JPS60214777A - 抗菌剤 - Google Patents
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Landscapes
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ザ、ジャーナルオブメデイシナルケミストリ− (J.
Med. Chem.) 2 3巻1358頁(19
80年)は、*造式 を有するある置換キノリン−3−カルボン酸を開示して
いる。また米国特許第4,1 4 6,7 1 9号を
参照されたい。
Med. Chem.) 2 3巻1358頁(19
80年)は、*造式 を有するある置換キノリン−3−カルボン酸を開示して
いる。また米国特許第4,1 4 6,7 1 9号を
参照されたい。
欧州特許公開第78362号は,1−シクロプロピル−
6−フルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソー7−ピ
ペラジノキノリン−3−カルボン酸を記載している。
6−フルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソー7−ピ
ペラジノキノリン−3−カルボン酸を記載している。
ある7一複素壌式を換1,8−ナフチリジンがユール,
ジエー,メド,ケム、一キミ力セラビューティ力(Fu
r. J. Mad. Chem. − Chimlc
aTherapeutlca) 2 9巻27頁(19
77年)に開示されている。
ジエー,メド,ケム、一キミ力セラビューティ力(Fu
r. J. Mad. Chem. − Chimlc
aTherapeutlca) 2 9巻27頁(19
77年)に開示されている。
上述した文献は、これらの化合物が抗菌活性を有してい
ることを教示している。
ることを教示している。
本発明は、式
の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
塩基塩に関するものである。
塩基塩に関するものである。
上記式中%2は式
(式中、nは2〜3であシそしてR2は水素,低級アル
キル−またはアセチルである)、(式中、Yは0または
Sである)1たは(式中、n′は4〜6であυそしてR
3は水素またはヒドロキシルである)の基であり、XF
iCFまたはNであ9そしてR1は水素または低級アル
キルである。
キル−またはアセチルである)、(式中、Yは0または
Sである)1たは(式中、n′は4〜6であυそしてR
3は水素またはヒドロキシルである)の基であり、XF
iCFまたはNであ9そしてR1は水素または低級アル
キルである。
本発明は、新規な中間体として,1−シクロプロビル−
6.7.8 − }リフルオロ−114−:)ヒドロー
4−オキソー3−キノリンカルボン酸。
6.7.8 − }リフルオロ−114−:)ヒドロー
4−オキソー3−キノリンカルボン酸。
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−6−カル
ボン酸および1−シクロゾ口ピル−6−フルオロー7−
クロロー1,4−ジヒドロー4−オキソー1,8−ナフ
チリジン−3一カルポン酸ならびにその低級アルキルエ
ステルまたは塩を包含する。
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−6−カル
ボン酸および1−シクロゾ口ピル−6−フルオロー7−
クロロー1,4−ジヒドロー4−オキソー1,8−ナフ
チリジン−3一カルポン酸ならびにその低級アルキルエ
ステルまたは塩を包含する。
本発明は、また、薬学的に許容し得る担体と一緒にした
構造式(1)を有する化合物およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基塩の抗菌的に有効な量からなる
薬学的組成物を包含する。
構造式(1)を有する化合物およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基塩の抗菌的に有効な量からなる
薬学的組成物を包含する。
更に、本発明は、治療を必要とする噛乳動物に前述した
薬学的組成物の抗菌的に有効な量を投与することからな
る哺乳動物の細菌感染を治療する方法を包含する。
薬学的組成物の抗菌的に有効な量を投与することからな
る哺乳動物の細菌感染を治療する方法を包含する。
構造式(1)を有する本発明の化合物は,構造式(IN
) (式中、R1およびXは前述した通りであシそしてLは
除去基好適には弗素またf′i塩素である)を有する相
当する化合物を基2に相当するアミンで処理することに
よって容易に製造される。
) (式中、R1およびXは前述した通りであシそしてLは
除去基好適には弗素またf′i塩素である)を有する相
当する化合物を基2に相当するアミンで処理することに
よって容易に製造される。
もし基2がアルキルアミン置換分を含有する場合は、該
置換分は必智に応じて実質的に反応条件に不活性である
基によって保護することができる。このように1例えば
1次のような保護基を利用することができる。
置換分は必智に応じて実質的に反応条件に不活性である
基によって保護することができる。このように1例えば
1次のような保護基を利用することができる。
ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカ
ルボン酸アシル基、 エトキシカルボニル、t−iトキシカルボニル、β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル。
ルボン酸アシル基、 エトキシカルボニル、t−iトキシカルボニル、β、β
、β−トリクロロエトキシカルボニル。
β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル基、 ベンジルオキシカルボニル%p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェノキシカルボニルのようなアリール
オキシカルボニル基。
ボニル基、 ベンジルオキシカルボニル%p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェノキシカルボニルのようなアリール
オキシカルボニル基。
トリメチルシリルのようなシリル基およびトリチル、テ
トラヒドロビラ一ル、ビニルオキ7カルボニル、0−ニ
トロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル%
p−トルエンスルホニルおよびベンジルのような基は、
すべて利用することができる。
トラヒドロビラ一ル、ビニルオキ7カルボニル、0−ニ
トロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル%
p−トルエンスルホニルおよびベンジルのような基は、
すべて利用することができる。
保護基は、必要に応じて反応後当該技術に精通せし者に
知られている操作方法によって除去することができる。
知られている操作方法によって除去することができる。
例えば、エトキシカルボニル基は、酸または塩基加水分
解によって除去することができそしてトリチル基は水素
添加分解によって除去することができる。
解によって除去することができそしてトリチル基は水素
添加分解によって除去することができる。
酵造式(nlの化合物と基2の必要に応じて適当に保護
されたアミンとの間の反応は、溶剤を使用しまたは使用
することなしに好適には上昇した温度で反応が実質的に
完了するような十分々時間遂行することができる。反応
は、好適には酸受容体例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第3級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在下
で実施される。このようにする代りに、過剰の基Zのア
ミンを酸受容体として使用することができる。
されたアミンとの間の反応は、溶剤を使用しまたは使用
することなしに好適には上昇した温度で反応が実質的に
完了するような十分々時間遂行することができる。反応
は、好適には酸受容体例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第3級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリンの存在下
で実施される。このようにする代りに、過剰の基Zのア
ミンを酸受容体として使用することができる。
この反応に対する有利な溶剤は、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコ
リン、水などのような非反応性溶剤である。溶剤混合物
もまた使用することができる。
ラヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコ
リン、水などのような非反応性溶剤である。溶剤混合物
もまた使用することができる。
有利な反応温度は、約20〜150℃の範囲にありそし
て通常温度が高い程短かい反応を必要とする。
て通常温度が高い程短かい反応を必要とする。
保護基の除去は、生成物の単離の前または後に達成する
ことができる。
ことができる。
このようにする代υに、XがNであり、R1が水素であ
りそして2がピペラジンである式(1)の化合物は、そ
のプレカーサーカルポエトキシビベラジン誘導体および
(まfcは)そのエステルの除去によって製造すること
ができる。次にピペラジンを既知手段によってアルキル
化して式(1)の低級アルキルピペラジン誘一体を形成
することができる。
りそして2がピペラジンである式(1)の化合物は、そ
のプレカーサーカルポエトキシビベラジン誘導体および
(まfcは)そのエステルの除去によって製造すること
ができる。次にピペラジンを既知手段によってアルキル
化して式(1)の低級アルキルピペラジン誘一体を形成
することができる。
前記化合物即ち1−シクロプロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1ピはラジニル)
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、その4−
低級アルキルビはラジニルまたはその4−カルポエトキ
7ピペラジニル誘導体および(または)そのエステルは
%また、XがNでありそしてLが弗素または塩素である
式(II)の化合物を製造する中間体として有用である
。ピはラジン基は硝酸および硫酸の混合物で処理するこ
とによって開裂しそしてヒドロキフル基によって置換す
ることができる。このヒドロキシル化合物は更に基りで
ある弗素または塩素によって置換される。例えば、ヒド
ロキシル化合物音既知条件下でオキシ塩化燐で処理して
式(n)のクロロ化合物を与えることができる。
,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1ピはラジニル)
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、その4−
低級アルキルビはラジニルまたはその4−カルポエトキ
7ピペラジニル誘導体および(または)そのエステルは
%また、XがNでありそしてLが弗素または塩素である
式(II)の化合物を製造する中間体として有用である
。ピはラジン基は硝酸および硫酸の混合物で処理するこ
とによって開裂しそしてヒドロキフル基によって置換す
ることができる。このヒドロキシル化合物は更に基りで
ある弗素または塩素によって置換される。例えば、ヒド
ロキシル化合物音既知条件下でオキシ塩化燐で処理して
式(n)のクロロ化合物を与えることができる。
出発’ltl質1−シクロゾロピル−6−フルオロ−1
,4−ジヒドロ−4−オキ′ソー7−[1−(4カルボ
エトキシ)ピペラジニル] −1,8−ナフチリジン−
6−カルボン酸およびそのエチルエステルは、製造例に
記載したように製造することができる。
,4−ジヒドロ−4−オキ′ソー7−[1−(4カルボ
エトキシ)ピペラジニル] −1,8−ナフチリジン−
6−カルボン酸およびそのエチルエステルは、製造例に
記載したように製造することができる。
XがCFでありそしてLがFである式(…)の出発化合
物即ち1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸は% 2.3,4,5−テトラフルオロ安息香酸か
ら出発する一連の反応によって製造することができそし
てまた製造例に詳述した。2.3,4.5−テトラフル
オロ安息香酸の酸塩化物ヲマロン酸半エチルエステルの
りリチウム塩で処理して加水分解後2.3.4.5−テ
トラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチル
エステル會得る。次に仁の化合物を順次にトリエチルオ
ルトホルメートおよび酢酸無水物、シクロプロピルアミ
ン、カリウムt−ブトキシドおよび水性塩酸で処理して
所望の中間体を得る。
物即ち1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボ
ン酸は% 2.3,4,5−テトラフルオロ安息香酸か
ら出発する一連の反応によって製造することができそし
てまた製造例に詳述した。2.3,4.5−テトラフル
オロ安息香酸の酸塩化物ヲマロン酸半エチルエステルの
りリチウム塩で処理して加水分解後2.3.4.5−テ
トラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチル
エステル會得る。次に仁の化合物を順次にトリエチルオ
ルトホルメートおよび酢酸無水物、シクロプロピルアミ
ン、カリウムt−ブトキシドおよび水性塩酸で処理して
所望の中間体を得る。
基2に相当するアミンは既知であシそして商業的に人手
するかまたは当該技術に知られている方決によって製造
することができる。
するかまたは当該技術に知られている方決によって製造
することができる。
本発明の化合物は、へイフエツツ等によってアンチミク
ル、エイジエンツアンドケモセ。
ル、エイジエンツアンドケモセ。
(AHtlmlar、 Agents& Chemot
h、) 6−巻124頁(1974年)に記載されてい
るミクロ力価測定希釈法によって試験した場合、抗菌活
性を示す。
h、) 6−巻124頁(1974年)に記載されてい
るミクロ力価測定希釈法によって試験した場合、抗菌活
性を示す。
この文gを参照として本明m書に引用する。
この引用した文献記載の、方法の使用によって。
本発明の代表的な化合物について次の最小阻止濃度値M
IC(μt/rn7りが得られた。
IC(μt/rn7りが得られた。
、 M工C(μを層)
スタフィロコッカス・
オーレウスH22B 1.6 0.4 0.4 0.0
25スタフイロコツカス・ オーレウスUC−760,4al <O,i Q、01
3ニューモニアエ5V−11,66,30,80,4本
発明の化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および(
または)塩基塩の両方を形成するコトカできる。塩基塩
は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアルカリ土
類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオ
ンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミン
の例は%N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロ力イン、クロリン、ジェタノールアミン、エチレ
ンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロヵインで
ある。
25スタフイロコツカス・ オーレウスUC−760,4al <O,i Q、01
3ニューモニアエ5V−11,66,30,80,4本
発明の化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および(
または)塩基塩の両方を形成するコトカできる。塩基塩
は、金属またはアミン例えばアルカリおよびアルカリ土
類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオ
ンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミン
の例は%N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロ力イン、クロリン、ジェタノールアミン、エチレ
ンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロヵインで
ある。
薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機酸および無機酸を
使用して形成される。塩形成のための適当な酸の例は、
塩酸、硫酸、燐酸、酢酸。
使用して形成される。塩形成のための適当な酸の例は、
塩酸、硫酸、燐酸、酢酸。
拘柵酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、林檎酸。
グルコン酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸などである。塩は、在来の
方法で遊離塩基を千ノま、たはジ塩などを生成するのに
十分な髪の所望の酸と接触させることによって製造され
る。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによ
って再生することができる。例えば、水性塩基の希溶液
を利用することができる。希水性水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸す) IJウム溶
液がこの目的に対して適当している。遊離塩基形態は、
極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてそ
れぞれの塩形態とは異なっているが、塩は本発明の目的
に対してそれぞれの遊離塩基形態と均等である。
レイン酸、メタンスルホン酸などである。塩は、在来の
方法で遊離塩基を千ノま、たはジ塩などを生成するのに
十分な髪の所望の酸と接触させることによって製造され
る。遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによ
って再生することができる。例えば、水性塩基の希溶液
を利用することができる。希水性水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸す) IJウム溶
液がこの目的に対して適当している。遊離塩基形態は、
極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてそ
れぞれの塩形態とは異なっているが、塩は本発明の目的
に対してそれぞれの遊離塩基形態と均等である。
R1が水素である場合の過剰な塩基の使用は、相当する
塩基性塩を与える。
塩基性塩を与える。
本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水化形態を包
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
化形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対して
未溶媒和形態と均等である。
含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水
化形態を包含する溶媒和形態は、本発明の目的に対して
未溶媒和形態と均等である。
1低級アルキル1なる語は、特に3個よシ大なる炭素原
子であることを述べる場合以外は。
子であることを述べる場合以外は。
1〜編5個の駄累原子を有する直鎖状および有枝鎖状の
炭素鎖のアルキル基を企図する。このような基の代表的
なものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どである。
炭素鎖のアルキル基を企図する。このような基の代表的
なものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
どである。
本発明のある化合物は、光学的に活性な形態で存在する
ことができる。純粋なり異性体、純粋なL異性体ならび
にその混合物(ジ七ば混合物を包含する)が本発明によ
って企図される。
ことができる。純粋なり異性体、純粋なL異性体ならび
にその混合物(ジ七ば混合物を包含する)が本発明によ
って企図される。
他の不介炭素原子がアルキル基のような置換分生に存在
することができる。すべてのこのようなW性体ならひに
その混合物は1本発明に包含されるべく企図されるもの
である。
することができる。すべてのこのようなW性体ならひに
その混合物は1本発明に包含されるべく企図されるもの
である。
本発明の好適な級の化合物は、2が1−ピはラジニル捷
たは4−低級アルキルー1−ピペラジニルである式(1
)の化合物である。特に好適なものは、2が1−ピペラ
ジニルまたは4−メチル−1−ピペラジニルである式(
1)の化合物およびその共学的にit容し得る塩である
。
たは4−低級アルキルー1−ピペラジニルである式(1
)の化合物である。特に好適なものは、2が1−ピペラ
ジニルまたは4−メチル−1−ピペラジニルである式(
1)の化合物およびその共学的にit容し得る塩である
。
本発明の化合物は、広範囲な種々の経口的および非経口
的使用形態に製造しそして投与することができる。当該
技術に精通せし者に明らかであるように、次の使用形態
は活性成分として式(1)の化合物″!fたけ1式(1
)の化合物の相当する薬学的に許容し得る基音包含する
。
的使用形態に製造しそして投与することができる。当該
技術に精通せし者に明らかであるように、次の使用形態
は活性成分として式(1)の化合物″!fたけ1式(1
)の化合物の相当する薬学的に許容し得る基音包含する
。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するのに、不活
性の薬学的に許容し得る担体Fi、固体または液体であ
り得る。固体形態の製剤は、粉剤1錠剤、分散性顆粒、
カプセル、カシェおよび坐剤を包含する。固体の担体は
、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤
または錠剤崩壊剤として作用する1またはそれ以上の物
質でおり得る。それは、また、封入物質であってもよい
。粉剤においては、担体は、微細な活性化合物と混合は
れる微細な固体である。
性の薬学的に許容し得る担体Fi、固体または液体であ
り得る。固体形態の製剤は、粉剤1錠剤、分散性顆粒、
カプセル、カシェおよび坐剤を包含する。固体の担体は
、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤
または錠剤崩壊剤として作用する1またはそれ以上の物
質でおり得る。それは、また、封入物質であってもよい
。粉剤においては、担体は、微細な活性化合物と混合は
れる微細な固体である。
錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさ
に圧搾する。粉剤および錠剤は、好適には、活性成分5
または1o乃至約70悌を含有する。適桶な固体担体は
、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトーズ、ペクチン、テキストリン、殿粉、
ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズ。
性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさ
に圧搾する。粉剤および錠剤は、好適には、活性成分5
または1o乃至約70悌を含有する。適桶な固体担体は
、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖、ラクトーズ、ペクチン、テキストリン、殿粉、
ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルローズ。
低融点’7ツクス、ココア・パターなどである。
1製剤“なる語は、活性成分(他の担体とともにまたは
他の担体なしに)が担体によって囲まれそして活性成分
が担体と一緒になったカプセルを与える担体のような封
入物質と活性化合物の処方全包含するよう企図するもの
である。同様に、カシェも包含される。錠剤、粉剤、カ
シェおよびカプセルは、経口投与に適当した同体使用形
態として使用することができる。
他の担体なしに)が担体によって囲まれそして活性成分
が担体と一緒になったカプセルを与える担体のような封
入物質と活性化合物の処方全包含するよう企図するもの
である。同様に、カシェも包含される。錠剤、粉剤、カ
シェおよびカプセルは、経口投与に適当した同体使用形
態として使用することができる。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包
含する。例として非経口的注射用の水または水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。このような
溶液は、生物学糸に許容されるように(等張性、pHな
ど)製造される。液体製剤はまたポリエチレングリコー
ル溶液中の溶液として処方することができる。経口的使
用に適当した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして所
望に応じて適当な着色剤、風味剤、可溶化剤および濃化
剤を加えることによって製造することができる。経口的
使用に適当した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠な
物質即ち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ
、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび他の公
知の懸淘剤とともに水中に分散することによって製造す
ることができる。
含する。例として非経口的注射用の水または水−プロピ
レングリコール溶液をあげることができる。このような
溶液は、生物学糸に許容されるように(等張性、pHな
ど)製造される。液体製剤はまたポリエチレングリコー
ル溶液中の溶液として処方することができる。経口的使
用に適当した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして所
望に応じて適当な着色剤、風味剤、可溶化剤および濃化
剤を加えることによって製造することができる。経口的
使用に適当した水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠な
物質即ち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルローズ
、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび他の公
知の懸淘剤とともに水中に分散することによって製造す
ることができる。
好適には、薬学的製剤祉、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当なI・t
l−含有する単位使用量に再分割される。単位使用形態
は、不連続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルお
よびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装し
た製剤であり得る。単位使用形態は、また、カプセル。
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当なI・t
l−含有する単位使用量に再分割される。単位使用形態
は、不連続の量の製剤例えば包装した錠剤、カプセルお
よびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装し
た製剤であり得る。単位使用形態は、また、カプセル。
カシェまたは錠剤それ自体であってもよくまたはそれは
適当な砂のこれらの包装した形態の何れかであってもよ
い。
適当な砂のこれらの包装した形態の何れかであってもよ
い。
製剤の単位使用量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって1〜100■に変化または
調節することができる。
よび活性成分の力価によって1〜100■に変化または
調節することができる。
細菌感染を治療する剤としての治療的使用においては、
本発明の薬学的方法に利用される化合物は、1日につき
IK5当り約3〜40Qの初期使用量°で投与される。
本発明の薬学的方法に利用される化合物は、1日につき
IK5当り約3〜40Qの初期使用量°で投与される。
I Kq当シM−J 6〜14Qの1日当りの投与量範
囲が好適である。しかしながら、使用量°は患者の必要
性、治療される病気の程度および使用される化合物によ
って変化することができる。
囲が好適である。しかしながら、使用量°は患者の必要
性、治療される病気の程度および使用される化合物によ
って変化することができる。
特定の状況に対する適当な使用量の決定は、当該技術の
熟練の熱四内にある。一般に、治療は化合物の最適な投
与量より少ない小使用量ではじめられる。その後状況下
における最適の効果に達するまで使用量を少しづつ増加
する。便宜上、もし必要ならば1日当りの全使用量を分
割しそして1日中少量づつ投与することができる。
熟練の熱四内にある。一般に、治療は化合物の最適な投
与量より少ない小使用量ではじめられる。その後状況下
における最適の効果に達するまで使用量を少しづつ増加
する。便宜上、もし必要ならば1日当りの全使用量を分
割しそして1日中少量づつ投与することができる。
以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する好適
な方法を示すものである。
な方法を示すものである。
例 1
工程A
1−シクロプロピル−6−フルオロ−114−:)ヒド
ロ−4−オキソ−7−(1−ビはラジニル)−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸エチル1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7
−(4−(エトキシカルボニル)−1−ピはラジニル)
−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート(例H
を参照されたい) 0.7 t (1,6ミリモル)%
10蝿水性水酸化ナトリウム6−およびエタノール2W
11の懸濁液な6時間還流する。反応混合物をガラス繊
維床を通して濾過して清浄化しそして6.0Mm(5&
で酸性にしてpH1,5となしそして凍結乾燥する。残
留物を水酸化アンモニウム10ゴに浴解しそして溶液を
真窒麺細する。形成した沈殿f:濾過によって除去し、
水性エタノール、エーテルで洗浄しそして真空乾燥して
標記化合物0.04fを得る。融点274〜276℃工
程B 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−’)ヒド
ロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸1−シクロプロビルー6
−フルオロー1,4−ジヒドロ−4−オキソ−744−
(エトキシカルボニル)−1−ビぼラジニル) −1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸(例Ji参照された
い)10.2f(25ミリモル)、10%水性水酸化ナ
トリウム100−およびエタノール4〇−の溶液を、3
時間還流する。溶液を濃縮して125−となしそして氷
酢酸で酸性にしてpH7,5にする。得られた沈殿を濾
過によって除去し、50%水性エタノール、エーテルで
洗浄しそして真空乾燥して標記化合物7.2 tを得る
。融点274〜276゜ 例 2 1−シクロプロピル−6−フルオロ−L4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オヤンー7−(1−ピペラジニル) −1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸1、3 f (4,0ミ
リモル)、37%ホルマリン13.3dおよび88%蟻
酸13.3 mlの懸濁液を4時間還流する。得られた
溶液を真空蒸発する。残留物を水性エタノールに懸濁し
、得られた沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄しそし
て真空乾燥して標記化合物124fを得る。融点236
〜37C 例 5 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−3−
キノリンカルボン酸 アセトニトリル10.0 mlおよび1.3−:)アゾ
ビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−ニン0.54
f(3,53ミリモル)中の1−シクロプロピル−6,
7,8,−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸1.0Of(5,53ミリ
モル)に、ピペラジン1.711(19,7ミリモル)
を加える。混合物を1時間還ω[しそして次に一夜攪拌
する。それを濃縮し、水酸化アンモニウムに溶解しそし
て濾過する。次に炉液を騒客に濃縮しそして濾過して標
記化合物0.679を得る。融点〉270℃ 例 4 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸2
.1 F (7,8ミリモル)%アセトニトリル’ 2
[1me s 1 、B−ジアゾビシクo [5,4
−0]ウンデク−7−ニン1.2 f (7,8ミリモ
ル)および3−ヒドロキシピロリジン0.7 f (7
,8ミリモル)の混合物を、2.5時間還流する。反応
混合物を冷却しそして室温で48時間攪拌する。
ロ−4−オキソ−7−(1−ビはラジニル)−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸エチル1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7
−(4−(エトキシカルボニル)−1−ピはラジニル)
−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート(例H
を参照されたい) 0.7 t (1,6ミリモル)%
10蝿水性水酸化ナトリウム6−およびエタノール2W
11の懸濁液な6時間還流する。反応混合物をガラス繊
維床を通して濾過して清浄化しそして6.0Mm(5&
で酸性にしてpH1,5となしそして凍結乾燥する。残
留物を水酸化アンモニウム10ゴに浴解しそして溶液を
真窒麺細する。形成した沈殿f:濾過によって除去し、
水性エタノール、エーテルで洗浄しそして真空乾燥して
標記化合物0.04fを得る。融点274〜276℃工
程B 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−’)ヒド
ロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸1−シクロプロビルー6
−フルオロー1,4−ジヒドロ−4−オキソ−744−
(エトキシカルボニル)−1−ビぼラジニル) −1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸(例Ji参照された
い)10.2f(25ミリモル)、10%水性水酸化ナ
トリウム100−およびエタノール4〇−の溶液を、3
時間還流する。溶液を濃縮して125−となしそして氷
酢酸で酸性にしてpH7,5にする。得られた沈殿を濾
過によって除去し、50%水性エタノール、エーテルで
洗浄しそして真空乾燥して標記化合物7.2 tを得る
。融点274〜276゜ 例 2 1−シクロプロピル−6−フルオロ−L4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オヤンー7−(1−ピペラジニル) −1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸1、3 f (4,0ミ
リモル)、37%ホルマリン13.3dおよび88%蟻
酸13.3 mlの懸濁液を4時間還流する。得られた
溶液を真空蒸発する。残留物を水性エタノールに懸濁し
、得られた沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄しそし
て真空乾燥して標記化合物124fを得る。融点236
〜37C 例 5 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−3−
キノリンカルボン酸 アセトニトリル10.0 mlおよび1.3−:)アゾ
ビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−ニン0.54
f(3,53ミリモル)中の1−シクロプロピル−6,
7,8,−)リフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸1.0Of(5,53ミリ
モル)に、ピペラジン1.711(19,7ミリモル)
を加える。混合物を1時間還ω[しそして次に一夜攪拌
する。それを濃縮し、水酸化アンモニウムに溶解しそし
て濾過する。次に炉液を騒客に濃縮しそして濾過して標
記化合物0.679を得る。融点〉270℃ 例 4 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−
4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸2
.1 F (7,8ミリモル)%アセトニトリル’ 2
[1me s 1 、B−ジアゾビシクo [5,4
−0]ウンデク−7−ニン1.2 f (7,8ミリモ
ル)および3−ヒドロキシピロリジン0.7 f (7
,8ミリモル)の混合物を、2.5時間還流する。反応
混合物を冷却しそして室温で48時間攪拌する。
得られた沈殿をP遇し、ジエチルエーテルで洗浄し次に
インゾロビルアルコールにとる。。61体をVp過しそ
してエーテルで乾燥まで洗浸して標記化合物2.02を
得る。融点276〜278℃例 5 アセトニトリル中の約等モル量の1−シクロプロピル−
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−6−キノリンカルボン酸(例Ly参指されたい)
および式(1)における基2に相補する所望のアミンま
たは閉塞されたアミンおよび等モル童の1,8−ジアゾ
ビシクロ[5,、LOIウンデク−7−エンを還流1で
1時間反応せしめ1次に室温で一夜撹拌し、濾過し。
インゾロビルアルコールにとる。。61体をVp過しそ
してエーテルで乾燥まで洗浸して標記化合物2.02を
得る。融点276〜278℃例 5 アセトニトリル中の約等モル量の1−シクロプロピル−
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−6−キノリンカルボン酸(例Ly参指されたい)
および式(1)における基2に相補する所望のアミンま
たは閉塞されたアミンおよび等モル童の1,8−ジアゾ
ビシクロ[5,、LOIウンデク−7−エンを還流1で
1時間反応せしめ1次に室温で一夜撹拌し、濾過し。
ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥することによって
次の化合物を製造した。
次の化合物を製造した。
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(4−モルホリニル)−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキシー7−(4−チオモルホリニル)−
3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロビルー6.8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピロリジニル)−3−
キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ビドロー4−オキソ−7−(1−ピはリジニル)−6−
キノリンカルボン酸 例 6 例3と同じ方法で、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−5−カルボン酸(例Kを参照されたい
)および所望のアミンまたは閉塞てれたアミンから次の
化合物を製造した。
ヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
オキソ−3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−7−(4−モルホリニル)−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキシー7−(4−チオモルホリニル)−
3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロビルー6.8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピロリジニル)−3−
キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ビドロー4−オキソ−7−(1−ピはリジニル)−6−
キノリンカルボン酸 例 6 例3と同じ方法で、1−シクロプロピル−6−フルオロ
−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−5−カルボン酸(例Kを参照されたい
)および所望のアミンまたは閉塞てれたアミンから次の
化合物を製造した。
1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ
−4−オキソ−7−(4−チオモルホリニル) −1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸(1!!l1点28
8〜291C) 1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ
−7−(4−モルホリニル)−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸1−シクロプロピル−1,
4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキシー7−(1−
ピロリジニル) −1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フル
オロ−4−オキソ−7−(1−ビはリジニル)−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸および 1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ
−7−(1−ホモピペリジニル)−4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸中間体に対する製造例 例 A 4−(6−(シクロプロピルアミノ)−3−二トロー2
−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル 4−(6−クロロ−3−二トロー2−ピリジニル)−1
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(欧州特許公開
第9425号に記載されたようにして製造した) 12
6.0f(0,4モル)、1.8−ジアゾビシクロ[5
,4,0]ウンデク−7−エン(DBU) 76.1
? (0,5モル)、シクロプロピルアミン28.6
f (0,5モル)および無水エタノール500m1の
溶液を室温で48時間攪拌する。次に溶液を4時間加熱
還流しそして貫穿濃縮する。
−4−オキソ−7−(4−チオモルホリニル) −1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸(1!!l1点28
8〜291C) 1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ
−7−(4−モルホリニル)−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸1−シクロプロピル−1,
4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキシー7−(1−
ピロリジニル) −1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フル
オロ−4−オキソ−7−(1−ビはリジニル)−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸および 1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ
−7−(1−ホモピペリジニル)−4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸中間体に対する製造例 例 A 4−(6−(シクロプロピルアミノ)−3−二トロー2
−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エチルエス
テル 4−(6−クロロ−3−二トロー2−ピリジニル)−1
−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(欧州特許公開
第9425号に記載されたようにして製造した) 12
6.0f(0,4モル)、1.8−ジアゾビシクロ[5
,4,0]ウンデク−7−エン(DBU) 76.1
? (0,5モル)、シクロプロピルアミン28.6
f (0,5モル)および無水エタノール500m1の
溶液を室温で48時間攪拌する。次に溶液を4時間加熱
還流しそして貫穿濃縮する。
残留物をクロロホルムと水との間に分配する。
クロロホルム層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真
空濃縮する。残留物をエーテルとともにすりつぶして標
記化合物64. Orを得る。融点100〜103℃ 例 B 4−46−(アセナルシクロプロピルアミノ)−3−二
トロー2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル 4−46−(シクロプロピルアミノ)−3−二トロー2
−ピリジニルツー1−ピはラジンカルボン酸エチルエス
テル64.Or (0,19モル)、酢酸無水物115
+++7!および酢酸115+++/の溶液を蒸気浴上
で36時間加熱する。溶剤を真空除去し%残留物をエタ
ノールおよびトルエンの混合物とともにすpつぶし、こ
れをまた真空蒸発して標記化合物6B、3tを得る。融
点90〜93℃例 C 4−(6−(アセチルシクロプロピルアミン)−6−ア
ミノ−2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エ
ナルエステル 4−6−(アセチルシクロプロ、ピルアミノ)−3−一
トロー2−ピリジニルー1−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステル17.C1(45ミIJモル)、ラネーニッ
ケルt5fおよび無水エタノール180m1の混合物を
、約5Qpslの水素の雰囲気中で室温で約24時間振
盪する。触媒をセライトを通して沖過することによって
除去しそして溶剤を真空除去して標記化合物15.2F
を得る。融点149〜150℃。
空濃縮する。残留物をエーテルとともにすりつぶして標
記化合物64. Orを得る。融点100〜103℃ 例 B 4−46−(アセナルシクロプロピルアミノ)−3−二
トロー2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エ
チルエステル 4−46−(シクロプロピルアミノ)−3−二トロー2
−ピリジニルツー1−ピはラジンカルボン酸エチルエス
テル64.Or (0,19モル)、酢酸無水物115
+++7!および酢酸115+++/の溶液を蒸気浴上
で36時間加熱する。溶剤を真空除去し%残留物をエタ
ノールおよびトルエンの混合物とともにすpつぶし、こ
れをまた真空蒸発して標記化合物6B、3tを得る。融
点90〜93℃例 C 4−(6−(アセチルシクロプロピルアミン)−6−ア
ミノ−2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エ
ナルエステル 4−6−(アセチルシクロプロ、ピルアミノ)−3−一
トロー2−ピリジニルー1−ピペラジンカルボン酸エチ
ルエステル17.C1(45ミIJモル)、ラネーニッ
ケルt5fおよび無水エタノール180m1の混合物を
、約5Qpslの水素の雰囲気中で室温で約24時間振
盪する。触媒をセライトを通して沖過することによって
除去しそして溶剤を真空除去して標記化合物15.2F
を得る。融点149〜150℃。
例 D
2−(4−(エトキンカルボニル)−1−ピペラジニル
]−6−(アセチルシクロプロピル7ミノ)−3−ピリ
ジンジアゾニウムテトラフルオロポレート 4−46−(アセチルシクロプロピルアミン)−3−ア
ミノ−2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン厳エ
チルエステル20.8 f/ (60ミリモル)%エタ
ノール44 meおよび48%テトラフルオロ硼酸27
meの溶液を0℃に冷却しそして温度を0〜5cに保持
しながら窒素雰囲気下で水8 mi中の亜硫酸ナトリウ
ム4.56f(66ミリモル)の溶液で流加処■1する
。添加完了後に、反応混合物を0〜5℃で1時間攪拌し
そして温度を10℃以下に保持しながら無水エーテル1
50+m!で処理する。固体をp過によって除去し、沈
殿をエタノール/エーテル(1:1)%エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物24、59を得る。融
点1oo〜105℃(分j’#)。
]−6−(アセチルシクロプロピル7ミノ)−3−ピリ
ジンジアゾニウムテトラフルオロポレート 4−46−(アセチルシクロプロピルアミン)−3−ア
ミノ−2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン厳エ
チルエステル20.8 f/ (60ミリモル)%エタ
ノール44 meおよび48%テトラフルオロ硼酸27
meの溶液を0℃に冷却しそして温度を0〜5cに保持
しながら窒素雰囲気下で水8 mi中の亜硫酸ナトリウ
ム4.56f(66ミリモル)の溶液で流加処■1する
。添加完了後に、反応混合物を0〜5℃で1時間攪拌し
そして温度を10℃以下に保持しながら無水エーテル1
50+m!で処理する。固体をp過によって除去し、沈
殿をエタノール/エーテル(1:1)%エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物24、59を得る。融
点1oo〜105℃(分j’#)。
例 m
4−46−(アセチルシクロプロピルアミン)−3−フ
ルオロ−2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル 還流トルエン800−に、2−(4−(エトキシカルボ
ニル)−1−ピペラジニル]−6−(アセチルシクロプ
ロピルアミン)−3−ピリジンジアゾニウムテトラフル
オロボレート46.29 (0,1モル)を固体として
少量づつ加える。
ルオロ−2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸
エチルエステル 還流トルエン800−に、2−(4−(エトキシカルボ
ニル)−1−ピペラジニル]−6−(アセチルシクロプ
ロピルアミン)−3−ピリジンジアゾニウムテトラフル
オロボレート46.29 (0,1モル)を固体として
少量づつ加える。
添加完了後に、反応混合物を10分還流しそしてトルエ
ンを不溶性沈殿から傾瀉分離する。トルエンを真空蒸発
しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配する。
ンを不溶性沈殿から傾瀉分離する。トルエンを真空蒸発
しそして残留物をクロロホルムと水との間に分配する。
クロロホルム層を5チ水性重炭酸す) IJウム、水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発し
て粘稠な油として標記化合物13.79を得る。もとの
トルエン不溶性物質をクロロホルムおよび水に分配する
ことによって更に10.2Fを得ることができる。有機
7!ヲ5%水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し1、真空蒸発しそして残留物を溶離剤
・とじてクロロホルム/酢酸エチル(6:4)を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。このフ
ラクションFiまた粘稠な油であり、これは放置によっ
て結晶化しない。両フラクションは、続いて行われる次
の工程にそのまま使用するのに十分純粋なものである。
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発し
て粘稠な油として標記化合物13.79を得る。もとの
トルエン不溶性物質をクロロホルムおよび水に分配する
ことによって更に10.2Fを得ることができる。有機
7!ヲ5%水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し1、真空蒸発しそして残留物を溶離剤
・とじてクロロホルム/酢酸エチル(6:4)を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。このフ
ラクションFiまた粘稠な油であり、これは放置によっ
て結晶化しない。両フラクションは、続いて行われる次
の工程にそのまま使用するのに十分純粋なものである。
例 F
4−[6−(シクロプロピルアミノ)−5−フルオロ−
2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル 4−46−(アセチルシクロプロピルアミン)−5−フ
ルオロ−2−ピリジニル〕−1−ビスラジンカルボン酸
エチルエステル21.99(65ミリモル)、1596
塩酸170−およびメタノール235−の溶液を1時間
還流しそして室温で18時間攪拌する。メタノールを真
空除去しそして水性酸を1、ON水酸化ナトリウムで塩
基性にしてpH10,5にする。混合物をクロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして真空蒸発して標記化合物17.6
fを得る。融点68〜70′C例 G 工程Aに対応して 〔〔シクロプロピル[6−[4−(エトキシカルボニル
)−1−?’ペラジニル〕−5−フルオロー2−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロノミンニ酸ジエチルエス
テル 4−[6−(シクロプロピルアミノ)−6−フルオロ−
2−ピリジニル)−1−ビー!!ラジンカルボン酸エチ
ルエステル3.8r(12,5ミリモル)、ジエチル(
エトキシメチレン)マロネー)2.79(12,3ミリ
モル)およびキシレン5゜−の溶液に24時間還流する
。溶剤を真空除去しそして残留物を溶離剤としてクロロ
ホルム/酢酸エチル(80/20)を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理して粘稠な油として標記
化合物2.3tを得る。このものh、史に精製すること
なしに使用した。
2−ピリジニル〕−1−ピペラジンカルボン酸エチルエ
ステル 4−46−(アセチルシクロプロピルアミン)−5−フ
ルオロ−2−ピリジニル〕−1−ビスラジンカルボン酸
エチルエステル21.99(65ミリモル)、1596
塩酸170−およびメタノール235−の溶液を1時間
還流しそして室温で18時間攪拌する。メタノールを真
空除去しそして水性酸を1、ON水酸化ナトリウムで塩
基性にしてpH10,5にする。混合物をクロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして真空蒸発して標記化合物17.6
fを得る。融点68〜70′C例 G 工程Aに対応して 〔〔シクロプロピル[6−[4−(エトキシカルボニル
)−1−?’ペラジニル〕−5−フルオロー2−ピリジ
ニル〕アミノ〕メチレン〕プロノミンニ酸ジエチルエス
テル 4−[6−(シクロプロピルアミノ)−6−フルオロ−
2−ピリジニル)−1−ビー!!ラジンカルボン酸エチ
ルエステル3.8r(12,5ミリモル)、ジエチル(
エトキシメチレン)マロネー)2.79(12,3ミリ
モル)およびキシレン5゜−の溶液に24時間還流する
。溶剤を真空除去しそして残留物を溶離剤としてクロロ
ホルム/酢酸エチル(80/20)を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理して粘稠な油として標記
化合物2.3tを得る。このものh、史に精製すること
なしに使用した。
例 H
工程Aに対応して
エチル1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキシー7−[4−(エトキシカルボニル
)−1−ピペラジニル] −1,8−ナフチリジン−3
−カルボキシレート 酢酸無水物15#!/中のし〔シクロプロピル〔6−(
4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル〕−5
−フルオロ−2−ピリジニル〕アミノ〕メチレン〕プロ
パンジオインク酸ジエチルエステル2.5?(4,Bミ
リモル)の溶液を、温度を55〜60℃に保持しながら
98%硫酸5 wtlで流加処理する。添加光子時に、
反応混合物を1時間攪拌しそして氷50を上に性別する
。水性懸濁液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次
に真空蒸発する。残留物をエタノール/トルエンととも
に敷回すりつぶし、エタノール/トルエン全真空除去し
て標記化合物0.4tを得る。融点184〜186℃。
ヒドロ−4−オキシー7−[4−(エトキシカルボニル
)−1−ピペラジニル] −1,8−ナフチリジン−3
−カルボキシレート 酢酸無水物15#!/中のし〔シクロプロピル〔6−(
4−(エトキシカルボニル)−1−ピペラジニル〕−5
−フルオロ−2−ピリジニル〕アミノ〕メチレン〕プロ
パンジオインク酸ジエチルエステル2.5?(4,Bミ
リモル)の溶液を、温度を55〜60℃に保持しながら
98%硫酸5 wtlで流加処理する。添加光子時に、
反応混合物を1時間攪拌しそして氷50を上に性別する
。水性懸濁液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次
に真空蒸発する。残留物をエタノール/トルエンととも
に敷回すりつぶし、エタノール/トルエン全真空除去し
て標記化合物0.4tを得る。融点184〜186℃。
もとの水性フラクションを濃縮することによって更に生
成物0.5tを得る。融点184〜186℃。
成物0.5tを得る。融点184〜186℃。
例 工
工程Bに対応して
4−[6−(シクロプロピル(2,2−ジメチル−4,
6−シオキシー1.3−ジオキサン−5−イリジン)ア
ミン)−3−フルオロ−2−ピリジニル]−1−ピaラ
ジンカルボン酸エチルエステル 4−(6−(シクロプロピルアミノ)−3−フルオロ−
2−ピリジニル] −1−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル17.6t(57ミリモル)、5−(メトキシ
メチレン) −2,2−ジメチル−1,6−シオキサン
ー4+6−:)オン11.6f(63ミリモル)および
メタノール250−の溶液を室温で4時間攪拌する。固
体を濾過によって除去し、メタノール、エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物17.6 fを得る。
6−シオキシー1.3−ジオキサン−5−イリジン)ア
ミン)−3−フルオロ−2−ピリジニル]−1−ピaラ
ジンカルボン酸エチルエステル 4−(6−(シクロプロピルアミノ)−3−フルオロ−
2−ピリジニル] −1−ピペラジンカルボン酸エチル
エステル17.6t(57ミリモル)、5−(メトキシ
メチレン) −2,2−ジメチル−1,6−シオキサン
ー4+6−:)オン11.6f(63ミリモル)および
メタノール250−の溶液を室温で4時間攪拌する。固
体を濾過によって除去し、メタノール、エーテルで洗浄
しそして真空乾燥して標記化合物17.6 fを得る。
融点177〜178C0
例 J
■程Bに対応して
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−[4−(エトキシカルボニル)−1
−ピペ2ジニル〕−3−カルボン酸 酢酸無水物125−中の4−[6−[シクロプロピル(
2,2−ジメチル−4,6−シオキソー1.6−シオキ
サンー5−イリデン)アミン〕−6−フルオロー2−ピ
リジニル)−i−ピペラジンカルボン酸エチルエステル
17.0f(370ミリモル)の溶液を、温度を50〜
60℃に保持しながら98チ硫酸35+w/で流加処理
する。添加児了時に1反応混合物を2時間攪拌しそして
氷600を上に注加する。混合物を1時間攪拌しそして
得られた沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄しそして
真空乾燥して標記化合物10.22を得る。融点277
〜279C 例 K 迄工七ス 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1+4−ジヒドロ
キシ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−6−カルボ
ン酸 98チ硫酸1〇−中の70チ硝酸2tnlの溶液に、温
度を25〜30℃の間に保持しなから1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−i、4−:)ヒドロ−4−オキソ−
7−(1−ピペラジニル5−1.8−ナフチリジン−3
−カルボン酸1.Of(!1. Oミvモル)を少量づ
つ加える。得られた溶液を室温で18時間攪拌しそして
氷40を上に注加する。混合物を室温で24時間撹拌し
、真空濃縮し、pHを水性水酸化す) IJウムで12
に調整しそしてガラス繊維床’km、してP遇する。
−4−オキソ−7−[4−(エトキシカルボニル)−1
−ピペ2ジニル〕−3−カルボン酸 酢酸無水物125−中の4−[6−[シクロプロピル(
2,2−ジメチル−4,6−シオキソー1.6−シオキ
サンー5−イリデン)アミン〕−6−フルオロー2−ピ
リジニル)−i−ピペラジンカルボン酸エチルエステル
17.0f(370ミリモル)の溶液を、温度を50〜
60℃に保持しながら98チ硫酸35+w/で流加処理
する。添加児了時に1反応混合物を2時間攪拌しそして
氷600を上に注加する。混合物を1時間攪拌しそして
得られた沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄しそして
真空乾燥して標記化合物10.22を得る。融点277
〜279C 例 K 迄工七ス 1−シクロプロピル−6−フルオロ−1+4−ジヒドロ
キシ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−6−カルボ
ン酸 98チ硫酸1〇−中の70チ硝酸2tnlの溶液に、温
度を25〜30℃の間に保持しなから1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−i、4−:)ヒドロ−4−オキソ−
7−(1−ピペラジニル5−1.8−ナフチリジン−3
−カルボン酸1.Of(!1. Oミvモル)を少量づ
つ加える。得られた溶液を室温で18時間攪拌しそして
氷40を上に注加する。混合物を室温で24時間撹拌し
、真空濃縮し、pHを水性水酸化す) IJウムで12
に調整しそしてガラス繊維床’km、してP遇する。
P液を6.0M塩酸で酸性にしてpH3,5となし。
得られた沈殿を濾過によって除去し、水それからエーテ
ルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物0.239′
を得る。融点325〜327℃07−クロロ−1−シク
ロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−6−カルボン酸 オキシ塩化燐2−1中の1−シクロゾロビル−6−フル
オロ−1,4−’;ヒドロー7−ヒドロキシー4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−6−カルボン酸0.19
r (0,72ミIJモル)の懸濁液を。
ルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物0.239′
を得る。融点325〜327℃07−クロロ−1−シク
ロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−6−カルボン酸 オキシ塩化燐2−1中の1−シクロゾロビル−6−フル
オロ−1,4−’;ヒドロー7−ヒドロキシー4−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−6−カルボン酸0.19
r (0,72ミIJモル)の懸濁液を。
に時間加熱還流する。得られた溶液を室温に冷却しそし
て溶剤を真空除去する。残留物を氷水とともにすりつぶ
しそして得られた固体を濾過によって除去し、水それか
らエーテルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物0.
11fを得る。
て溶剤を真空除去する。残留物を氷水とともにすりつぶ
しそして得られた固体を濾過によって除去し、水それか
らエーテルで洗浄しそして真空乾燥して標記化合物0.
11fを得る。
融点209〜212C0
例 L
1−シクロプロピル−6,7,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 2.3,4.5−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼ
ンプロパン酸エチルエステル ジクロロメタン75−中の2.5.4.5−テトラフル
オロ安息香酸30.0f(155ミリモル)に、塩化オ
キザリル14.8mA (1,1当1)を加える。次に
混合物を乾燥N 、N−ジメチルホルムアミド3滴で処
理しそして反応混合物を室温で一夜はげしく攪拌する。
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 2.3,4.5−テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼ
ンプロパン酸エチルエステル ジクロロメタン75−中の2.5.4.5−テトラフル
オロ安息香酸30.0f(155ミリモル)に、塩化オ
キザリル14.8mA (1,1当1)を加える。次に
混合物を乾燥N 、N−ジメチルホルムアミド3滴で処
理しそして反応混合物を室温で一夜はげしく攪拌する。
次に混合物を濃縮して油を得、トルエンにと9そして再
濃縮して2.3.4.5−テトラフルオロベンゾイルク
ロライドを得る。これを次の工程に使用する。
濃縮して2.3.4.5−テトラフルオロベンゾイルク
ロライドを得る。これを次の工程に使用する。
一35Cの乾燥テトラヒドロフラン700m1中のマロ
ン酸半エチルエステル40.929(310ミリモル)
に、n−ブチルリチウムの〃トれを1当量が与えられる
まで加える。混合物を添加中−15〜−30℃に維持し
そして次に−50に加温しそしてビピリジル101gで
処理する。n−ブチルリチウムの残りをこの温度で指示
薬がピンク色に変化するまで加える。全体で282−の
2.2Nn−ブチルリチウムを加える。混合物を一78
℃に再冷却しそして温度を一定に保持しなカラ乾燥テト
ラヒドロフラン100m中の2,3゜4.5−テトラフ
ルオロベンゾイルクロライドの溶液を加える。酸クロラ
イド添加後に反応混合物を45分撹拌する。それを−3
5℃に加温しそして2N塩酸155m/!に性別する。
ン酸半エチルエステル40.929(310ミリモル)
に、n−ブチルリチウムの〃トれを1当量が与えられる
まで加える。混合物を添加中−15〜−30℃に維持し
そして次に−50に加温しそしてビピリジル101gで
処理する。n−ブチルリチウムの残りをこの温度で指示
薬がピンク色に変化するまで加える。全体で282−の
2.2Nn−ブチルリチウムを加える。混合物を一78
℃に再冷却しそして温度を一定に保持しなカラ乾燥テト
ラヒドロフラン100m中の2,3゜4.5−テトラフ
ルオロベンゾイルクロライドの溶液を加える。酸クロラ
イド添加後に反応混合物を45分撹拌する。それを−3
5℃に加温しそして2N塩酸155m/!に性別する。
この混合物に、水1tおよびジクロロメタン1.5Lを
加える。水性相を分離しそしてジクロロメタン1.5t
で抽出する。合した有機相を50%飽和重炭酸す) I
Jウムそれから1N塩酸で洗浄する。ジクロロメタンを
乾燥(硫酸マグネシウム)しそして濃縮して固体を得、
これを冷ペンタンとともにすりつぶして融点63〜65
℃の2.3,4.5−テトラフルオロ−β−オキソ−ベ
ンゼンプロパン酸エチルエステル57.8 f f得)
、。
加える。水性相を分離しそしてジクロロメタン1.5t
で抽出する。合した有機相を50%飽和重炭酸す) I
Jウムそれから1N塩酸で洗浄する。ジクロロメタンを
乾燥(硫酸マグネシウム)しそして濃縮して固体を得、
これを冷ペンタンとともにすりつぶして融点63〜65
℃の2.3,4.5−テトラフルオロ−β−オキソ−ベ
ンゼンプロパン酸エチルエステル57.8 f f得)
、。
1−シクロプロピル−6,7,8−)リフルオロ−1,
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 2.3.4.5−テトラフルオロ−β−オキ、ソーベン
センプロパン酸17.69<66.6ミリモル)に、ト
リエチルオルトホルメー)14.69(〜1.5当りお
よび酢酸無水物16.151(2,38当量)を加える
。混合物を120°で2時間還流しそして次に80℃に
冷却しそして真空濃縮する。混合物をt−ブタノールで
うすめ、10℃に冷却しそしてt−ブタノール120m
/中のシクロプロピルアミン3.89(1,05当量)
を加える。混合物を20Cで30分攪拌しそして次に一
夜50℃に加温する。この温度でt−ブタノール5oゴ
中のカリウムt−ブトキシド7、59を加えそして混合
物を4時間攪拌する。それをp過しそして固体を熱酢酸
250−に溶解しそして3N壌酸200Hを100℃で
4時間にわたって少量づつ加える。混合物を冷却しそし
て固体を集めて融点226〜228℃の1−シクロゾロ
ピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−6−キノリンカルボン酸15.449(8
2%)を得る。
4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸 2.3.4.5−テトラフルオロ−β−オキ、ソーベン
センプロパン酸17.69<66.6ミリモル)に、ト
リエチルオルトホルメー)14.69(〜1.5当りお
よび酢酸無水物16.151(2,38当量)を加える
。混合物を120°で2時間還流しそして次に80℃に
冷却しそして真空濃縮する。混合物をt−ブタノールで
うすめ、10℃に冷却しそしてt−ブタノール120m
/中のシクロプロピルアミン3.89(1,05当量)
を加える。混合物を20Cで30分攪拌しそして次に一
夜50℃に加温する。この温度でt−ブタノール5oゴ
中のカリウムt−ブトキシド7、59を加えそして混合
物を4時間攪拌する。それをp過しそして固体を熱酢酸
250−に溶解しそして3N壌酸200Hを100℃で
4時間にわたって少量づつ加える。混合物を冷却しそし
て固体を集めて融点226〜228℃の1−シクロゾロ
ピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−6−キノリンカルボン酸15.449(8
2%)を得る。
特許出願人 ワーナーーランパート・コンパニー第1頁
の続き ■Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番号優先権主
張 ■198師1月23日[相]米国(US)[有]6
92819@発 明 者 アショク・ケイ・トレ アメ
リカ合衆国ミハン −ンブライアーブ シガン州(48105)アンアーバー働グリールバード
3710
の続き ■Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番号優先権主
張 ■198師1月23日[相]米国(US)[有]6
92819@発 明 者 アショク・ケイ・トレ アメ
リカ合衆国ミハン −ンブライアーブ シガン州(48105)アンアーバー働グリールバード
3710
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 〔式中、Zは式 (式中、nは2〜3でありそしてR2は水素、低級アル
キルまたはアセチルである)の基であるか2式 (式中、Yは0またはSである)の基であるかまたは −−べR3 (式中、n′は4〜6でありそしてR3は水素またけヒ
ドロキシルである)の基でIQ、xはCF’EたはNで
おυそしてR1は水素または低級アルキルである〕の化
合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩またば塩基
塩。 2)薬学的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請求
の範囲第1功記載の化合物の抗菌的に有効な釦からなる
薬学的組成物。 3)細菌感染にかかった咄乳GRI物に前記特許請求の
範囲第2項記載の薬学的組成物を投与することからなる
哺乳動物における細菌感染を治療する方法。 4)式 (式中、Lは弗素または塩素である)の化合物を基zに
相当するアミンと反応せしめそしてもし必蛍ならば得ら
れた生成物を既知の方法によってその薬学的に許容し得
る酸付加塩または塩基塩に変換することを特徴とする特
許
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58141084A | 1984-02-17 | 1984-02-17 | |
US581410 | 1984-02-17 | ||
US692819 | 1985-01-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60214777A true JPS60214777A (ja) | 1985-10-28 |
Family
ID=24325098
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60026670A Pending JPS60214777A (ja) | 1984-02-17 | 1985-02-15 | 抗菌剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60214777A (ja) |
ZA (1) | ZA85853B (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61161284A (ja) * | 1985-01-10 | 1986-07-21 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 6,7‐二置換された1‐シンクロプロピル‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸類 |
JPS62252772A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
JPH01125371A (ja) * | 1987-08-21 | 1989-05-17 | Warner Lambert Co | ナフチリジン抗菌剤 |
WO1992001676A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-02-06 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivative |
WO1992009579A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
JPH0680640A (ja) * | 1986-01-21 | 1994-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
JP2012527461A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 真菌を防除するための化合物および方法 |
-
1985
- 1985-02-04 ZA ZA85853A patent/ZA85853B/xx unknown
- 1985-02-15 JP JP60026670A patent/JPS60214777A/ja active Pending
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61161284A (ja) * | 1985-01-10 | 1986-07-21 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 6,7‐二置換された1‐シンクロプロピル‐1,4‐ジヒドロ‐4‐オキソ‐1,8‐ナフチリジン‐3‐カルボン酸類 |
JPS62252772A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
JPH0680640A (ja) * | 1986-01-21 | 1994-03-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
JPH0692937A (ja) * | 1986-01-21 | 1994-04-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
JPH01125371A (ja) * | 1987-08-21 | 1989-05-17 | Warner Lambert Co | ナフチリジン抗菌剤 |
WO1992001676A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-02-06 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivative |
JPH054968A (ja) * | 1990-07-19 | 1993-01-14 | Ss Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
US5385900A (en) * | 1990-07-19 | 1995-01-31 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline carboxylic acid derivatives |
JPH08169880A (ja) * | 1990-07-19 | 1996-07-02 | Ss Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
WO1992009579A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
JP2012527461A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-11-08 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 真菌を防除するための化合物および方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA85853B (en) | 1986-09-24 |
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