JPS60214777A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ザ、ジャーナルオブメデイシナルケミストリ−　（Ｊ．
　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）　２　３巻１３５８頁（１９
８０年）は、＊造式 を有するある置換キノリン−３−カルボン酸を開示して
いる。また米国特許第４，１　４　６，７　１　９号を
参照されたい。

欧州特許公開第７８３６２号は，１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソー７−ピ
ペラジノキノリン−３−カルボン酸を記載している。

ある７一複素壌式を換１，８−ナフチリジンがユール，
ジエー，メド，ケム、一キミ力セラビューティ力（Ｆｕ
ｒ．　Ｊ．　Ｍａｄ．　Ｃｈｅｍ．　−　Ｃｈｉｍｌｃ
ａＴｈｅｒａｐｅｕｔｌｃａ）　２　９巻２７頁（１９
７７年）に開示されている。

上述した文献は、これらの化合物が抗菌活性を有してい
ることを教示している。

本発明は、式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
塩基塩に関するものである。

上記式中％２は式 （式中、ｎは２〜３であシそしてＲ２は水素，低級アル
キル−またはアセチルである）、（式中、Ｙは０または
Ｓである）１たは（式中、ｎ′は４〜６であυそしてＲ
３は水素またはヒドロキシルである）の基であり、ＸＦ
ｉＣＦまたはＮであ９そしてＲ１は水素または低級アル
キルである。

本発明は、新規な中間体として，１−シクロプロビル−
６．７．８　−　｝リフルオロ−１１４−：）ヒドロー
４−オキソー３−キノリンカルボン酸。

１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カル
ボン酸および１−シクロゾ口ピル−６−フルオロー７−
クロロー１，４−ジヒドロー４−オキソー１，８−ナフ
チリジン−３一カルポン酸ならびにその低級アルキルエ
ステルまたは塩を包含する。

本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にした
構造式（１）を有する化合物およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基塩の抗菌的に有効な量からなる
薬学的組成物を包含する。

更に、本発明は、治療を必要とする噛乳動物に前述した
薬学的組成物の抗菌的に有効な量を投与することからな
る哺乳動物の細菌感染を治療する方法を包含する。

構造式（１）を有する本発明の化合物は，構造式（ＩＮ
） （式中、Ｒ１およびＸは前述した通りであシそしてＬは
除去基好適には弗素またｆ′ｉ塩素である）を有する相
当する化合物を基２に相当するアミンで処理することに
よって容易に製造される。

もし基２がアルキルアミン置換分を含有する場合は、該
置換分は必智に応じて実質的に反応条件に不活性である
基によって保護することができる。このように１例えば
１次のような保護基を利用することができる。

ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカ
ルボン酸アシル基、 エトキシカルボニル、ｔ−ｉトキシカルボニル、β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル。

β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル基、 ベンジルオキシカルボニル％ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェノキシカルボニルのようなアリール
オキシカルボニル基。

トリメチルシリルのようなシリル基およびトリチル、テ
トラヒドロビラ一ル、ビニルオキ７カルボニル、０−ニ
トロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル％
ｐ−トルエンスルホニルおよびベンジルのような基は、
すべて利用することができる。

保護基は、必要に応じて反応後当該技術に精通せし者に
知られている操作方法によって除去することができる。

例えば、エトキシカルボニル基は、酸または塩基加水分
解によって除去することができそしてトリチル基は水素
添加分解によって除去することができる。

酵造式（ｎｌの化合物と基２の必要に応じて適当に保護
されたアミンとの間の反応は、溶剤を使用しまたは使用
することなしに好適には上昇した温度で反応が実質的に
完了するような十分々時間遂行することができる。反応
は、好適には酸受容体例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在下
で実施される。このようにする代りに、過剰の基Ｚのア
ミンを酸受容体として使用することができる。

この反応に対する有利な溶剤は、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコ
リン、水などのような非反応性溶剤である。溶剤混合物
もまた使用することができる。

有利な反応温度は、約２０〜１５０℃の範囲にありそし
て通常温度が高い程短かい反応を必要とする。

保護基の除去は、生成物の単離の前または後に達成する
ことができる。

このようにする代υに、ＸがＮであり、Ｒ１が水素であ
りそして２がピペラジンである式（１）の化合物は、そ
のプレカーサーカルポエトキシビベラジン誘導体および
（まｆｃは）そのエステルの除去によって製造すること
ができる。次にピペラジンを既知手段によってアルキル
化して式（１）の低級アルキルピペラジン誘一体を形成
することができる。

前記化合物即ち１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１ピはラジニル）
　−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、その４−
低級アルキルビはラジニルまたはその４−カルポエトキ
７ピペラジニル誘導体および（または）そのエステルは
％また、ＸがＮでありそしてＬが弗素または塩素である
式（ＩＩ）の化合物を製造する中間体として有用である
。ピはラジン基は硝酸および硫酸の混合物で処理するこ
とによって開裂しそしてヒドロキフル基によって置換す
ることができる。このヒドロキシル化合物は更に基りで
ある弗素または塩素によって置換される。例えば、ヒド
ロキシル化合物音既知条件下でオキシ塩化燐で処理して
式（ｎ）のクロロ化合物を与えることができる。

出発’ｌｔｌ質１−シクロゾロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキ′ソー７−［１−（４カルボ
エトキシ）ピペラジニル］　−１，８−ナフチリジン−
６−カルボン酸およびそのエチルエステルは、製造例に
記載したように製造することができる。

ＸがＣＦでありそしてＬがＦである式（…）の出発化合
物即ち１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸は％　２．３，４，５−テトラフルオロ安息香酸か
ら出発する一連の反応によって製造することができそし
てまた製造例に詳述した。２．３，４．５−テトラフル
オロ安息香酸の酸塩化物ヲマロン酸半エチルエステルの
りリチウム塩で処理して加水分解後２．３．４．５−テ
トラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチル
エステル會得る。次に仁の化合物を順次にトリエチルオ
ルトホルメートおよび酢酸無水物、シクロプロピルアミ
ン、カリウムｔ−ブトキシドおよび水性塩酸で処理して
所望の中間体を得る。

基２に相当するアミンは既知であシそして商業的に人手
するかまたは当該技術に知られている方決によって製造
することができる。

本発明の化合物は、へイフエツツ等によってアンチミク
ル、エイジエンツアンドケモセ。

（ＡＨｔｌｍｌａｒ、　Ａｇｅｎｔｓ＆　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈ、）　６−巻１２４頁（１９７４年）に記載されてい
るミクロ力価測定希釈法によって試験した場合、抗菌活
性を示す。

この文ｇを参照として本明ｍ書に引用する。

この引用した文献記載の、方法の使用によって。

本発明の代表的な化合物について次の最小阻止濃度値Ｍ
ＩＣ（μｔ／ｒｎ７りが得られた。

、　Ｍ工Ｃ（μを層） スタフィロコッカス・ オーレウスＨ２２Ｂ　１．６　０．４　０．４　０．０
２５スタフイロコツカス・ オーレウスＵＣ−７６０，４ａｌ　＜Ｏ，ｉ　Ｑ、０１
３ニューモニアエ５Ｖ−１１，６６，３０，８０，４本
発明の化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および（
または）塩基塩の両方を形成するコトカできる。塩基塩
は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアルカリ土
類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオ
ンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミン
の例は％Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロ力イン、クロリン、ジェタノールアミン、エチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロヵインで
ある。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機酸および無機酸を
使用して形成される。塩形成のための適当な酸の例は、
塩酸、硫酸、燐酸、酢酸。

拘柵酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、林檎酸。

グルコン酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸などである。塩は、在来の
方法で遊離塩基を千ノま、たはジ塩などを生成するのに
十分な髪の所望の酸と接触させることによって製造され
る。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによ
って再生することができる。例えば、水性塩基の希溶液
を利用することができる。希水性水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸す）　ＩＪウム溶
液がこの目的に対して適当している。遊離塩基形態は、
極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてそ
れぞれの塩形態とは異なっているが、塩は本発明の目的
に対してそれぞれの遊離塩基形態と均等である。

Ｒ１が水素である場合の過剰な塩基の使用は、相当する
塩基性塩を与える。

本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水化形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
化形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対して
未溶媒和形態と均等である。

１低級アルキル１なる語は、特に３個よシ大なる炭素原
子であることを述べる場合以外は。

１〜編５個の駄累原子を有する直鎖状および有枝鎖状の
炭素鎖のアルキル基を企図する。このような基の代表的
なものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どである。

本発明のある化合物は、光学的に活性な形態で存在する
ことができる。純粋なり異性体、純粋なＬ異性体ならび
にその混合物（ジ七ば混合物を包含する）が本発明によ
って企図される。

他の不介炭素原子がアルキル基のような置換分生に存在
することができる。すべてのこのようなＷ性体ならひに
その混合物は１本発明に包含されるべく企図されるもの
である。

本発明の好適な級の化合物は、２が１−ピはラジニル捷
たは４−低級アルキルー１−ピペラジニルである式（１
）の化合物である。特に好適なものは、２が１−ピペラ
ジニルまたは４−メチル−１−ピペラジニルである式（
１）の化合物およびその共学的にｉｔ容し得る塩である
。

本発明の化合物は、広範囲な種々の経口的および非経口
的使用形態に製造しそして投与することができる。当該
技術に精通せし者に明らかであるように、次の使用形態
は活性成分として式（１）の化合物″！ｆたけ１式（１
）の化合物の相当する薬学的に許容し得る基音包含する
。

本発明の化合物から薬学的組成物を製造するのに、不活
性の薬学的に許容し得る担体Ｆｉ、固体または液体であ
り得る。固体形態の製剤は、粉剤１錠剤、分散性顆粒、
カプセル、カシェおよび坐剤を包含する。固体の担体は
、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤
または錠剤崩壊剤として作用する１またはそれ以上の物
質でおり得る。それは、また、封入物質であってもよい
。粉剤においては、担体は、微細な活性化合物と混合は
れる微細な固体である。

錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさ
に圧搾する。粉剤および錠剤は、好適には、活性成分５
または１ｏ乃至約７０悌を含有する。適桶な固体担体は
、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトーズ、ペクチン、テキストリン、殿粉、
ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズ。

低融点’７ツクス、ココア・パターなどである。

１製剤“なる語は、活性成分（他の担体とともにまたは
他の担体なしに）が担体によって囲まれそして活性成分
が担体と一緒になったカプセルを与える担体のような封
入物質と活性化合物の処方全包含するよう企図するもの
である。同様に、カシェも包含される。錠剤、粉剤、カ
シェおよびカプセルは、経口投与に適当した同体使用形
態として使用することができる。

液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包
含する。例として非経口的注射用の水または水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。このような
溶液は、生物学糸に許容されるように（等張性、ｐＨな
ど）製造される。液体製剤はまたポリエチレングリコー
ル溶液中の溶液として処方することができる。経口的使
用に適当した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして所
望に応じて適当な着色剤、風味剤、可溶化剤および濃化
剤を加えることによって製造することができる。経口的
使用に適当した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠な
物質即ち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ
、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび他の公
知の懸淘剤とともに水中に分散することによって製造す
ることができる。

好適には、薬学的製剤祉、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当なＩ・ｔ
ｌ−含有する単位使用量に再分割される。単位使用形態
は、不連続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルお
よびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装し
た製剤であり得る。単位使用形態は、また、カプセル。

カシェまたは錠剤それ自体であってもよくまたはそれは
適当な砂のこれらの包装した形態の何れかであってもよ
い。

製剤の単位使用量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって１〜１００■に変化または
調節することができる。

細菌感染を治療する剤としての治療的使用においては、
本発明の薬学的方法に利用される化合物は、１日につき
ＩＫ５当り約３〜４０Ｑの初期使用量°で投与される。

Ｉ　Ｋｑ当シＭ−Ｊ　６〜１４Ｑの１日当りの投与量範
囲が好適である。しかしながら、使用量°は患者の必要
性、治療される病気の程度および使用される化合物によ
って変化することができる。

特定の状況に対する適当な使用量の決定は、当該技術の
熟練の熱四内にある。一般に、治療は化合物の最適な投
与量より少ない小使用量ではじめられる。その後状況下
における最適の効果に達するまで使用量を少しづつ増加
する。便宜上、もし必要ならば１日当りの全使用量を分
割しそして１日中少量づつ投与することができる。

以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する好適
な方法を示すものである。

例　１ 工程Ａ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１１４−：）ヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ビはラジニル）−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチル１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−（エトキシカルボニル）−１−ピはラジニル）
−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（例Ｈ
を参照されたい）　０．７　ｔ　（１，６ミリモル）％
１０蝿水性水酸化ナトリウム６−およびエタノール２Ｗ
１１の懸濁液な６時間還流する。反応混合物をガラス繊
維床を通して濾過して清浄化しそして６．０Ｍｍ（５＆
で酸性にしてｐＨ１，５となしそして凍結乾燥する。残
留物を水酸化アンモニウム１０ゴに浴解しそして溶液を
真窒麺細する。形成した沈殿ｆ：濾過によって除去し、
水性エタノール、エーテルで洗浄しそして真空乾燥して
標記化合物０．０４ｆを得る。融点２７４〜２７６℃工
程Ｂ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−’）ヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸１−シクロプロビルー６
−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７４４−
（エトキシカルボニル）−１−ビぼラジニル）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（例Ｊｉ参照された
い）１０．２ｆ（２５ミリモル）、１０％水性水酸化ナ
トリウム１００−およびエタノール４〇−の溶液を、３
時間還流する。溶液を濃縮して１２５−となしそして氷
酢酸で酸性にしてｐＨ７，５にする。得られた沈殿を濾
過によって除去し、５０％水性エタノール、エーテルで
洗浄しそして真空乾燥して標記化合物７．２　ｔを得る
。融点２７４〜２７６゜ 例　２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｌ４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オヤンー７−（１−ピペラジニル）　−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸１、３　ｆ　（４，０ミ
リモル）、３７％ホルマリン１３．３ｄおよび８８％蟻
酸１３．３　ｍｌの懸濁液を４時間還流する。得られた
溶液を真空蒸発する。残留物を水性エタノールに懸濁し
、得られた沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄しそし
て真空乾燥して標記化合物１２４ｆを得る。融点２３６
〜３７Ｃ 例　５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
キノリンカルボン酸 アセトニトリル１０．０　ｍｌおよび１．３−：）アゾ
ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−ニン０．５４　
ｆ（３，５３ミリモル）中の１−シクロプロピル−６，
７，８，−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸１．０Ｏｆ（５，５３ミリ
モル）に、ピペラジン１．７１１（１９，７ミリモル）
を加える。混合物を１時間還ω［しそして次に一夜攪拌
する。それを濃縮し、水酸化アンモニウムに溶解しそし
て濾過する。次に炉液を騒客に濃縮しそして濾過して標
記化合物０．６７９を得る。融点〉２７０℃ 例　４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２
．１　Ｆ　（７，８ミリモル）％アセトニトリル’　２
　［１ｍｅ　ｓ　１　、Ｂ−ジアゾビシクｏ　［５，４
−０］ウンデク−７−ニン１．２　ｆ　（７，８ミリモ
ル）および３−ヒドロキシピロリジン０．７　ｆ　（７
，８ミリモル）の混合物を、２．５時間還流する。反応
混合物を冷却しそして室温で４８時間攪拌する。

得られた沈殿をＰ遇し、ジエチルエーテルで洗浄し次に
インゾロビルアルコールにとる。。６１体をＶｐ過しそ
してエーテルで乾燥まで洗浸して標記化合物２．０２を
得る。融点２７６〜２７８℃例　５ アセトニトリル中の約等モル量の１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キノリンカルボン酸（例Ｌｙ参指されたい）
および式（１）における基２に相補する所望のアミンま
たは閉塞されたアミンおよび等モル童の１，８−ジアゾ
ビシクロ［５，、ＬＯＩウンデク−７−エンを還流１で
１時間反応せしめ１次に室温で一夜撹拌し、濾過し。

ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥することによって
次の化合物を製造した。

１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−モルホリニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー７−（４−チオモルホリニル）−
３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロビルー６．８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピロリジニル）−３−
キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ビドロー４−オキソ−７−（１−ピはリジニル）−６−
キノリンカルボン酸 例　６ 例３と同じ方法で、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−５−カルボン酸（例Ｋを参照されたい
）および所望のアミンまたは閉塞てれたアミンから次の
化合物を製造した。

１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−４−オキソ−７−（４−チオモルホリニル）　−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１！！ｌ１点２８
８〜２９１Ｃ） １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−（４−モルホリニル）−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸１−シクロプロピル−１，
４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキシー７−（１−
ピロリジニル）　−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フル
オロ−４−オキソ−７−（１−ビはリジニル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸および １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ
−７−（１−ホモピペリジニル）−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸中間体に対する製造例 例　Ａ ４−（６−（シクロプロピルアミノ）−３−二トロー２
−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル ４−（６−クロロ−３−二トロー２−ピリジニル）−１
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（欧州特許公開
第９４２５号に記載されたようにして製造した）　１２
６．０ｆ（０，４モル）、１．８−ジアゾビシクロ［５
，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）　７６．１　
？　（０，５モル）、シクロプロピルアミン２８．６　
ｆ　（０，５モル）および無水エタノール５００ｍ１の
溶液を室温で４８時間攪拌する。次に溶液を４時間加熱
還流しそして貫穿濃縮する。

残留物をクロロホルムと水との間に分配する。

クロロホルム層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真
空濃縮する。残留物をエーテルとともにすりつぶして標
記化合物６４．　Ｏｒを得る。融点１００〜１０３℃ 例　Ｂ ４−４６−（アセナルシクロプロピルアミノ）−３−二
トロー２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル ４−４６−（シクロプロピルアミノ）−３−二トロー２
−ピリジニルツー１−ピはラジンカルボン酸エチルエス
テル６４．Ｏｒ　（０，１９モル）、酢酸無水物１１５
＋＋＋７！および酢酸１１５＋＋＋／の溶液を蒸気浴上
で３６時間加熱する。溶剤を真空除去し％残留物をエタ
ノールおよびトルエンの混合物とともにすｐつぶし、こ
れをまた真空蒸発して標記化合物６Ｂ、３ｔを得る。融
点９０〜９３℃例　Ｃ ４−（６−（アセチルシクロプロピルアミン）−６−ア
ミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エ
ナルエステル ４−６−（アセチルシクロプロ、ピルアミノ）−３−一
トロー２−ピリジニルー１−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステル１７．Ｃ１（４５ミＩＪモル）、ラネーニッ
ケルｔ５ｆおよび無水エタノール１８０ｍ１の混合物を
、約５Ｑｐｓｌの水素の雰囲気中で室温で約２４時間振
盪する。触媒をセライトを通して沖過することによって
除去しそして溶剤を真空除去して標記化合物１５．２Ｆ
を得る。融点１４９〜１５０℃。

例　Ｄ ２−（４−（エトキンカルボニル）−１−ピペラジニル
］−６−（アセチルシクロプロピル７ミノ）−３−ピリ
ジンジアゾニウムテトラフルオロポレート ４−４６−（アセチルシクロプロピルアミン）−３−ア
ミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン厳エ
チルエステル２０．８　ｆ／　（６０ミリモル）％エタ
ノール４４　ｍｅおよび４８％テトラフルオロ硼酸２７
ｍｅの溶液を０℃に冷却しそして温度を０〜５ｃに保持
しながら窒素雰囲気下で水８　ｍｉ中の亜硫酸ナトリウ
ム４．５６ｆ（６６ミリモル）の溶液で流加処■１する
。添加完了後に、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し
そして温度を１０℃以下に保持しながら無水エーテル１
５０＋ｍ！で処理する。固体をｐ過によって除去し、沈
殿をエタノール／エーテル（１：１）％エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物２４、５９を得る。融
点１ｏｏ〜１０５℃（分ｊ’＃）。

例　ｍ ４−４６−（アセチルシクロプロピルアミン）−３−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル 還流トルエン８００−に、２−（４−（エトキシカルボ
ニル）−１−ピペラジニル］−６−（アセチルシクロプ
ロピルアミン）−３−ピリジンジアゾニウムテトラフル
オロボレート４６．２９　（０，１モル）を固体として
少量づつ加える。

添加完了後に、反応混合物を１０分還流しそしてトルエ
ンを不溶性沈殿から傾瀉分離する。トルエンを真空蒸発
しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配する。

クロロホルム層を５チ水性重炭酸す）　ＩＪウム、水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発し
て粘稠な油として標記化合物１３．７９を得る。もとの
トルエン不溶性物質をクロロホルムおよび水に分配する
ことによって更に１０．２Ｆを得ることができる。有機
７！ヲ５％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し１、真空蒸発しそして残留物を溶離剤
・とじてクロロホルム／酢酸エチル（６：４）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。このフ
ラクションＦｉまた粘稠な油であり、これは放置によっ
て結晶化しない。両フラクションは、続いて行われる次
の工程にそのまま使用するのに十分純粋なものである。

例　Ｆ ４−［６−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−
２−ピリジニル〕−１−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル ４−４６−（アセチルシクロプロピルアミン）−５−フ
ルオロ−２−ピリジニル〕−１−ビスラジンカルボン酸
エチルエステル２１．９９（６５ミリモル）、１５９６
塩酸１７０−およびメタノール２３５−の溶液を１時間
還流しそして室温で１８時間攪拌する。メタノールを真
空除去しそして水性酸を１、ＯＮ水酸化ナトリウムで塩
基性にしてｐＨ１０，５にする。混合物をクロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして真空蒸発して標記化合物１７．６
　ｆを得る。融点６８〜７０′Ｃ例　Ｇ 工程Ａに対応して 〔〔シクロプロピル［６−［４−（エトキシカルボニル
）−１−？’ペラジニル〕−５−フルオロー２−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロノミンニ酸ジエチルエス
テル ４−［６−（シクロプロピルアミノ）−６−フルオロ−
２−ピリジニル）−１−ビー！！ラジンカルボン酸エチ
ルエステル３．８ｒ（１２，５ミリモル）、ジエチル（
エトキシメチレン）マロネー）２．７９（１２，３ミリ
モル）およびキシレン５゜−の溶液に２４時間還流する
。溶剤を真空除去しそして残留物を溶離剤としてクロロ
ホルム／酢酸エチル（８０／２０）を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理して粘稠な油として標記
化合物２．３ｔを得る。このものｈ、史に精製すること
なしに使用した。

例　Ｈ 工程Ａに対応して エチル１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー７−［４−（エトキシカルボニル
）−１−ピペラジニル］　−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキシレート 酢酸無水物１５＃！／中のし〔シクロプロピル〔６−（
４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル〕−５
−フルオロ−２−ピリジニル〕アミノ〕メチレン〕プロ
パンジオインク酸ジエチルエステル２．５？（４，Ｂミ
リモル）の溶液を、温度を５５〜６０℃に保持しながら
９８％硫酸５　ｗｔｌで流加処理する。添加光子時に、
反応混合物を１時間攪拌しそして氷５０を上に性別する
。水性懸濁液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次
に真空蒸発する。残留物をエタノール／トルエンととも
に敷回すりつぶし、エタノール／トルエン全真空除去し
て標記化合物０．４ｔを得る。融点１８４〜１８６℃。

もとの水性フラクションを濃縮することによって更に生
成物０．５ｔを得る。融点１８４〜１８６℃。

例　工 工程Ｂに対応して ４−［６−（シクロプロピル（２，２−ジメチル−４，
６−シオキシー１．３−ジオキサン−５−イリジン）ア
ミン）−３−フルオロ−２−ピリジニル］−１−ピａラ
ジンカルボン酸エチルエステル ４−（６−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロ−
２−ピリジニル］　−１−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル１７．６ｔ（５７ミリモル）、５−（メトキシ
メチレン）　−２，２−ジメチル−１，６−シオキサン
ー４＋６−：）オン１１．６ｆ（６３ミリモル）および
メタノール２５０−の溶液を室温で４時間攪拌する。固
体を濾過によって除去し、メタノール、エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物１７．６　ｆを得る。

融点１７７〜１７８Ｃ０ 例　Ｊ ■程Ｂに対応して １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−［４−（エトキシカルボニル）−１
−ピペ２ジニル〕−３−カルボン酸 酢酸無水物１２５−中の４−［６−［シクロプロピル（
２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１．６−シオキ
サンー５−イリデン）アミン〕−６−フルオロー２−ピ
リジニル）−ｉ−ピペラジンカルボン酸エチルエステル
１７．０ｆ（３７０ミリモル）の溶液を、温度を５０〜
６０℃に保持しながら９８チ硫酸３５＋ｗ／で流加処理
する。添加児了時に１反応混合物を２時間攪拌しそして
氷６００を上に注加する。混合物を１時間攪拌しそして
得られた沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄しそして
真空乾燥して標記化合物１０．２２を得る。融点２７７
〜２７９Ｃ 例　Ｋ 迄工七ス １−シクロプロピル−６−フルオロ−１＋４−ジヒドロ
キシ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボ
ン酸 ９８チ硫酸１〇−中の７０チ硝酸２ｔｎｌの溶液に、温
度を２５〜３０℃の間に保持しなから１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−ｉ、４−：）ヒドロ−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル５−１．８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１．Ｏｆ（！１．　Ｏミｖモル）を少量づ
つ加える。得られた溶液を室温で１８時間攪拌しそして
氷４０を上に注加する。混合物を室温で２４時間撹拌し
、真空濃縮し、ｐＨを水性水酸化す）　ＩＪウムで１２
に調整しそしてガラス繊維床’ｋｍ、してＰ遇する。

Ｐ液を６．０Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ３，５となし。

得られた沈殿を濾過によって除去し、水それからエーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物０．２３９′
を得る。融点３２５〜３２７℃０７−クロロ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸 オキシ塩化燐２−１中の１−シクロゾロビル−６−フル
オロ−１，４−’；ヒドロー７−ヒドロキシー４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−６−カルボン酸０．１９　
ｒ　（０，７２ミＩＪモル）の懸濁液を。

に時間加熱還流する。得られた溶液を室温に冷却しそし
て溶剤を真空除去する。残留物を氷水とともにすりつぶ
しそして得られた固体を濾過によって除去し、水それか
らエーテルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物０．
１１ｆを得る。

融点２０９〜２１２Ｃ０ 例　Ｌ １−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２．３，４．５−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼ
ンプロパン酸エチルエステル ジクロロメタン７５−中の２．５．４．５−テトラフル
オロ安息香酸３０．０ｆ（１５５ミリモル）に、塩化オ
キザリル１４．８ｍＡ　（１，１当１）を加える。次に
混合物を乾燥Ｎ　、Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴で処
理しそして反応混合物を室温で一夜はげしく攪拌する。

次に混合物を濃縮して油を得、トルエンにと９そして再
濃縮して２．３．４．５−テトラフルオロベンゾイルク
ロライドを得る。これを次の工程に使用する。

一３５Ｃの乾燥テトラヒドロフラン７００ｍ１中のマロ
ン酸半エチルエステル４０．９２９（３１０ミリモル）
に、ｎ−ブチルリチウムの〃トれを１当量が与えられる
まで加える。混合物を添加中−１５〜−３０℃に維持し
そして次に−５０に加温しそしてビピリジル１０１ｇで
処理する。ｎ−ブチルリチウムの残りをこの温度で指示
薬がピンク色に変化するまで加える。全体で２８２−の
２．２Ｎｎ−ブチルリチウムを加える。混合物を一７８
℃に再冷却しそして温度を一定に保持しなカラ乾燥テト
ラヒドロフラン１００ｍ中の２，３゜４．５−テトラフ
ルオロベンゾイルクロライドの溶液を加える。酸クロラ
イド添加後に反応混合物を４５分撹拌する。それを−３
５℃に加温しそして２Ｎ塩酸１５５ｍ／！に性別する。

この混合物に、水１ｔおよびジクロロメタン１．５Ｌを
加える。水性相を分離しそしてジクロロメタン１．５ｔ
で抽出する。合した有機相を５０％飽和重炭酸す）　Ｉ
Ｊウムそれから１Ｎ塩酸で洗浄する。ジクロロメタンを
乾燥（硫酸マグネシウム）しそして濃縮して固体を得、
これを冷ペンタンとともにすりつぶして融点６３〜６５
℃の２．３，４．５−テトラフルオロ−β−オキソ−ベ
ンゼンプロパン酸エチルエステル５７．８　ｆ　ｆ得）
、。

１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ２．３．４．５−テトラフルオロ−β−オキ、ソーベン
センプロパン酸１７．６９＜６６．６ミリモル）に、ト
リエチルオルトホルメー）１４．６９（〜１．５当りお
よび酢酸無水物１６．１５１（２，３８当量）を加える
。混合物を１２０°で２時間還流しそして次に８０℃に
冷却しそして真空濃縮する。混合物をｔ−ブタノールで
うすめ、１０℃に冷却しそしてｔ−ブタノール１２０ｍ
／中のシクロプロピルアミン３．８９（１，０５当量）
を加える。混合物を２０Ｃで３０分攪拌しそして次に一
夜５０℃に加温する。この温度でｔ−ブタノール５ｏゴ
中のカリウムｔ−ブトキシド７、５９を加えそして混合
物を４時間攪拌する。それをｐ過しそして固体を熱酢酸
２５０−に溶解しそして３Ｎ壌酸２００Ｈを１００℃で
４時間にわたって少量づつ加える。混合物を冷却しそし
て固体を集めて融点２２６〜２２８℃の１−シクロゾロ
ピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−６−キノリンカルボン酸１５．４４９（８
２％）を得る。

特許出願人　ワーナーーランパート・コンパニー第１頁
の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主
張　■１９８師１月２３日［相］米国（ＵＳ）［有］６
９２８１９＠発　明　者　アショク・ケイ・トレ　アメ
リカ合衆国ミハン　−ンブライアーブ シガン州（４８１０５）アンアーバー働グリールバード
３７１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 〔式中、Ｚは式 （式中、ｎは２〜３でありそしてＲ２は水素、低級アル
   キルまたはアセチルである）の基であるか２式 （式中、Ｙは０またはＳである）の基であるかまたは −−べＲ３ （式中、ｎ′は４〜６でありそしてＲ３は水素またけヒ
   ドロキシルである）の基でＩＱ、ｘはＣＦ’ＥたはＮで
   おυそしてＲ１は水素または低級アルキルである〕の化
   合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩またば塩基
   塩。 ２）薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請求
   の範囲第１功記載の化合物の抗菌的に有効な釦からなる
   薬学的組成物。 ３）細菌感染にかかった咄乳ＧＲＩ物に前記特許請求の
   範囲第２項記載の薬学的組成物を投与することからなる
   哺乳動物における細菌感染を治療する方法。 ４）式 （式中、Ｌは弗素または塩素である）の化合物を基ｚに
   相当するアミンと反応せしめそしてもし必蛍ならば得ら
   れた生成物を既知の方法によってその薬学的に許容し得
   る酸付加塩または塩基塩に変換することを特徴とする特
   許