som syreacceptor.
Egnede opløsningsmidler ved denne reaktion er ikke-reagerende opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, ethanol , chloroform , dimethylsulf-10 oxid, dimethylformamid, pyridin, picolin, vand, o.l.. Opløsningsmiddelblandinger kan også anvendes.
Egnede reaktions temperaturer er i området fra ca. 20° til ca. 150°C; ved højere temperaturer kræves sædvanligvis kortere reaktionstid.
15 Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan foretages enten før eller efter isolering af produktet.
Alternativt kan forbindelsen med formlen I, hvori X betegner N, betegner hydrogen, og Z betegner pipera-zin, fremstilles ved fjernelse fradens carboxyethoxy-20 piperazinderivat- og/eller ester-precursor. Piperazinen kan derefter alkyleres ved kendte fremgangsmåder til dannelse af de lavere alky1-piperazinderivater med formlen I.
Den ovennævnte forbindelse 1-cyclopropyl- 6-25 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyri-din-3-carboxylsyre, dens 4-lavere alkylpiperazinyl-eller dens 4-carboethoxypiperazinyl-derivat og/eller estere deraf er også egnede som mellemprodukter ved fremstilling af en forbindelse med formlen II, hvori 30 X betegner N, og L betegner fluor eller chlor. Piperazin-gruppeme kan fraspaltes og erstattes med en hydroxy 1-gruppe ved behandling med en blanding af salpetersyre og svovlsyre, hvorefter hydroxylgruppen erstattes med en gruppe L (fluor eller chlor). F.eks. opnås ved behandling 35 af hydroxylforbindelsen med phosphoroxychlorid under kendte betingelser chlorforbindelsen med formlen II.
Udgangsmaterialet 1-cyclopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- [1- (4-carboethoxy) piperazinyl] 1,8-
DK 165635B
5 naphthyridin-3-carboxylsyre og dens ethylester kan fremstilles som beskrevet i præparationseksemplerne.
Udgangsforbindelsen med formlen II, hvori X betegner CF og L betegner F, dvs. l-cyclopropyl-6,7,8-5 trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, kan fremstilles ved en række reaktioner, idet der gås ud fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre, hvilken fremgangsmåde er beskrevet detaljeret i eksemplerne. Syrechoridet af 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre omsættes med dilithiumsaltet af 1 o malonsyre- halv ethylester til opnåelse efter hydrolyse af 2,3,4,5-tetrafluor-3-oxo-benzenpropanonsyre-ethy1-ester. Denne forbindelse behandles efter hinanden med triethylorthoformat og eddikesyreanhydrid, cyclopropyl-amin, kalium-t-butoxid og vandig saltsyre til opnåelse 15 af det ønskede mellemprodukt.
Aminerne svarende til gruppen Z er kendte og kan enten købes eller fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har anti-bakteriel aktivitet, når de afprøves ved mikrotitrerings-20 fortyndingsmetoden som beskrevet i Heifetz, et al,
Antimicr. Agents & Chemoth., S, 124 (1974).
Ved anvendelse af den ovennævnte metode opnåedes følgende minimale hæmningskoncentrationsværdier (MIC-værdier i pg/ml) for repræsentative forbindelser ifølge 25 opfindelsen (eks. 1 og 2).
DK 165635B
. 6 to
rH
0) LO ΓΟ
Ό LD CM pH
£ ·Μ< CHpHOCMCOOOrH'^T'^
”** -H
J3 · oooooooooo
Sh to o .y fe w_.
ά) to
I—I
CD
03 S ro HHHrINH'H'fCO'i •ri
Λ · OOOOOOOOOO
u to Vi Vi vi VI vi O X fe fe _ to
pH
O) Ό
£ CM HHrHM'-'tfM'rHCOfOrH
-tH
Λ · οοοοοοοοοη & Μ to vi Vi Vi W Ο γΜ Η fe Η Η £-- >0 α>
Η ·γΗ CO
Eh -Ρ pH
SrtJ CD
U τ3 +J βΗ ρΗρΗρΗ<ΝΓΗΟ«ΨΟΟΟ I "} £ -Η Ί.^Κ·ι.^·*.^·>ν*.
ΚΦ *Q * OOOOOHOHHrH
HU Μ tO vi K c — οχ H O pH 'fefe & x η__ fe to \
Si tn σ' CQ £ 3— H -p| — eh a 5 g o
C $ H
A S
o
fe rH P
EH (0 CD
H £ S
> -H to fi ‘Η
S -H S H
η Ξ (do oo cm I m tn re cm h oo o i > o
in to I i cm aj to CM
CD cm cd H CM I U I
O ID CD g Q) CJ
< g h trj p id g pH t> £ tn Ή tn
<DCDr^tQtQtO-r)£(D (DtnidHOPDrHOC ft) Ο ·Ή £ CD CD (ti £ CD
U>£g-rlPPUP&i id O tn £ £ CD CD O
0HSH3ididid£>i H <-H £ P P
0 O CD CD CD · to to U£tnid££ioiow U 0» +> ϋ U £ £ £
(Did -Ptnuuuuu +!-HldCD(dOOUUU UXJpHMCIUUOOO idUH ooouou ^•pI<DC0£pHpHOOO Ο 5η·ρ) £ O >ί >i -P -P -P
iHiiitQffldililftDift (Dal^-PDCtiacDIDCD •POCDOCDidldPPiH £ιΟγΗΡΜ-Ρ-Ρ·Ρ-Ρ·Ρ fepqfefefecotocotoco
DK 165635B
7
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne farmaceutisk acceptable syreadditions- og/eller basesalte. Basesalte dannes med metaller eller aminer, såsom alkali- og jordalkalimetaller eller organiske 5 aminer. Eksempler på metaller, der kan anvendes som kationer, er natrium, kalium, magnesium, calcium o.l.. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzylethylen-diamin, chlorprocain , cholin, diethanolarain, ethylen-diamin, N-methylglucamin og procain.
10 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, 15 gluconsyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, malein-syre, methansulfonsyre, o.l.. Saltene fremstilles ved at bringe den frie base i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til opnåelse af et monoeller di- osv. salt på sædvanlig måde. De frie baser kan 20 gendannes ved behandling af et salt med en base. F.eks. kan anvendes fortyndede opløsninger af vandig base.
Fortyndede vandige opløsninger af natriumhydroxid, kaliumcarbonat, ammoniak og natriumbicarbonat er egnede til dette formål. De frie baser afviger en del fra deres 25 respektive salte hvad angår visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene svarer ellers til deres respektive frie baser hvad angår anvendelse ifølge opfindelsen. Ved anvendelse af overskud af base, når betegner hydrogen, opnås det tilsvarende 30 basesalt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan forekomme i usolvaterede samt solvaterede former, omfattende hydratiserede former. Sædvanligvis svarer de solvatiserede former, indbefattet hydratiserede former o.l., til de 35 usolvaterede former hvad angår anvendelser ifølge opfindelsen.
DK 165635B
8
Udtrykket "lavere alkyl" romfatter ' en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til ca. 3 carbonatomer, bortsæt fra når det specielt er angivet, at denne skal indeholde mere end 3 carbonatomer.
5 Repræsentative eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, o.1..
Visse forbindelser ifølge opfindelsen kan forekomme i optisk aktive former. Den rene D-isomer, den rene L-isomer samt blandinger deraf, indbefattet 10 racemiske blandinger, er omfattet af opfindelsen.
Yderligere asymmetriske carbonatomer kan være tilstede i en substituent, såsom en alkylgruppe. Alle sådanne isomere samt blandinger deraf er omfattet af opfindelsen.
En foretrukken gruppe forbindelser ifølge op-15 findelsen er forbindelser med formlen I, hvori Z betegner 1-piperazinyl eller 4-lavere alkyl-l-piperazinyl. Specielt foretrukne er de forbindelser med formlen I, hvori Z betegner 1-piperazinyl eller 4-methyl-l-piperazinyl og deres farmaceutisk acceptable salte.· 20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan frem stilles og administreres i form af en lang række orale og parenterale dosisformer. Det vil være klart for en fagmand, at følgende doseringsformer som aktiv bestanddel kan indeholde enten en forbindelse med formlen 25 I eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes enten faste eller væskeformige indifferente farmaceutisk 30 acceptable bærere. Præparater i fast form omfatter •pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, drageer og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stoffer, som også kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløseliggørende midler, smøremidler, 35 suspenderingsmidler, bindemidler eller desintegrerende midler for tabletter? det kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, som er blandet med findelt aktiv forbindelse. I tabletten
DK 165635 B
9 blandes den aktive forbindelse med en bærer, som har de nødvendige sammenbindende egenskaber, i egende forhold og presses til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til 5 ca. 70% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er magne-siumcarbonat, magesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavt smeltende voks, kakaosmør, o.l.. Udtrykket "præparat" 10 skal omfatte formuleringen af aktiv bestanddel med indkapslingsmateriale som bærer, hvorved der opnås en kapsel, i hvilken den aktive bestanddel (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, der således er i forbindelse med det. Ligeledes omfattes cachetter. Tabletter, 15 pulvere, cachetter og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnede til oral administrering.
Væskeformige præparater omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vand- eller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral 20 injektion. Sådanne opløsninger fremstilles således, at de er acceptable for biologiske systemer (isotonicitet, pH, osv.). Væskeformige præparater kan også formuleres i opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnet til oral anvendelse kan fremstilles 25 ved opløsning af den aktive bestanddel i vand og tilsætning af egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensioner egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved dispergering af findelt aktiv bestanddel i vand 30 sammen med viskost materiale, f.eks. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
Fortrinsvis foreligger det farmaceutiske præparat 35 i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive bestanddel. Enhedsdosisformen kan være et indpakket præparat, hvor pakningen indeholder opdelte mængder
DK 165635B
10 præparat, f.eks. indpakkede tabletter, kapsler og pulvere i små flasker eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, chachet eller tablet som sådan, eller den kan være et passende antal af en hvilken som helst af 5 disse indpakkede former.
Mængden af aktiv bestanddel i en enhedsdosis -præparat kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg afhængigt af den specielle anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
10 Til terapeutisk anvendelse som midler til be handling af bakterielle infektioner indgives forbindelserne, der anvendes ved den farmaceutiske fremgangsmåde ifølge opfindelsen, i en begyndelsesdosis på ca. 3 mg til ca. 40 mg per kg dagligt. En daglig dosis 15 på fra ca. 6 mg til ca. 14 mg per kg foretrækkes.
Doserne kan imidlertid varieres afhængigt af patientens krav, alvoren af den tilstand, som behandles, og den forbindelse, som anvendes.
Bestemmelse af den egnede dosis i en speciel 20 situation foretages af en fagmand. Sædvanligvis startes behandling med mindre doser, som er lavere end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter foretages små forøgelser af dosis, indtil den optimale effekt under de givne betingelser opnås. Den totale daglige dosis 25 kan om ønsket opdeles og administreres i portioner i løbet af dagen.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler 1, 2 og 6.
30 Eksempel 1
Fremgangsmåde A
l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
En suspension af 0,7 g (1,6 mmol) ethyl-l-cyclo-35 propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(ethoxycarbonyl)-l-piperazinyl]-l,8-naphthyridin-3-carboxylat (se eksempel H), 6 ml 10% vandig natriumhydroxid og 2 ml ethanol blev tilbagesvalet i 3 timer. Reaktionsblandingen
DK 165635 B
11 blev filtreret gennem glasfiber til klaring og syrnet til pH 1,5 med 6,0 M saltsyre og derefter frysetørret.
Resten blev opløst i 10 ml ammoniumhydroxid, og opløsningen blev koncentreret i vakuum. Bundfaldet, som 5 blev dannet, blev fjernet ved filtrering, vasket med vandig ethanol og derefter med ether og tørret i vakuum til opnåelse af 0,04 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 274-276°C.
10 Fremgangsmåde B.
l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipera-zinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
En opløsning af 10,2 g (25 mmol) 1-cyclo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(ethoxycarbonyl)-15 l-piperazinyl]-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (se eksmpel J), 100 ml 10% vandig natriumhydroxid og 40 ml ethanol blev tilbagesvalet i 3 timer. Opløsningen blev koncentreret til 125 ml og syrnet til pH 7,3 med iseddikesyre. Det resulterende bundfald blev fjernet ved 20 filtrering, vasket med 50% vandig ethanol, ether og tørret i vakuum til opnåelse af 7,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 274-276°C.
Eksempel 2 25 l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
En suspension af 1,3 g (4,0 mmol) 1-cyclopropyl- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 13,3 ml 37% formalin og 30 13,3 ml 88% myresyre blev tilbagesvalet i 4 timer. Den resulterende opløsning blev inddampet i vakuum. Resten blev suspenderet i vandig ethanol, det resulterende bundfald blev fjernet ved filtrering vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 1,24 g af titelfor-35 bindeisen med smeltepunkt 236-237°C.
DK 165635 B
12
Eksempel 3 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre.
Til 1,00 g (3,53 mmol) l-cyclopropyl-6,7,8-tri-5 fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i 10,0 ml acetonitril og 0,54 g (3,53 mmol) 1,8-diazobicyclo- [5.4.0] undec-7-en blev sat 1,70 g (19,7 mmol) piperazin. Blandingen blev tilbagesvalet i 1 time og derefter omrørt natten over. Den blev koncentreret, opløst i 10 ammoniumhydroxid og filtreret. Filtratet blev derefter koncentreret til det halve volumen og filtreret til opnåelse af 0,67 g af titelforbindelsen med smeltepunkt >270°C.
15 Eksempel 4 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
En blanding af 2,1 g (7,8 mmol) 1-cyclopropyl- 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 20 20 ml acetonitril, 1,2 g (7,8 mmol) 1,8-diazobicyclo- [5.4.0] undec-7-en og 0,7 g (7,8 mmol) 3-hydroxypyrro-lidin blev tilbagesvalet i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev henstillet til afkøling og omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Det resulterede bundfald blev frafiltreret, 25 vasket med diethylether og derefter optaget i isopropyl-alkohol. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med ether til tørhed til opnåelse af 2,0 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 276-278°C.
30 Eksempel 5 Følgende forbindelser fremstilles ved omsætning af en passende ækvimolær mængde af l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (se eksempel L) og den ønskede · arain eller amin-.beskyttet med 35 en gruppe svarende til Z i formlen I i acetonitril og en ækvimolær mængde af l,8-diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en ved tilbagesvaling i 1 time, derefter omrøring til stuetemperatur natten over,. filtrering, vask med diethyl-
DK 165635 B
13 ether og tørrings l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl)-l-^piperazinyl) -4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; l-cyclopropyl-6,8-diflour-l,4-dihydro-7- (4-5 morpholinyl)-oxo-3-quinolincarboxylsyre; l-cyclopropyl-6/8-difluor-l/4-dihydro-4-oxo-7- (4-thiomorpholinyl)-3-quinolincarboxylsyre; l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolincarboxylsyre; 10 l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperidinyl)-3-quinolincarboxylsyre.
Eksempel 6 På samme måde som beskrevet i eksempel 3 blev 15 følgende forbindelser fremstillet ud fra 1-cyclopropyl- 6-fluor-7-chlor-l/4-dihydro-4-oxo-l/8-naphthyridin-3-carboxylsyre (se eksempel K) og den ønskede amin eller beskyttet amin: l-cyclopropyl-l/4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7- (4-20 thiomorpholinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smp. 288-291°C.
l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-7-(4-morpholinyl)- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 1-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7- (1-25 pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 1-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperi-dinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; og l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-7-(1-homo-piperidinyl)-4-oxo-l/8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
30 EKSEMPLER PÅ FREMSTILLING AF MELLEMPRODUKTER.
Eksempel A
4- [6- (Cyclopropylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-l-pipera-35 zincarboxylsyre-ethylester.
En opløsning af 126,0 g (0,4 mol) 4-(6-chlor-3-nitro-2-pyridinyl)-1-piperazincarboxylsyre-ethylester (fremstillet som beskrevet i europæisk patent offtenlig-
DK 165635 B
14 gørelsesskrift nr. 9425), 76,1 g (0,5 mol) 1,8-di-azabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 28,6 g (0,5 mol) cyclopropylamin og 500 ml absolut ethanol blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningen blev derefter 5 opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer og koncentreret i vakuum. Resten blev fordelt mellem chloroform og vand. Chloroformlaget blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum. Resten blev tritureret med ether til opnåelse af 64,0 g af titelforbindelsen med smelte-10 punkt 100-103°C.
Eksempel B
4-[6-(Acetylcyclopropylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-1-piperazincarboxyIsyre-ethyles ter.
15 En opløsning af 64,0 g (0,19 mol) 4-[6-(cyclo- propylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-1-piperazincarboxy lsyre-ethy lester, 115 ml eddikesyreanhydrid og 115 ml eddikesyre blev opvarmet på dampbad i 36 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, resten blev 20 tritureret med en blanding af ethanol og toluen, som blev afdampet i vakuum til opnåelse af 68,3 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 90-93°C.
Eksempel C
25 4-[6-(Acetylcyclopropylamino)-3-amino-2-pyridinyl]-1-piperaz incarboxylsyre-ethylester.
En blanding af 17,0 g (45 mmol) 4-[6-(acetylcyclopropylamino) -3-nitro-2-pyridinyl-l-piperazin-carboxylsyre-ethylester, 1,5 g Raney nikkel og 180 ml 30 absolut ethanol blev rystet i hydrogenatmofære ved ca.
50 psi og stuetemperatur i ca. 24 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem Celite, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af 15,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 149-150°C.
DK 165635 B
15
Eksempel D
2-[4-(Ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]-6-(acetyl-cyclopropylamino)-3-pyridindiazoniumtetrafluorborat.
En opløsning af 20,8 g (60 mmol) 4-[6-acetyl-5 cyclopropylamino)-3-amino-2-pyridinyl]-1-piperazin-carboxylsyre-ethylester, 44 ml ethanol og 27 ml 48% tetrafluorborsyre blev afkølet til 0°C og behandlet ved dråbevis tilsætning af en opløsning af 4,56 g (66 mmol) natriumnitrit i 8 ml vand under nitrogen-10 atomsfære, idet temperaturen blev holdt ved 0-5°C.
Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved 0-5°C i 1 time og behandlet med 150 ml vandfri ether, medens temperaturen blev holdt under 10°C. Det faste stof blev isoleret ved filtrering og vasket med 15 ethanol/ether (1:1), ether og tørret i vakuum til op4· nåelse af 24,5 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 100-105°C (sønderdeling).
Eksempel E
20 4-[6-Acetylcyclopropylamino)-3-fluor-2-pyridinylJ-1-piperazincarboxylsyre-ethylester.
Til 800 mi toluen under tilbagesvaling blev i portioner som fast stof sat 46,2 g (0,1 mol) 2— [4— (ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]-6-(acetylcyclopropyl-25 amino)-3-pyridindiazoniumtetrafluorborat. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen til-bagesvalet i 10 minutter, og toluenen blev dekanteret fra det uopløselige bundfald. Toluenen blev afdampet i vakuum, og resten blev fordelt mellem chlorofom og vand.
30 Chloroformlaget blev vasket med 5% vandig natrium-bicarbonat, vand, tørret overmagnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af 13,7 g af titelforbindelsen i form af en viskos olie. Yderligere 10,2 g kunne opnås ved fordeling af det oprindelige i toluen 35 uopløselige materiale mellem chloroform og vand. Det organiske lag blev vasket med 5% vandig natriumbi-carbonat, tørret over magnesiumsulfat, inddampet i vakuuirv og resten blev chromatograferet på silicagel ved elu-
DK 165635 B
16 ering med chloroform/ethylacetat (6:4). Denne fraktion blev også en viskos olie, som ikke krystaliserede efter henstand. Begge fraktioner var tilstrækkelig rene til anvendelse i de efterfølgende trin.
5
Eksempel F
4- [6-(Cyclopropylamino)-3-fluor-2-pyridinyl]-1-piperazincarboxylsyre-ethylester.
En opløsning af 21,9 g (63 mmol) 4-[6-(acetyl-10 cyclopropylamino)-3-fluor-2-pyridinyl] -1-piperazin-carboxylsyre-ethylester, 170 ml 15% saltsyre og 235 ml methanol blev tilbagesvalet i 1 time og henstillet under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Methanolen blev fjernet i vakuum, og det vandige sure stof blev gjort 15 basisk med 1,0 N natriumhydroxid til pH 10,5. Blandingen blev ekstraheret med chloroform, chloroformlaget blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af 17,6 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 68-70°C.
20
Eksempel G
Til fremgangsmåde A.
[(Cyclopropyl[6-[4-ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]- 5- fluor-2-pyridinyl]amino]methylen]malonsyre-diethylester.
25 En opløsning af 3,8 g (12,3 mmol) 4-[6-(cyclo propylamino) -3-fluor-2-pyridinyl]-1-piperazin- carboxylsyre-ethylester, 2,7 g (12,3 mmol) diethyl (ethoxymethylen)malonat og 50 ml xylen blev tilbagesvalet i 24 timer. Opløsningesmidlet blev fjernet i 30 vakuum, og resten blev chromatograferet over silicagel ved eluering med chloroform/ethylacetat (80/20) til opnåelse af 2,3 g af titelforbindelsen i form af en viskos olie, som blev anvendt uden yderligere rensning.
DK 165635B
17
Eksempel Η
Til fremgangsmåde A.
Ethyl 1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 7- [4- (ethoxycarbonyl) -l-piperazinyl]-l, 8-naphthyridin-5 3-carboxylat.
En opløsning af 2,3 g 14,8 mmol) L[cyclopropyl-[6-[4-(ethoxycarbonyl)-1-piperazinyl]-5-fluor-2-pyridinyl]amino]methylen]malonsyre-diethylester i 15 ml eddikesyreanhydrid blev behandlet ved dråbevis tilsætning 1U af 5 ml 98% svovlsyre, idet temperaturen blev holdt ved 55-60°C. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingén omrørt i 1 time og udhældt på 50 g is. Den vandige suspension blev ekstraheret med chloroform.
Chloroformlaget blev vasket med vand, tørret over 15 magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum. Resten blev tritureret med flere portioner ethanol/toluen, som også blev fjernet i vakuum til opnåelse af 0,4 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 184-186°C. Yderligere 0,5 g af produktet kunne opnås ved koncentrering af 20 den oprindelige vandige fraktion, smp. 184-186°C.
Eksempel I
Til fremgangsmåde B.
4-[6-[Cyclopropyl(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-25 5-ylidin)amino]-3-fluor-2-pyridinyl]-1-piperazin-carboxylsyre-ethylester.
En opløsning af 17,6 g (57 mmol) 4-l6-(cyclo-propylamino)-3-fluor-2-pyridinyl]-1-piperazin-carboxylsyre-ethylester, 11,6 g (63 mmol) 5-(raethoxy-30 methylen)-2,2-*dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion og 250 ml methanol blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Det faste stof blev isoleret ved filtrering, vasket med methanol og derefter ether og tørret i vakuum til opnåelse af 17,6 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 35 177-178°C.
DK 165635 B
18
Eksempel J
Til fremgangsmåde B.
l*-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (ethoxy-carbonyl)-1-piperazinyl]-3-carboxylsyre.
5 En opløsning af 17,0 g (37,0 mmol) 4-[6-[cyclo- propyl-(2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yliden)-amino] -3-fluor-2-pyridinyl] -1-piperazincarboxylsyre-ethylester i 125 ml eddikesyreanhydrid blev behandlet ved dråbevis tilsætning af 35 ml 98% svovlsyre, idet 10 temperaturen blev holdt ved 50-60°C. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt i 2 timer og udhældt på 600 g is. Blandingen blev omrørt i 1 time, og det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og tørret i vakuum til op-15 nåelse af 10,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 277-279°C.
Eksempel K
l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-20 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
Til en opløsning af 2 ml 70.% salpetersyre i 10 ml 98% svovlsyre blev i portioner sat 1,0 g (3,0 mmol) l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)- 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, idet temperaturen blev 25 holdt mellem 25 og 30°C. Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og udhældt på 40 g is. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 tiner, koncentreret i vakuum, pH-værdien blev indstillet til 12 med vandig natriumhydroxid, og der blev filtreret gennem 30 glasfiber. Filtratet blev syrnet til pH 3,5 med 6,0 M saltsyre, det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og derefter ether og tørret i vakuum til opnåelse af 0,23 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 325-327°C.
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
En suspension af 0,19 g (0,72 mmol) 1-cyclo- 35 19
DK 165635B
propyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre i 2 ml phosphoroxy-chlorid blev opvarmet til tilbagesvaling 1/2 time.
Den resulterende opløsning blev afkølet til stuetempera-5 tur, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Resten blev tritureret med isvand, og det resulterende faste stof blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og derefter ether og tørret i vakuum til opnåelse af 0,11 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 20y-2l2°C.
10
Eksempel L
l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre.
15 2,3,4,5-Tetraf luor-fi-oxo-benzenpropanonsyre-ethylester.
Til 30,0 g (155 mmol) 2,3,4,5-tetrafluorbenzo-syre i 75 ml dichlormethan blev sat 14,8 ml (1,1 ækvivalenter) oxalylchlorid. Blandingen blev derefter behandlet med 3 dråber tør Ν,Ν-dimethylformamid og 20 reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev derefter koncentreret til en olie, optaget i toluen og genkoneentreret til opnåelse af 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid, som blev anvendt i næste trin.
25 Til 40,92 g (310 mmol) malonsyre-halv-ethyl- ester i 700 ml tør tetrahydrofuran ved -35°C blev sat en strøm af n-butyllithium, indtil der var frigjort et ækvivalent. Blandingen blev holdt ved -15til -30°C under tilsætningen og derefter opvarmet til -5°C og be-30 handlet med 10 mg bipyridyl. Resten af n-butyllithium blev tilsat ved denne temperatur, indtil indikatoren blev lyserød. Ialt blev tilsat 282 ml 2,2 N n-butyllithium. Blandingen blev afkølet til -78°C, og der blev tilsat en opløsning af en 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl-35 chlorid i 100 ml tør tetrahydrofuran, medens temperaturen blev holdt konstant. Reaktionsblandingen blev omrørt i 45 minutter efter tilsætningen af syrechlorid.
DK 165635 B
20
Den blev opvarmet til -35°C og udhældt i 155 ml 2 N saltsyre. Til denne blanding blev sat 1 liter vand og 1^5 liter dichlormethan. Den vandige fase blev isoleret og ekstraheret med yderligere 1,5 liter dichlormethan.
5 De kombinerede organiske faser blev vasket med 50% mættet natriumbicarbonat og derefter med 1 N saltsyre. Dichlormethanen blev tørret (magnesium sulfat) og koncentreret til et fast stof, som blev tritureret med kold pentan til opnåelse af 37,8 g 2,3,4,5-tetrafluor-β-10 oxo-benzenpropanonsyre-ethylester med smeltepunkt 63-65°C.
l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 15 Til 17,6 g (66,6 mmol) 2,3,4,5-tetrafluor~3- oxorbenzeipropanonsyre blev sat 14,6 g (rJ 1,5 ækvivalenter) tri ethy lorthof ormat og 16,19 g (2,38 ækvivalenter) eddikesyreanhydrid. Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer ved 120° (og blev derefter afkølet til 80°C 20 og koncentreret i vakuum. Blandingen blev fortyndet med t-butanol, afkølet til 10°C, og der blev tilsat 3,8 g (1,05 ækvivalenter) cyclopropylamin i 120 ml t-butanol. Blandingen blev omrørt ved 20°C i 30 minutter og derefter opvarmet til 50°C natten over. Ved denne tempera-25 tur blev tilsat 7,5 g kalium-t-butoxid i 50 ml t- butanol, og blandingen blev omrørt i 4 timer. Den blev filtreret, og det faste stof blev opløst i 250 ml varm eddikesyre, hvorefter der blev tilsat 200 ml 3 N saltsyre i portioner i løbet af 4 timer ved 100°C.
30 Blandingen blev afkølet, og det faste stof blev opsamlet til opnåelse af 15,44 g (82%) 1-cyclopropyl- 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre med smeltepunkt 226-228°C.
DK 165635 B
21
Sammenligningseksempel 1 Forbindelsen fremstillet i eksempel 1 blev ved in"vitro studier sammenlignet med 1-cyclopropyl-1,4-di-hydro-4-oxo-7-( 1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin~3-carb-5 oxylsyre, som kendes fra dansk patentansøgning nr.
3877/81. De to forbindelser adskiller sig kun fra hinanden derved af forbindelsen fremstillet i eksempel 1 er substitueret med fluor i 6-positionen, mens den kendte forbindelse er substitueret med hydrogen i 6-positionen.
10 I nedenstående tabel er den mindste inhibitoriske koncentration angivet for en række mikroorganismer. Det fremgår af tabellen, at forbindelsen fremstillet i eksempel 1 er mere potent ved de udførte in vitro studier end den kendte forbindelse både med gram-positive og 15 gram-negative stammer.
In vitro mindste inhibitoriske kon-centration (yg/ml)__ 20 Organisme 6-F derivat 6-H derivat (Eksempel 1, (Eksempel 13, foreliggende DK Nr. 3877/81) opfindelse)
Enterobacter cloacae EC1-10 0,1 0;8 25 Escherichia coli EC-1 0,013 0,8
Escherichia coli EC-27 0.013 0.4 -------------------*——· 11 I /
Klebsiella pneumoni ae KP-2 0,1 1,6
Providencia rettqeri PR-9 0,2 3,1 30 Pseudomonas aeruginosa PA-7 0,2 25,0
Staphylococcus aureus SA-13 1,6 25,0
Staphylococcus aureus SA-1 0,4 3,1
Enterococcus faecalis EF1-1 1,6 50,0 35 Streptococcus pneumoniae SP-3 1,6 12,5
Streptococcus pyogenes SP1-1 1,6 12,5
Claims (4)
- 2 X /
- 15 XCH2CH2 2 hvor n er 2-3 og R betegner hydrogen, lavere alkyl eller acetyl, / \ Y N- 20 \ / hvori Y betegner O eller S, eller Z betegner 25 „ K3 3 hvori n' er 4-6 og R betegner hydrogen eller hydroxyl; R1 betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller et farmaceutisk acceptabelt 20 syreadditions- eller basesalt deraf.
- 2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en antinakterielt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af en for bindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II DK 165635 B yyY°a k hvori R1 har den i krav 1 angivne betydning og 10 L betegner fluor eller chlor, omsættes med en amin svarende til gruppen Z, hvor Z har samme betydning som angivet i krav 1, og at det resulterende produkt om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf ved kendte fremgangsmåder.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58141084A | 1984-02-17 | 1984-02-17 | |
| US58141084 | 1984-02-17 | ||
| US69281985A | 1985-01-23 | 1985-01-23 | |
| US69281985 | 1985-01-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK67285D0 DK67285D0 (da) | 1985-02-13 |
| DK67285A DK67285A (da) | 1985-08-18 |
| DK165635B true DK165635B (da) | 1992-12-28 |
| DK165635C DK165635C (da) | 1993-06-01 |
Family
ID=27078323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK067285A DK165635C (da) | 1984-02-17 | 1985-02-13 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk praeparat omfattende saadanne forbindelser, samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0153828B1 (da) |
| KR (1) | KR900003512B1 (da) |
| AR (1) | AR241593A1 (da) |
| AU (1) | AU566416B2 (da) |
| CA (1) | CA1285279C (da) |
| DE (1) | DE3581090D1 (da) |
| DK (1) | DK165635C (da) |
| ES (1) | ES8606282A1 (da) |
| FI (1) | FI850632L (da) |
| GR (1) | GR850395B (da) |
| HK (1) | HK71393A (da) |
| HU (1) | HU193946B (da) |
| IE (1) | IE58976B1 (da) |
| IL (1) | IL74244A (da) |
| NO (1) | NO162721C (da) |
| NZ (1) | NZ211136A (da) |
| OA (1) | OA07955A (da) |
| PH (1) | PH21230A (da) |
| PT (1) | PT79968B (da) |
| SG (1) | SG56293G (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092012A (en) * | 1977-01-13 | 1978-05-30 | Otsuka Koki Co., Ltd. | Ratchet type quick feeding mechanism for automobile pantograph jack |
| JPS58173692U (ja) * | 1982-05-15 | 1983-11-19 | 株式会社三ツ知 | パンタグラフ式ジヤツキ |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0160578B1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-11-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,8-naphthyridine derivatives |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| GB8612137D0 (en) * | 1986-05-19 | 1986-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
| DE3635062A1 (de) * | 1986-10-15 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Neue metallsalze von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US5312088A (en) * | 1993-03-17 | 1994-05-17 | Universal Tool & Stamping Co., Inc. | Screw designs for a scissors jack |
| ES2105970B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | S A L V A T Lab Sa | Composicion farmaceutica oral de ciprofloxacino, no acuosa, estable y con caracteristicas organolepticas mejoradas. |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1985
- 1985-02-04 CA CA000473501A patent/CA1285279C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-04 IL IL74244A patent/IL74244A/xx unknown
- 1985-02-08 EP EP85300832A patent/EP0153828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-08 AU AU38561/85A patent/AU566416B2/en not_active Ceased
- 1985-02-08 DE DE8585300832T patent/DE3581090D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-13 DK DK067285A patent/DK165635C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 AR AR85299509A patent/AR241593A1/es active
- 1985-02-14 GR GR850395A patent/GR850395B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 PH PH31870A patent/PH21230A/en unknown
- 1985-02-15 IE IE38685A patent/IE58976B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 HU HU85579A patent/HU193946B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 NZ NZ211136A patent/NZ211136A/xx unknown
- 1985-02-15 FI FI850632A patent/FI850632L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-15 NO NO850615A patent/NO162721C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 PT PT79968A patent/PT79968B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 OA OA58528A patent/OA07955A/xx unknown
- 1985-02-15 ES ES540443A patent/ES8606282A1/es not_active Expired
- 1985-02-16 KR KR1019850000960A patent/KR900003512B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-03 SG SG562/93A patent/SG56293G/en unknown
- 1993-07-22 HK HK713/93A patent/HK71393A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA07955A (en) | 1987-01-31 |
| IL74244A0 (en) | 1985-05-31 |
| PT79968A (en) | 1985-03-01 |
| FI850632L (fi) | 1985-08-18 |
| DK67285D0 (da) | 1985-02-13 |
| NO162721C (no) | 1990-02-07 |
| FI850632A0 (fi) | 1985-02-15 |
| NO850615L (no) | 1985-08-19 |
| ES540443A0 (es) | 1986-04-16 |
| AR241593A1 (es) | 1992-09-30 |
| PH21230A (en) | 1987-08-21 |
| HUT36805A (en) | 1985-10-28 |
| IE850386L (en) | 1985-08-17 |
| IL74244A (en) | 1988-06-30 |
| HU193946B (en) | 1987-12-28 |
| SG56293G (en) | 1993-07-09 |
| AU566416B2 (en) | 1987-10-22 |
| KR900003512B1 (ko) | 1990-05-21 |
| KR850006415A (ko) | 1985-10-05 |
| HK71393A (en) | 1993-07-30 |
| NO162721B (no) | 1989-10-30 |
| DK165635C (da) | 1993-06-01 |
| GR850395B (da) | 1985-06-14 |
| DE3581090D1 (de) | 1991-02-07 |
| PT79968B (en) | 1987-02-02 |
| EP0153828B1 (en) | 1990-12-27 |
| ES8606282A1 (es) | 1986-04-16 |
| DK67285A (da) | 1985-08-18 |
| EP0153828A3 (en) | 1985-10-16 |
| AU3856185A (en) | 1985-08-22 |
| IE58976B1 (en) | 1993-12-15 |
| NZ211136A (en) | 1988-08-30 |
| CA1285279C (en) | 1991-06-25 |
| EP0153828A2 (en) | 1985-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172796B1 (da) | 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na | |
| DK165635B (da) | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxy-derivater, farmaceutisk praeparat omfattende saadanne forbindelser, samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| AU617735B2 (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| EP0132845B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| CZ289076B6 (cs) | Enantiomery derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové | |
| JPH07300416A (ja) | 抗菌性医薬 | |
| WO1989006649A2 (en) | Antibacterial agents | |
| NO161370B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater. | |
| US4657913A (en) | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents | |
| JPS63258855A (ja) | ５−置換キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| KR100516379B1 (ko) | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 | |
| JPH082896B2 (ja) | ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸 | |
| US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| JPS62169789A (ja) | ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| US4923879A (en) | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents | |
| JPS60214777A (ja) | 抗菌剤 | |
| US4663457A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines | |
| US4962108A (en) | Antibacterial quinoline compounds | |
| CA1325806C (en) | Intermediates for preparing antibacterial agents | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US4968799A (en) | Antibacterial agents | |
| US4992546A (en) | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| HU203100B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acids substituted with heterocyclic group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |