KR900003512B1 - 항균성 카복실산류 - Google Patents

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KR900003512B1 KR1019850000960A KR850000960A KR900003512B1 KR 900003512 B1 KR900003512 B1 KR 900003512B1 KR 1019850000960 A KR1019850000960 A KR 1019850000960A KR 850000960 A KR850000960 A KR 850000960A KR 900003512 B1 KR900003512 B1 KR 900003512B1
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에프.미치 토마스
피.산케즈 죠셉
엠.도마갈타 죤
케이.트레한 애쇼크
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워너 램버트 캄파니
에드워드 에프.엘스타져
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Abstract

내용 없음.

Description

항균성 카복실산류
본 발명은 다음 일반식(2)의 화합물을 Z기에 상응하는 아민과 반응시켜 얻어지는 다음 일반식(1) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, Z는
Figure kpo00002
(식중, n는 2-3, R2는 수소, 저급알킬 또는 아세틸)
(식중 Y는 O 또는 S)
Figure kpo00003
(식중 n'는 4-6, R3는 수소 또는 하이드록실)
X는 CF 또는 N이고, R1은 수소 또는 저급알킬이고, L은 유리기로서, 바람직하기로는 불소 또는 염소이다.
또한, 본 발명에는 필요에 따라, 상기 일반식 (1)의 화합물을 공지된 방법에 의해 이의 제약학적으로 허용되는 산부가 또는 염기염으로 전환시키는 방법이 포함된다.
약화학지 23,1358 (1980)에는 다음 일반식을 갖는 치환된 퀴놀린-3-카복실산이 기술되어 있다.(참조미국특허 제 4,146,719호)
Figure kpo00004
유럽특허 공고 제 78362 호에는 l-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카복실산이 기술되어 있다.
혹종의 7-헤테로사이클 치환된 1,8-나프티리딘은 유립약화학지(Eur.J.Med.Chem-Chimica Ther apeutica, 29, 2가 (1977)에 기술되어 있다)
상기 참고문헌에는 이들 화합물이 항세균작용을 갖고 있다고 명시되어 있다.
본 발명에는 신규중간물질로서 이의 저급알킬 에스테르 또는 염 뿐만아니라, 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산,1-사이클로플로필-6, 7-디플루오로1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산이 포함된다.
또한 본 발명에는 항 세균성 유효량의 일반식(1) 화합물 및 제약학적으로 허용되는 이의 산부가 또는 염기염을 제약학적으로 허용되는 담체와 결합시켜 얻어지는 제약학적 조성물도 포함된다.
더 나아가서 본 발명에는 항 세균작용 유효량의 상기 제약학적 조성물을 필요시에 투여함으로서 포유동물에 있어서의 세균감염을 치료하는 방법이 포함된다.
본 발명 화합물에서, Z기가 알킬아민 치환기를 포함할때, 치환기는 필요에 따라, 반응조건에 대해 실질적으로 불활성인 기에 의해 보호될 수 있다. 따라서, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로 아세틸과 같은 카복실아실기, 에록시카보닐, t-부톡시 카보닐, β,β,β-트리클로로에톡시카보닐,β-아이오도 에톡시 카보닐과 같은 알콕시카브닐기, 벤질옥시카보닐, P-메톡시 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐과 같은 아릴옥시카보닐기, 트리메틸실릴기와 같은 실릴기, 트리틸, 테트라하이드로피라닐, 비닐옥시카보닐,0-니트로페닐설페닐, 디페닐포스피닐, P-톨루엔설포닐 및 벤질과 같은 보호기들이 사용될 수 있다. 보호기는 필요에따라, 본 분야에 숙련된 자에게는 공지된 공정에 의해 반응후 제거할 수 있다. 예컨대, 에록시카보닐기는 산 또는 염기 가수분해 하여 제거하고, 트리틸기는 수첨분해하여 제거할 수 있다.
일반식 (2) 화합물과 필요에 따라 Z기의 적당히 보호된 아민간의 반응은 상승된 온도에서, 반응이 실질적으로 완결되기에 충분한 시간동안 용매와 함께 또는 용매없이 수행될 수 있다. 반응은 알카리금속 또는 알카리토금속 카보네이트 또는 비카보네이트, 3급아민(트리에틸아민, 피리딘, 또는 피콜린등) 과 같은 산수용체의 존재하에 바람직하게 수행된다. 이와는 달리, Z기의 과량아민이 산 수용체로서 이용될 수 있다.
이 반응에 대한 통상적인 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 피콜린, 물등과 같은 비 반응성 용매이다. 또한 용매 혼합물이 사용될 수도 있다.
통상적인 반응온도는 약 20。-150℃ 범위이고, 보다 높은 온도는 보다 짧은 반응시간을 요하게 된다. 보호기의 제거는 생성물분리전이나 후에 수행할 수 있다.
이와는 달리, 일반식 (1)의 화합물(X가 N이고, R1이 수소이고, Z가 피페라진)은 이의 전구물질 카보에톡시피페라진 유도체 및/또는 이의 에스테르를 제거하여 제조할 수 있다. 피페라진은 공지된 방법에 의해 알킬화된후 일반식 (1)의 저급알킬 피페라진 유도체로 형성될 수 있다.
상기 화합물, 즉 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4--디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 이의 4-저급알킬피페라지닐 또는 이의 4-카보에톡시 피페라지닐 유도체 및/또는 에스테르는 일반식 (2)화합물 (식중 X가 N이고 L이 불소 또는 염소)을 제조하기 위한 중간물질로서 또한 유용하다. 피페라진기는 하이드록실기를 질산 및 황산 혼합물로 처리하여 분리치환 시킬 수 있는바, 하이드록실 화합물은 다시 L기(불소 또는 염소)에 의해 치환된다. 예컨대, 하이드록실 화합물을 공지된 조건하에 포스포러스-옥시클로라이드로 처리하여 일반식 (2)의 클로로화합물이 얻어진다.
출발물질인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[1-(4-카보에톡시)피페라지닐]1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 에틸에스테르는 제조실시예에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.,
일반식 (2)의 출발물질 (식중, X는 CF이고 L은 F), 즉 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산으로 부터 출발하는 일련의반응에 의해 제조될 수 있는바, 제조실시예에 또한 설명되어 있다. 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산의 산염화물을 말론산 하프 에틸에스테르의 디티륨염과 반응시키고 가수분해 시킨후, 2,3,4,5-테트라플루오로-β-옥소-벤젠프로파논산, 에틸에스테르를 얻는다. 이 화합물을, 차례로 트리에틸오르토 포르메이트 및 아세트무수물, 사이클로프로필아민, 포타시움 t-부톡사이드 및 염산 수용액으로 처리하면 소기의 중간 물질이 얻어진다.
Z기에 상응하는 아민은 공지된것, 시판되는 것이거나 또는 이 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 것이다.
본 발명의 화합물은 참고문헌에 의해 삽입된바 있는 헤이훼츠와 그의 동료의 [Antimier, Agents ＆ chemoth., 6, 124(1974)]에 기술된 바와 같은 미량적정 희석법에 의해 시험했을때 항세균작용이 나타났다.
상기 참조방법을 사용함으로서, 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 최소 억제 농도치 MICs(μg/ml)가 다음과 같이 얻어졌다.
시험관내에서의 항세균 작용
최소억제농도
MIC (μg/ml)
Figure kpo00005
본 발명 화합물은 제약학적으로 허용되는 산 부가 및/또는 염기염을 형성할 수 있다. 염기염은 알카리 및알카리토금속 또는 유기아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용된 금속의 예를들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적당한 아민은 N,N'-디벤질에틸렌 디아민, 클로로프로카인, 콜린,디에탄올아민, 에틸렌아민, N-메틸글루카민 및 프로카인등이다. 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 유기및 무기산으로 형성된다.
염 형성하기에 적당한 산은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말린산, 글루콘산, 푸말산, 석신산, 아스코르빈산, 말레인산, 메탄설폰산 등이다. 염은 유리염기형태를 충분량의 소기산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 모노 또는 디(di)염을 형성함으로서 제조된다. 유리염기 형태는 염형태를 염기로 처리함으로서 재생시킬 수 있다. 예컨대, 수성염기의 희석용액이 사용될 수 있는바, 수산화나트륨희석용액, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 수용액이 적당하다. 유리염기 형태는 극성용매중에서 용해도와 같은 흑종의 물리적 성질에 있어서, 그를 각각의 염 형태와 약간 다르지만 이와는 달리, 염은 본 발명에 적합한 각각의 유리염기 형태와 동일하다. R1이 수소인 과량의 염기를 사용함으로서 상응하는 염기성염이 얻어진다.
본 발명 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용해된 형태 뿐만 아니라 비용해된 상태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태등을 포함하는 용해된 형태는 본 발명 목적에 적합한 비용해된 형태와 동일하다.
"저급알킬" 이라함은 3개이상의 탄소원자라고 지정할때 이의 예는, 1-3개 탄소원자의 직쇄 및 측쇄탄소고리의 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 있다.
본 발명 혹종의 화합물은 광학활성 형태로 존재할 수 있다. 라세믹화합물을 포함하는 이의 혼합물 뿐만아니라 순수한 D이성체, 순수한 L이성체가 본 발명에 의해 예측된다. 부가 비대칭 탄소원자는 알킬기와 같은 치환기로 존재할 수 있다. 이들의 혼합물 뿐만 아니라 이러한 모든 이성체는 본 발명에 포함됨을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 1-피페라지닐 또는 4-저급알킬-1-피폐라지닐인 일반식 (1)의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 Z가 1-피페라지닐 또는 4-메틸-1-피페라지닐인 일반식 (1)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명 화합물은 광범위한 종류의 경구 및 비경구 조제 형태로 제조투여 될 수 있다. 다음 조제 형태가 활성성분으로서, 일반식 (1)화합물 또는 일반식 (1)화합물의 상응하는 제약학적으로 허용되는 염으로 구성됨을 이 분야에 숙련된 자에게는 자명한 일이다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해서는 불활성이며, 제약학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체로 사용된다. 고체형태 제재에는 분말, 정제, 분산성과립, 캡슐, 교갑(cachet) 및 좌약등이 포함된다. 고체 담체는 회석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제분해제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질이고 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 미세하게 분리된 활성 화합물과의 혼합물인 미세하게 분리된 고체이다. 정제에 있어서 활성 화합물은 소기의 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 소기의 모양과 크기로 굴린다. 분말 및 정제는 5 또는 10%-약 70%의 활성성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 고체 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 펙터, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스, 저융점왁스, 코고아버터등이다. 제재라 함은 활성성분(기타 담체와 함께 또는 없이)이담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는 것과 같이 활성 화합물을 캡슐화 물질로 제형화 함을 의미하는바, 본 발명과 관련이 있다. 마찬가지로 교갑도 포함된다. 정제, 분말, 교갑 및 캡슐은 경구투여하기에 적합한 고체조제 형태로서 사용될 수 있다.
액체 형태의 제재에는 수용액, 현탁액 및 유탁액이 포함된다. 예로서 비경구주입용 물 또는 물-프로필렌글리콜용액일 수 있다. 이러한 용액은 생물학적 유기체에 적합하도록 제조된다. (등장 (isotonicity), PH등) 용액제재는 폴리에틸렌글리콜 수용액중의 용액으로 또한 형성될 수 있다. 경구투여하기에 적합한 수용액은 수중에 활성성분을 용해시키고 적당한 착색제, 방향제, 안정제, 및 소량의 농후제(濃厚劑)를 가하여 제조 될 수 있다. 경구투여하기에 적합한 수성 현탁액은 수중의 미세하게 분리된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 점성물질 및 기타 공지된 현탁제와 함께 분산시켜 얻어질 수 있다.
바람직하기로는, 제약학적 제재는 단위복용량 형태이다. 이러한 형태에서의 제재는 적당량의 활성성분을 함유하는 단위복용량으로 세분하는 것이다. 단위복용량 형태는 포장된 제재일 수 있는바, 예컨테 포장정제, 캡슐 및 바이알(Via1) 또는 앰플중의 분말과 같이, 별개 분량의 제재를 함유하는 포장이다. 단위 복용량형태는 캡슐, 교갑 또는 정제자체일 수 있거나 또는 적당한 수의 이들 포장형태의 어떤 것 일수 있다.
단위 복용량제재에 있어서, 활성화합물의 양은 특정 도포(塗布) 및 활성성분의 효능에 따라 1mg-100mg 범위로 변화 조절될 수 있다.
본 발명의 제약학적인 방법으로 이용된 화합물을 세균감염을 치료하는 약제로서 사용할 때에는 1일 kg당 약 3-4mg의 초기 복용량으로 투여한다. 1일 복용량 범위는 kg당 약 6-14mg이 바람직하다. 그러나, 복용량은 환자 필요량, 투여할 환자의 상태, 사용된 화합물에 따라 변환될 수 있다.
특이한 상태에 대해 적합한 투여량을 판단하는 것은 이 분야의 숙련된 범위내에 속한다. 일반적으로, 치료는 최적량의 화합물보다 적은 량으로 시작된다. 그런후에, 복용량은 최적효과에 도달할때까지 소량씩 증가시킨다. 통상적으로 총 1일 복용량을 필요에 따라 일정 기간동안 일부씩 분리 투여할 수 있다.
다음은 본 발명 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 서술한 것이다.
[실시예1]
[방법A]
1-사이클로포로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
0.7g (1.6m mole)의 에틸-l-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카브닐)-1-피페라지닐-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트(참조 실시예 H), 6ml의 10% 수산화나트륨수용액 및 2ml의 에탄올의 현탁액을 3시간동안 환류시켰다. 반응물을 유리섬유에 여과시켜 정화하고 6.0M 염산으로 PH1.5로 산성화하여 친액화 하였다. 잔사를 10ml 수산화암모늄에 용해시켜 이 용액을 진공하에 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 수성에탄올, 에테르로 세척하여 진공하에 건조시켰더니 소기 화합물 0.04g이 얻어졌다.(융점 274-276℃)
[방법 B]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
10.2g(25m mole)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카복실산(참조 실시예 J), 100ml의 10% 수산화나트륨 수용액및 4mml의 에탄올 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 125ml까지 농축시키고 빙초산으로 PH 7.3으로 산성화 하였다. 결과의 침전물을 여과하여 제거하고 50% 수성 에탄올, 에테르로 세척하여 진공하에 건조시켰더니 소기 화합물 7.2g이 얻어졌다.(융점 274-276℃)
[실시예 2]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
1.3g (4.0m mole)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 13.3ml의 37% 포르말린 및 13.3ml의 88% 포름산 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 결과의 용액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 수성에탄올에 현탁시키고, 얻어진 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰더니 1.2g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 236-237℃
[실시예 3]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산
10.0ml의 아세토니트릴 중의 1.00g(3.53mole)의 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 0.54g (3.53m mole) 의 1,8-디아조비사이클[5,4,0]운데크-7-엔에 1.70g (19.7m mole)의 피페라진을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨후 철야 교반하였다. 이것이 농축되었으면 수산화암모늄에 용해시키고 여과시킨다. 여액을 1/2 용량으로 농축시킨 후 여과하였더니 0.67g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점〉270℃
[실시예 4]
1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-피롤 리디닐 )-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
2.1g(7.8m mole)의 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산, 1.2g(7.8m mole)의 1,8-디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 0.7g(7.8m mole)의 3-하이드록시피롤리딘 혼합물을 2.5시간동안 환류시켰다. 반응물을 냉각방치하여 48시간동안 실온에서 교반하였다. 결과의 침전물을 여과하고 디에틸에테르로 세척한후 이소프로필 알코올에 흡수시켰다. 고체를 여과하고 건조될때까지 에테르로 세척하였더니 2.0g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 276-278℃
[실시예 5]
다음 화합물은 거의 동몰량의 l-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4,-디하이드로--4-옥소-3-퀴놀린카복실산(참조 실시예 L)과 아세토니트릴 중의 일반식(1)에서 Z기에 상응하는 소기의 아민 또는 봉쇄된 아민 및 동몰량의 1,8-디아조-비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 반응시켜 제조한후, 실온하에 철야교반하고 여과하여, 디에틸에테르로 세척하고 건조시킴으로서 제조된다 ; 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸)-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 ; 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-모르폴리닐)-옥소-3-퀴놀린카복실산 ; 1-사이클로-6,8-디플루오로-1,4-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐)-3-퀴놀린카복실산 : 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카복실산 : 1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페리디닐 )-3-퀴놀린카복실산.
[실시예 6]
실시예 3과 동일한 방법으로, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(참조 실시예 K)과 소기의 아민 또는 봉쇄된 아민으로부터 다음 화합물이 제조되었다. 1-사 이 클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 융점 288-29℃
1-사이클로프로필-1,4-디하이두로-6-플루오로-7-(4-모르폴리닐)-4-옥소-1,8-나프 티리딘-3-카복실산 ; 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-클루오로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 : 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-4-옥소-7-(1-피페리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산; 및 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-플루오로-7-(1-호모-피페리디닐 )-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산.
중간물질 제조 실시예
[실시예 A ]
4-[6-(사이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐-1-피페라진카복실산, 에 틸에스테르
126.0g(0.4m mole)의 4-(6-클로로-3-니트로-2-피리디닐)-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르(유럽특허 공고 제 9425 호에 기술된 바와 같이 제조된), 76.1g(0.5mole)의1,8-디아자비사이클로[5.40]운데크-7-엔(DBU), 28.6g(0.5mole)의 사이클로프로필아민 및 500ml의 무수에탄올 용액을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 이 용액을 환류하에 4시간동안 가열한후 진공하에서 농축시켰다. 잔사는 클로로포름과 물사이에서 분할되었다. 클로로포름층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에테르로 분쇄하였더니 64.0g의 소기화합물이 얻어졌다. 융점 100-103℃
[실시에 B]
4-[6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르
64.0g(0.19mole)의 4-[6-(사이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐]-1-피페라진-카복실산, 에틸에스테르, 115ml의 아세트 무수물 및 115ml의 아세트산 용액을 증기욕상에서 36시간동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에탄올과 톨루엔의 혼합물로 분쇄한후, 다시 진공하에 건조시켰더니 68.3g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 90-93℃
[실시예 C]
4-[6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-아미노-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르
17.0g(45m mole)의 4-6-아세틸-사이클로프로필아미노)-3-니트로-2-피리디닐-1-피페라진 카복실산, 에틸에스테르, 1.5g의 라니니켈 및 180ml의 무수에탄올 혼합물을 약 50psi 및 실온하에 약 24시간동안 수소대기하에 진탕하였다. 셀라이트(celite)를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고, 진공하에 용매를 제거하였더니, 15.2g의 소기화합물이 얻어졌다. 융점 149-150℃
[실시예 D]
2-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-피 리딘디아조늄 테트라클루오로보레이트
20.8g(60m mole)의 4-[6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-아미노-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 44ml의 에탄올 및 27ml의 48% 테트라플루오로보린산용액을 0℃까지 냉각시키고 0-5℃ 온도가 유지되는 절소 대기하에서 8ml 수중의 4.56g(66m mole)의 아질산나트륨용액으로 점적반응시켰다. 첨가완료후, 반응물을 0-5℃에서 l시간동안 교반하고 온도를 10℃이하로 유지하면서 150ml의 무수에테르로 처러하였다. 고체를 여과제거하고 침전물을 에탄올/에테르(1 : 1), 에테르로 세척하여 진공하에 건조시켰더니 24.5g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 100-105℃(분해)
[실시예 E]
4-[6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피 페라진카복실산, 에틸에스테르
800ml의 환류시킨 톨루엔에 46.2g(0.lmole)의 2-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-6-(아세틸사이클로프로필아미노)-3-피리딘디아조눔 테트라플루오로 보레이트를 고체로서 일부씩 가하였다. 첨가완료후, 반응물을 10분간 환류시키고, 불용성 침전물로부터 톨루엔을 분리하였다. 톨루엔을 진공하에 증발시켰더니 잔사가 클로로포름과 물사이에서 분할되었다. 클로로포름층을 5% 중탄산나트륨용액, 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 진공하에 증발시켰더니 13.7g의 소기 화합물이 점성오일로서 얻어졌다. 클로로포름과 수중의 본래의 톨루엔 불용성 물질을 분할하여 다시 10.2g을 얻을 수 있었다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공하에 증발시키고, 잔사를 클로로포름/에틸아세테이트(6 : 4)로 용리시킨 실러카겔상에서 크로마토그래피하였다. 또한 이 분류물은 방치했을때 결정화되지 않는 점성오일이다. 두 분류물은 다음 단계에 사용되기에 충분한만큼 정제되어 있었다.
[실시예 F]
4-[6-(사이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸 에스테르
21.9g(63m mole)의 4-[6-(아세틸-사이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르, 170ml의 15% 염산 및 235ml의 메탄올 용액을 1시간동안 환류시키고 18시간동안실온하에 교반시켰다. 진공하에 메탄올을 제거하고 수성산을 1.0N 수산화나트륨으로 pH 10.5로 염기화 시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고,진공하에 증발시켰더니 17.6g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 68-70℃
[실시예 G]
방법 A를 위한
[[사이 클로프로필 [6-[4-(에톡시카보닐 )-1-피페라지닐]-5-플루오로-2-피 리디닐]아미노]멕틸렌]프로판디온산 디에틸에스테르
3.8g(12.3m mole)의 4-[6-(사이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르, 2.7g(12.3m mole)의 디에틸(에톡시메틸렌) 말로네이트 및 50ml의 크실렌 용액을 24시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 클로로포름/에틸아세테이트(80/20)로 용리시킨 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피하였더니 그 이상의 정제없이 사용되는 점성물질로서 2.3g의 소기 화합물이 얻어졌다.
[실시예 H]
방법 A를 위한
에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트
15ml의 아세트무수물중의 2.3g(4.8m mole)의 [[사이클로프로필[6-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐]-5-플루오로-2-피리디닐]아미노]메틸렌]프로판디온산, 디에틸에스테르 용액에 55-60℃의 온도를 유지하면서 5ml의 98% 황산을 점적 반응시켰다. 반응이 완결되었을때, 반응물을 1시간동안 교반하고 50g 질음위에 주입하였다. 수성 현탁액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 물로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 진공 건조시켰다. 진공하에 또한 제거되는 에탄올/톨루엔 몇부분으로 분할하였더니 0.4g의 소기 화합물이 얻어겼다. 융점 184-186℃ 본래의 수성 분류물을 농축시켜 다시 0.5g의 생성물을 얻을 수 있었다. 융점 l84-186℃
[실시예 I]
방법 B를 위한
4-[6-[사이클로프로필(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리딘)아미노]-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르
17.6g(57m mole)의 4-[6-(사이클로프로필아미노)-3-플루오로-2-피리디닐]-1-피페라진카복실산, 에틸에스테르, 11.6g(63m mole)의 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 및 250ml의 메탄올 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 고체를 여과분리하고 메탄올, 에테르로 세척하여 진공하에 건조시켰더니 17.6g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 177-178℃
[실시예J]
방법 B를 위한
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(에톡시카보닐)-1-피페라지닐-3-카복실산
17.0g(37.0m mole)의4-[6-[사이클로프로필(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)아미노]-3-플루오로-2-피리디닐-1-피페라진카복실산,125ml의 아세트무수물중의 에틸에스테르용액을 50-60℃ 온도를 유지하면서 35ml의 98% 황산으로 점적 반응시켰다. 첨가완료후, 반응물을 2시간동안 교반하고 600g의 얼음위에 주입하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 얻어지는 침전물을 여과 제거하여, 물로 세척하고 진공하에 건조시켰더니 10.2g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 277-279℃
[실시예 K]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 10ml의 98% 황산중의 70% 질산 2ml 용액에 1.0g(3.0m mole)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 25-30℃ 온도를 유지하면서 일부씩 가하였다. 결과 용액을 실온에서 18시간동안 교반하고 40g의 얼음위에 주입하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 진공농축시켜 수산화나트륨용액으로 pH 12로 조절하고 유리섬유패드를 통하여 여과시켰다. 여액을 6.0M 염산으로 pH 3.5로 산성화시키고, 결과침전물을 여과제거하여 물과 에테르로 세척한후, 진공 건조시켰더니 0.23g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 325-327℃
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티 리딘-3-카복실 산 2ml 포스포러스 옥시클로라이드중의 0.19g(0.72m mole)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 현탁액을 1/2시간동안 환류하에 가열하였다. 결과의 용액을 실온까지 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 얼음-물로 분쇄하고, 얻어진 고체를 여과하여 제거하고, 물에테르로 세척한 후 진공 건조시켰더니 0.11g의 소기 화합물이 얻어졌다. 융점 209-212℃
[실시예 L]
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
2,3,4,5-테트라플루오로-β-옥소-벤젠프로파논산, 에틸 에스테르
75ml 디클로로메탄중의 30.0g(155m mole)의 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조산에 14.8ml(1.1동량)의 옥살릴 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 3방울과 반응시킨후, 반응물을 실온에서 철야교반하였다. 혼합물을 오일로 농축시키고 톨루엔에 흡수시킨뒤 재농축시켰더니, 다음 단계에 사용되는 2,3,4,5-테트라 플루오로 벤조일 클로라이드가 얻어졌다.
700ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 40.92g(310m mole)의 말론산 하프(half) 에틸에스테르중에, 일당량에 도달할때까지 -35℃에서 n-부틸리튬을 가하였다. 첨가중에 혼합물을-15°∼30°로 유지하고, -5℃까지 가온한 후 10mg의 비피리딜과 반응시켰다. n-부틸리튬잔류물을 이 온도에서 지시약이 분홍색으로 변할때까지 가하였다. 총 282ml의 2.2N n-부틸리튬을 가하였다. 혼합물을 -78℃까지 재냉각시키고 100ml의 무수테트라푸란중의 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조일클로라이드용액을 실온을 유지하면서 가하였다.
반응혼합물을 산 클로라이드 첨가후 45분간 교반하였다. 이를-35℃까지 가온하고 155ml의 2N 염산에 주입하였다. 이 혼합물을 1ℓ의 물 및 1.5ℓ의 디클로로메탄에 가하였다. 수성상을 분리하고 다시 1.5ℓ의디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기상은 50% 포화 중탄산나트륨, 다시 1N 염산으로 세척하였다. 디클로로메탄올 건조(황산마그네슘)시키고 냉펜탄으로 분쇄된 고체로 농축시켰더니 37.8g의 2,3,4,5-테트라플루오로-β-옥소-벤젠프로판산, 에틸에스테르가 얻어졌다. 융점 63-65℃
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-쿼놀린카복실산
2,3,4,5-테트라플루오로-β-옥소-벤젠프로파논산 17.6g(66.6m mole)에 14.6g(∼1.5당량)의 트리에틸오르토 포르메이트 및 16.19g(2.38당량)의 아세트무수물을 가하였다. 혼합물을 120°에서 2시간동안 환류시키고, 80℃까지 냉각시킨후 진공농축시켰다. 혼합물을 t-부탄올로 희석하고 10℃까지 냉각시켜 120ml의 t-부탄올중의 3.8g(1.05당량)의 사이클로프로필아민을 가하였다. 혼합물을 30분간 20℃에서 교반한후 50℃까지 철야 가열하였다. 이 온도에서 7.5g의 칼륨 t-부록사이드를 50ml t-부탄올에 가하여 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 여과시키고, 고체를 250ml의 뜨거운 아세트산에 용해시켜 200ml의 3N 염산을 100℃에서 4시간동안 일부씩 가하였다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 수집하였는바, 15.44g(82%)의 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산이 얻어졌다. 융점 226-228℃.

Claims (3)

  1. 다음 일반식의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산-부가 또는 염기 염.
    Figure kpo00006
    식중, Z는
    Figure kpo00007
    (식중, Y는 O 또는 S), 또는
    Figure kpo00008
    (식중, n'는4-6, R3는 수소 또는 하이드록실) X는 CF 또는 N, R1은 수소 또는 저급알킬.
  2. 다음 일반식(2)의 화합물을 일반식 ZP의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식(1) 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 또는 염기 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    식중, Z는
    Figure kpo00010
    (식중, Y는 O 또는 S), 또는
    Figure kpo00011
    (식중, n'는4-6, R3는 수소 또는 하이드록실) X는 CF 또는 N, R1은 수소 또는 저급알킬, L은 불소 또는 염소, P는H 또는 보호기.
  3. 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제 1 항 화합물로 구성되는 제약학적 항균 조성물.
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