HU193946B - Process for preparing 1-cyclopropyl-6,8-difluor-quinoline carboxylic acid derivatives and pharmaceutics comprising these compounds - Google Patents
Process for preparing 1-cyclopropyl-6,8-difluor-quinoline carboxylic acid derivatives and pharmaceutics comprising these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU193946B HU193946B HU85579A HU57985A HU193946B HU 193946 B HU193946 B HU 193946B HU 85579 A HU85579 A HU 85579A HU 57985 A HU57985 A HU 57985A HU 193946 B HU193946 B HU 193946B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- formula
- cyclopropyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 1-ciklopropil-6,8-difluor-kínoiin-karbonsav-származékok és az ezt tartalmazó antibakteriális hatású készítmények előállítására.
A Journal of Medicina! Chemistry 23, 1358 (1980) közleményében az (A) általános képletű helyettesített kinolin-3-karbonsav-származékot ismertetik, melyek képletében N 5-7 tagú nitrogéntartalmú gyűrűt, például pirrolidin-, piperazin-, homopiperazin gyűrűt jelöl.
A 4 146 719 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás ugyancsak ezt a vegyületet tárgyalja.
A 78 362 számú európai szabadalmi közzétételi irat az 1 -ciklopropü-6-f luor- 1,4-dihi dro-4-oxo-7-piper a zino-kinolin-3-karbonsavat ismerteti.
Az Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica 29, 27 (1977) pedig a 7-heterocíklusos helyettesített 1,8-naftiridineket írja le.
A fenti közleményekből az tűnik ki, hogy az ismertetett vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, a képletben
Z jelentése egy (IV) képletű vagy egy (V) általános képletű csoport, amelyben n’ értéke 4 vagy 5, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott új intermedier, nevezetesen az 1 -ciklopropil-6,7,8-trifluor- 1,4-dihid ro-4-oxo-3-kinolín-karbonsav új vegyület.
A találmány körébe tartozik továbbá az antibakteriális szempontból hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot, továbbá gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek egyszerű módon állíthatók elő a (11) általános képletű vegyületekből.
A (ÍI) általános képletben L egy kilépő csoportot — előnyösen fluor- vagy klóratornot — jelent. Ezt a vegyületet a ZH általános képletű aminnal reagáltatjuk, a képletben Z jelentése a fenti.
In vitro antibakteriál
A reakció a (II) általános képletű vegyület és a Z csoport kialakításához szükséges amin között oldószeres közegben vagy oldószer nélkül mehet végbe, előnyösen magasabb hőfokon, annyi idő alatt, amennyi a reakció tökéletes lejátszódásához szükséges.
A reakciót előnyösen savakceptor, így alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonát vagy hidrogén-karbonát, tercier amin, — mint trietil-amin, piridin, pikolin — jelenlétében végezzük.
Egy előnyös foganatosítási mód szerint a Z csoport kialakításához szükséges amin feleslegét alkalmazzuk savakceptorként.
A reakcióban nem-reaktív oldószereket, így acetonitrilt, tetrahidrofuránt, etanolt, kloroformot, dimetil-szulfoxidot, dímetil-formamidot, piridint, pikolínt, vizet és hasonlókat használunk. Oldószerelegyek is alkalmazhatók.
A reakció 20°C és 150°C között folytatható le, a magasabb hőmérsékleten rövidebb a reakcióidő.
Az l-ciklopropi!-6,7,8-triftuor-l,4-díhidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kiindulási anyag a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból állítható elő, az előállítási reakciósorozatot a preparatív példákban részletezzük. Eszerint a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav savkloridját egy nalonsav félészter dilítium sóval reagáltatjuk és így hidrolízis után, a 2,3,4,5-tetraflucr-béta-oxo-benzol-propánsav etilészterét nyerjük. A vegyületet sorrendben trieíil-ortoíormáttal, ecetsavanhidriddel, ciklopropil-aminnal, kálium-t-butoxiddal és vizes sósavval kezeljük, így a kívánt intermediert nyerjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális aktivitással rendelkeznek, amelynek hígításos mikrotitrálási eljárással történő meghatározását Heifetz és társai által publikált, az Antimicr. Ágenst and Chemoíh., 6, 124 (1974) folyóiratban megjelent cikk ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálatánál a fent ismertetett módszert használva,, a kővetkező minimális gátló koncentráció értékeket (MIC, pg/mlben) kapjuk.
aktivitás minimális gátló koncentráció
MIC ( jjg/ml)
| Baktérium | Vegyület 1. példa | Vegyület 2. példa |
| EnterobacCer cloacae MA 2646 | «0,1 | 0,2 |
| Escherichis coli Vogel | SO, 1 | 0,1 |
| Klebsíelle pneumoniae MGH-2 | <0,1 | 0,05 |
| Proteus rettgeri M 1771 | <0,1 | 0,2 |
| Pseudomonas aeruginosa UI-1S | 0,2 | 0,8 |
| Staphylococcus aureus H 228 | 0,4 | 0,025 |
| Staphylococcus aureus UC-76 | <0,1 | 0,013 |
| Streptococcus faecalis MGH-2 | 0,4 | 0,1 |
| Streptococcus pneumoniae SV-1 | 0,8 | 0,4 |
| Streptococcus pyogenes C-203 | 0,4 | 0,4 |
-2193946
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből gyógyászatilag alkalmazható savakkal savaddíciós sókat és/vagy bázikus sókat is előállíthatunk.
A bázikus sókat fémekkel vagy aminokkal, így alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel vagy szerves aminokkal nyerjük. A kation szerepét betöltő fém lehet nátrium, kálium, magnézium, kalcium, stb.. Az aminokra az alábbi példákat említhetjük: N,N’-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és prokain.
A gyógyászatilag alkalmazható savakkal képzett savaddíciós sókat szerves- vagy szervetlen savakkal állíthatjuk elő.
A sók előállítására alkalmas savak a sósav, kénsav, joszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalfcilsav, almasav, glükonsav, fumársav, szukcínsav, aszkorbinsav, maleinsav, metán-szulfonsav, stb.. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázikus vegyületet a kívánt sav megfelelő mennyiségével ismert módon reagáltatjuk és így mono- vagy di-, stb. sókat nyerünk. A szabad bázikus vegyületet úgy lehet újra előállítani, hogy a sót bázissal reagáltatjuk. A bázisok vizes oldata használható erre a célra. így a nátrium-hidroxid, a kálium-karbonát, az ammónium-hidroxid, a nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldata alkalmazható.
A bázikus forma a só formától néhány fizikai tulajdonság, így a poláris oldószerekben való oldhatóság tekintetében különbözik; egyéb vonatkozásokban azonban — különösen a találmány szerinti alkalmazás területén — a szabad bázikus vegyület és a só forma azonos tulajdonságúnak tekinthető. Ha a szabad vegyületet feleslegben lévő bázissal reagáltatjuk, bázikus só képződik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállíthatok mind szolvatált, így hidráit, mind nem-szolvatált formában.
Általában a szolvatált forma, beleértve a hidratált formát is, a találmány szerinti alkalmazási területen azonos hatású a nem-szolvatált formával.
Néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület optikailag aktív formában keletkezhet. Ez lehet tiszta D izomer, tiszta L izomer vagy ezek elegye, beleértve a racém elegyeket is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széleskörben alkalmazhatók mind orális, mind parenterális adagolási formában. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a következőkben ismertetett kiszerelési formák hatóanyagként akár az (I) általános képietű vegyületet, akár annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazhatják.
Gyógyászati készítményt a találmány szerinti vegyületekből, inért gyógyászatilag alkalmazható, folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal állíthatunk elő. A szilárd készítmények lehetnek por alakúak, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyás készítmények, és kúpok. A szilárd hordozó egy vagy több olyan anyag lehet, amely hígítóként, ízesítő anyagként, szolubizáló szerként, kenőanyagként, szuszpendáló szerként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagként is hat. A hordozó lehet maga a kapszulázó anyag is. A por formátumnál a hordozó olyan finoman eloszlatott szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal keverünk össze.
A tabletta alakból a hatóanyagot megfelelő mennyiségű olyan hordozóval keverjük össze, amely a szükséges kötőtulajdonságokkal is rendelkezik, s így a keverék a kívánt formára és méretre sajtolható.
A porok és tabletták célszerűen 5 vagy 10 és 70% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A megfelelő szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, paktin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj, stb..
A készítmény előállítási eljárás a hatóanyag olyan formálását is jelentheti, amelynek során a kapszulázó anyag, mint hordozó, egy olyan kapszulát képez, amelyben lévő hatóanyagot (további hordozókkal együtt vagy anélkül) körülveszi a kapszulát képező hordozóanyag.
Ha scnló módon ez a kifejezés az ostyás készítmények előállítására is vonatkozik.
A tabletták, porok, ostyás készítmények, kapszulák — mint a szilárd adagolási formák —- orális alkalmazásra szolgálnak.
Folyékony készítmények alatt az oldatokat, szuszpenciókat, emulziókat értjük.
Péld; ként megemlítjük a vizes vagy víz-propilén-glikol elegyet tartalmazó oldatokat, amelyeket mint parenterális injekciókat alkalmazhatunk. Az oldatokat úgy állítjuk elő, hogy azok biológiai szempontból elfogadhatók legyenek (izotonicitás, pH, stb.).
A folyékony készítmények vizes poli-etilén-glikolos oldatként is előállíthatók. Az orálisan is ílkalmazható vizes oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, hozzáadva a megfelelő színező-, ízesítő anyagot, stabilizáló- és sűrítőszert.
Az orálisan alkalmazható szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a finom eloszlású hatóanyagot vízben diszpergáljuk egy olyan viszkózus szuszpendáló szerrel együtt, mint természetes vagy szintetikus gumi vagy gyanta, metil cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és egyéb ismert szuszpendáló anyag.
Célszerűen a gyógyászati készítményt dózis egységenként szereljük ki. A készítményt olyan dózis egységek formájában állítjuk elő, amelyek a hatóanyag éppen megfelelő menynyiségét *artalmazzák.
A dóz s egységben történő kiszerelési forma olyan csomagolt készítmény lehet, amelynél a cscmag a gyógyászati készítmény el3
-3193946 különített mennyiségeit tartalmazza, csomagolt tabletta fiolában, ampullában lévő por vagy kapszula formájában. A dózis egységnyi kiszerelés lehet a kapszula, az ostyás készítmény vagy a tabletta maga, illetve a csomagolt forma ezek meghatározott számú darabját tartalmazhatja,
A hatóanyag mennyisége egy dózis egységnyi kiszerelésben 1 mg-től 100 mg-ig változhat, az alkalmazástól és a hatóanyag hatásától függően. A szert a gyógyászatban a baktériumok által okozott fertőzések leküzdésére használjuk. A találmány szerint a vegyieteket naponta 3-40 mg mennyiségben alkalmazzuk, testsúly kilogrammonként. Az ajánlott napi adag 6-14 mg kilogrammonként.
Az adagolás azonban változhat a beteg egyéni szükségleteitől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyület típusától függően..Az adott helyzetben a megfelelő dózis meghatározása a szakirodalomból ismert módon történik. Általában a kezelést kisebb adagokkal kezdjük, amelyben a hatóanyag kevesebb, mint a vegyület optimális adagolási mennyisége. Ezután az adagot kismértékben növeljük, míg a körülményeknek megfelelő optimális hatást el nem érjük. A kényelmes megoldás az, ha a teljes napi adagot a nap folyamán kívánság szerint bevehető adagokra elosztjuk.
A találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási eljárását az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy a találmányt azokra korlátoznánk.
1. példa
1-Cik lopropi 1-6,8-dif luor-1,4-dihid ro-4-oxo-7-(l-piperazinil )-3-kinolinkarbonsav
10,0 ml acetonitrillel és 0,54 g (3,53 mmól) 1,8-diazo-biciklo [5.4.0] undek-7-én-nel elegyített 1,00 g (3,53 mmól) 1 -ciklopropil-6,7,8-t rifl uor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinő 1 inkarbonsavhoz hozzáadunk 1,70 g (19,7 mmól) piperazint. Az elegyet egy óra hosszat visszaíolyató hütő alkalmazása mellett melegítjük, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután betöményítjük, majd ammóntum-hidroxidban oldjuk és szűrjük. A szürletet fele térfogatra bepároljuk, majd ismét szűrjük. Ily módon 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 5?270°C.
2. példa
1-Cik Iopropil-6,8-dif luor-1,4-dih idro-7-(3-hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
2,1 g (7,8 mmól 1 -ciklopropi 1-6,7,8-trifluor-1,4-dih idro-4-oxo-3-kinő link a r bonsav. 20 ml acetonitril, 1,2 g (7,8 mmól) 1,8-diazo - biciklo [5.4.0] undek - 7 - én és 0,7 g (7,8 mmól) hidroxi-pirrolidin elegyét 2,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett me4 kgítünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szobahőmérsékleten keverjük 48 óráig. Az így nyert csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk, majd izopropilalkohollal felvesszük.
A szilárd anyagot leszűrjük, majd éterrel mossuk, fgy 2,0 g száraz, cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 276-278°C.
A. példa
-Ci klopropil-6,7,8-tr if luor-1,4-d ihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 2,3,4,5-tetrafluor-béta-oxo-benzol-propánsav etilészter g (155 mmól) 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav 75 ml diklór-metánnal alkotott elegyéhez hozzáadunk 14,8 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot. Az elegyhez ezután hozzáadunk három csepp vízmentes N,N-dimetil-formamidot és a hevesen reakcióba lépő elegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután betöményítjük, így olajat nyerünk. Ezt toluollal felvesszük, újra betöményítjük, és így 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot kapunk, amelyet a következő lépcsőben használunk fel.
49,92 g (310 mmól) malonsav félészter 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal alkotott elegyéhez -35°C-on addig adagolunk n-butíl-1 ítiumot, míg az egy ekvivalensnyi menynyiségü nem lesz. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét —15°C és —30°C között tartjuk. Ezután az elegyet —5°C-ra melegítjük és hozzáadunk 5 ml bipiridilt. A maradék n-butil-1 ítiumot ezen a hőmérsékleten addig adagoljuk az elegyhez, míg az indikátor rózsaszínre nem vált. Az elegyet ekkor lehűtjük —78°C-ra és konstans hőfok mellett 2,3,4,5-tetrafluor-benzol-klorid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal alkotott oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a sav-klorid adagolása után 45 percig keverjük. Ezután íelmelegítjük, -35°C-ra és beleöntjük 155 ml
N sósav-oldatba. Ehhez az elegyhez hozzáadunk egy liter vizet és másfél liter diklór-metánt. A vizes fázist elkülönítjük és további másfél liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 N sósav-oldattal mossuk. A diklór-metános elegye! szárítjuk (vízmentes magnézium - szulfát felett), majd szilárd anyaggá pároljuk be. Az így nyert anyagot hideg pentánnal eldörzsöljük. fgy 37,8 g 2,3,4,5-tetrafluor-béta-oxo-benzolpropánsav etilésztert nyerünk, melynek olvadáspontja 63-65°C.
-Ciklopropil-6,7,8-trif luor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
17,6 (66,6 mól) 2,3,4,5-tetrafluor-béta-oxo-benzolpropánsavhoz 14,6 g (mintegy 1,5 ekvivalens) trietil-ortoformátot és 16,19 g (2,38 ekvivalens) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet két órán át 120°C-on visszafolyató hütő alkalmazásával melegítjük, majd lehűtjük 80°C-ra és vákuumban bepároljuk.
-4193946
Az elegyet t-butanóllal hígítjuk, lehűtjük 10°C-ra és 3,8 g (1,05 ekvivalens) ciklopropil-amin 120 ml t-butanolban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20°C-on 30 percig keverjük, majd 50°C-ra melegítjük és ezen a hőfokon tartjuk egy éjszakán át. Ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 7,5 g kálium -1 - butoxid 50 ml t-butanollal készített oldatát és az elegyet négy óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, az így nyert szilárd anyagot 250 ml forró ecetsavban oldjuk, majd 200 ml 3 N sósav-oldatot adunk hozzá részletekben, négy órán keresztül, 100°C-on. Az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot kinyerjük. fgy 15,44 g (82%-os hozam) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 226-228°C.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
Z jelentése (IV) képletű csoport, vagy az (V) általános képletű csoport, amelyben n’ értéke 4 vagy 5 és R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
5 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben L jelentése fluor- vagy klóratom, egy ZH általános képletű aminnal j-eagáltatjuk, ahol
10 Z jelentése a fenti.
2. Eljárás emlősök baktériumok által okozott fertőzéseinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal
15 jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Z jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal és adott esetben egyéb, gyógy20 szerkészítésben szokásos adalék- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58141084A | 1984-02-17 | 1984-02-17 | |
| US69281985A | 1985-01-23 | 1985-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36805A HUT36805A (en) | 1985-10-28 |
| HU193946B true HU193946B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=27078323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85579A HU193946B (en) | 1984-02-17 | 1985-02-15 | Process for preparing 1-cyclopropyl-6,8-difluor-quinoline carboxylic acid derivatives and pharmaceutics comprising these compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0153828B1 (hu) |
| KR (1) | KR900003512B1 (hu) |
| AR (1) | AR241593A1 (hu) |
| AU (1) | AU566416B2 (hu) |
| CA (1) | CA1285279C (hu) |
| DE (1) | DE3581090D1 (hu) |
| DK (1) | DK165635C (hu) |
| ES (1) | ES8606282A1 (hu) |
| FI (1) | FI850632L (hu) |
| GR (1) | GR850395B (hu) |
| HK (1) | HK71393A (hu) |
| HU (1) | HU193946B (hu) |
| IE (1) | IE58976B1 (hu) |
| IL (1) | IL74244A (hu) |
| NO (1) | NO162721C (hu) |
| NZ (1) | NZ211136A (hu) |
| OA (1) | OA07955A (hu) |
| PH (1) | PH21230A (hu) |
| PT (1) | PT79968B (hu) |
| SG (1) | SG56293G (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4092012A (en) * | 1977-01-13 | 1978-05-30 | Otsuka Koki Co., Ltd. | Ratchet type quick feeding mechanism for automobile pantograph jack |
| JPS58173692U (ja) * | 1982-05-15 | 1983-11-19 | 株式会社三ツ知 | パンタグラフ式ジヤツキ |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0160578B1 (en) * | 1984-02-17 | 1989-11-23 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | 1,8-naphthyridine derivatives |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| GB8612137D0 (en) * | 1986-05-19 | 1986-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
| DE3635062A1 (de) * | 1986-10-15 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Neue metallsalze von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US5312088A (en) * | 1993-03-17 | 1994-05-17 | Universal Tool & Stamping Co., Inc. | Screw designs for a scissors jack |
| ES2105970B1 (es) * | 1995-08-02 | 1998-07-01 | S A L V A T Lab Sa | Composicion farmaceutica oral de ciprofloxacino, no acuosa, estable y con caracteristicas organolepticas mejoradas. |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1985
- 1985-02-04 CA CA000473501A patent/CA1285279C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-04 IL IL74244A patent/IL74244A/xx unknown
- 1985-02-08 EP EP85300832A patent/EP0153828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-08 AU AU38561/85A patent/AU566416B2/en not_active Ceased
- 1985-02-08 DE DE8585300832T patent/DE3581090D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-13 DK DK067285A patent/DK165635C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 AR AR85299509A patent/AR241593A1/es active
- 1985-02-14 GR GR850395A patent/GR850395B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 PH PH31870A patent/PH21230A/en unknown
- 1985-02-15 IE IE38685A patent/IE58976B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 HU HU85579A patent/HU193946B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 NZ NZ211136A patent/NZ211136A/xx unknown
- 1985-02-15 FI FI850632A patent/FI850632L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-15 NO NO850615A patent/NO162721C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 PT PT79968A patent/PT79968B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-15 OA OA58528A patent/OA07955A/xx unknown
- 1985-02-15 ES ES540443A patent/ES8606282A1/es not_active Expired
- 1985-02-16 KR KR1019850000960A patent/KR900003512B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-03 SG SG562/93A patent/SG56293G/en unknown
- 1993-07-22 HK HK713/93A patent/HK71393A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA07955A (en) | 1987-01-31 |
| IL74244A0 (en) | 1985-05-31 |
| PT79968A (en) | 1985-03-01 |
| FI850632L (fi) | 1985-08-18 |
| DK67285D0 (da) | 1985-02-13 |
| NO162721C (no) | 1990-02-07 |
| FI850632A0 (fi) | 1985-02-15 |
| NO850615L (no) | 1985-08-19 |
| ES540443A0 (es) | 1986-04-16 |
| AR241593A1 (es) | 1992-09-30 |
| PH21230A (en) | 1987-08-21 |
| HUT36805A (en) | 1985-10-28 |
| IE850386L (en) | 1985-08-17 |
| DK165635B (da) | 1992-12-28 |
| IL74244A (en) | 1988-06-30 |
| SG56293G (en) | 1993-07-09 |
| AU566416B2 (en) | 1987-10-22 |
| KR900003512B1 (ko) | 1990-05-21 |
| KR850006415A (ko) | 1985-10-05 |
| HK71393A (en) | 1993-07-30 |
| NO162721B (no) | 1989-10-30 |
| DK165635C (da) | 1993-06-01 |
| GR850395B (hu) | 1985-06-14 |
| DE3581090D1 (de) | 1991-02-07 |
| PT79968B (en) | 1987-02-02 |
| EP0153828B1 (en) | 1990-12-27 |
| ES8606282A1 (es) | 1986-04-16 |
| DK67285A (da) | 1985-08-18 |
| EP0153828A3 (en) | 1985-10-16 |
| AU3856185A (en) | 1985-08-22 |
| IE58976B1 (en) | 1993-12-15 |
| NZ211136A (en) | 1988-08-30 |
| CA1285279C (en) | 1991-06-25 |
| EP0153828A2 (en) | 1985-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193946B (en) | Process for preparing 1-cyclopropyl-6,8-difluor-quinoline carboxylic acid derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| US4780468A (en) | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents | |
| DK173057B1 (da) | 5-Alkyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridinforbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf, farmaceutisk præpara | |
| US4908366A (en) | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US4977154A (en) | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents | |
| AU617735B2 (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| US4753953A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof | |
| HU201050B (en) | Process for production of derivatives of 5-substituated quinolone carbonic acid and medical compositions containing them as active substance | |
| US4657913A (en) | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents | |
| US4840956A (en) | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents | |
| EP0154780B1 (en) | Quinoline antibacterial compounds | |
| US4668680A (en) | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents | |
| US4473568A (en) | Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines | |
| JPH0653741B2 (ja) | ６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類 | |
| US5385906A (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| US4588726A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents | |
| US5677316A (en) | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| US4803205A (en) | Quinolones as antibacterial agents | |
| KR950007590B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| JPH04502317A (ja) | 抗菌性キノロン化合物 | |
| US4923879A (en) | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents | |
| JPS6339880A (ja) | 新規な１，８−橋状結合された４−キノロンカルボン酸類およびこれらを含有している薬品類 | |
| US4933335A (en) | Quinolones as antibacterial agents | |
| HU195205B (en) | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |