DK159112B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159112B DK159112B DK159083A DK159083A DK159112B DK 159112 B DK159112 B DK 159112B DK 159083 A DK159083 A DK 159083A DK 159083 A DK159083 A DK 159083A DK 159112 B DK159112 B DK 159112B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ylidene
- dithiolan
- acid addition
- acceptable acid
- reacting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
DK 159112 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-(l,3-dithio-lan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5 I US-patentskrift nr. 4.131.683 er beskrevet 1,3- dithiolan-2-ylidenaminosubstituerede phenyleddikesyrer, der angives som anvendelige til forskellige formål, herunder til brug som antiinflammatoriske midler.
Det har nu imidlertid overraskende vist sig, at carbo-10 xylsyrefunktionen ikke er nødvendig for at opnå antiinflamma-torisk aktivitet hos sådanne forbindelser, men at også simple alkylphenylforbindelser har aktivitet som antiinflammatoriske midler. Desuden har det vist sig, at sådanne forbindelser er anvendelige som antiastmatiske midler og analgetiske mid-15 ler.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(l,3-dithiolan-2-yliden)aniliner med den almene formel 20 /-\ hvori R er alkyl med 3-10 carbonatomer eller cycloalkyl med 25 5-7 carbonatomer, eller de farmaceutisk acceptable syreaddi tionssalte af disse forbindelser.
De her omhandlede forbindelser har netop vist sig anvendelige ved behandlingen af inflammation og kan derfor indgå som aktive komponenter i farmaceutiske midler til 30 brug ved behandling af inflammatoriske tilstande.
Alkylgrupperne, hvortil der henvises overfor, kan være ligekædede eller forgrenede og eksemplificeres ved propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl, octyl og decyl. Eksempler på cycloalkylgrupper er cyclpentyl, cyclohexyl og 35 cycloheptyl.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er
DK 159112 B
2 ækvivalente med ovennævnte aminer til de her nævnte formål. Illustrative for sådanne salte er salte med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre og lignende, salte med organiske carboxylsyrer såsom f.eks.
5 eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre og dihydroxymale-insyre, benzoesyre, phenyleddikesyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxybenzoesyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, 4-10 aminosalicylsyre, 2-phenoxybenzosyre, 2-acetoxybenzorsyre, mandelsyre og lignende samt salte med organiske sulfonsyrer såsom methansulfonsyre og 4-toluensulfonsyre.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anvendelige som antiastmatiske midler, ana-15 lgetiske midler og antiinflammatoriske midler. Forbindelser ne, hvori R er alkyl med 3-10 carbonatomer, er særlig foretrukne som antiinflammatoriske midler. Forbindelserne, hvori R er alkyl med 6-10 carbonatomer, foretrækkes endvidere ganske særlig som antiinflammatoriske midler. Som antiinflam-20 matoriske midler kan ovenstående forbindelser anvendes ved behandling af smertefulde inflammatoriske tilstande såsom rheumatoid arthritis eller osteorathritis eller ved tandpiner, postoperative smerter eller traumafremkaldt smerte. Forbindelserne er også anvendelige ved behandlingene af dysme-25 norrhea.
Som specifikke eksempler på anvendelige forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes følgende: N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-pentylanilin, 30 N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-heptylanilin, N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-decylanilin, N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-isobutylanilin, N- (1,3-dithiolan-2-yliden) -4- (1-methylpropyl) -anilin, N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-(2-methylhexyl)-anilin, 35 4-cyclopentyl-N-(1,3-dithiolan-2-yliden)anilin og 4-cycloheptyl-N-(1,3-dithiolan-2-yliden)anilin.
DK 159112B
3
De omhandlede forbindelser fremstilles ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
F.eks. omsætter man et methyl (1,3-di thiolan-2-yliden)-5 sulfoniumsalt, især iodidet, med en 4-alkyl- eller 4-cycloal-kylanilin med formlen MØ- 10 hvori R er som ovenfor defineret. Reaktionen gennemføres i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin, og under anvendelse af et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, f.eks. ved stuetemperatur.
15 Alternativt kan den ovenfor omtalte anilin omsættes med carbondisulfid og en alkalimetalbase, såsom kaliumcarbo-nat, til dannelse af det tilsvarende alkalimetaldithiocarba-mat, som dernæst omsættes med ethylendibromid til dannelse af den ønskede dithiolan. I virkeligheden isoleres dithiocar-20 bamatet ikke fra reaktionsblandingen, men omsættes simpelthen videre med ethylehdibromidet. Hele reaktionen gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde vil i almindelige-hed give produktet som den frie base, og denne kan så omdan-25 nes til det tilsvarende salt ved standardbehandling.
Aktiviteten hos forbindelserne til brug som antiin-flammatoriske midler bestemmes ved følgende metode.
Grupper af hanrotter af stammen Sprague-Dawley lades faste natten over, før de indgives en dosis af prøveforbind-30 eiserne. En time efter dosering injiceres 0,05 ml 1%'s carra-genin i rotternes venstre bagpote, og dennes opsvulmning måles 3 timer senere. Dyrene autopseres, og deres maver undersøges for tilstedeværelsen af sårdannelse (ulceration).
De ved fremgangsåden ifølge opfindelsen fremstillede forbind-35 eiser har vist sig effektive ved denne prøve, hvortil kommer, at dyrene overraskende nok kun udviser ringe eller slet 4
DK 159112B
ingen maveulceration, jfr. nedenstående tabel.
Den antiiflammatoriske aktivitet demonstreres yderligere ved adjuvansarthritis-prøve hos rotter. Der fremkaldes arthritis ved injektion af varmedræbte kulturer af Mycobacte-5 rium tuberculosis i halen på rotter af stammen Sprague-Daw-ley. Når sygdommen er udviklet fuldstændigt 15 dage senere, vejes dyrene, deres bagpoters rumfang bestemmes, og doseringen påbegyndes. Efter 8 daglige doser af prøveforbindelsen gentages målingerne, og ændringerne i parametrene 10 over doseringsperioden optegnes. Den pågældende procedure giver en demonstration af den antiiflammatoriske aktivitet ved langvarig dosering af disse forbindelser, og det har herved vist sig, at sådanne med formlen I, hvori R er alkyl med 6-10 carbonatomer, er særlig aktive ved denne prøve, 15 jfr. nedenstående tabel.
De her omhandlede forbindelsers analgetiske aktivitet demonstreres ved eddikesyrevridningsprøven. Denne metode er en modifikation af den af Whittle beskrevne procedure (se Brit. J. Pharmacol., 22, 246 (1964)). Grupper på 5-10 mus 20 indgives en eller flere doser af prøveforbindelsen ad den ønskede vej (undtagen intraperftoneal) . Tfl et udvalgt tidspunkt derefter indgives 0,4 ml af en 0,25%'s (efter rum-fang/rumfang) eddikesyreopløsning intraperitonalt til musene. Begyndende 5 minutter senere observeres dyrene over tidsrum 25 på 15 minutter for at konstatere tilsynekomst af vridninger i underlivet, og antallet af vridninger hos hver enkelt mus optælles. Analgesi anses for signifikant hos de mus, som ikke vrider sig i løbet af 15 minutters observationsperiode.
For at bestemme ED50 afprøves 4 yderligere doser i grupper 30 på 10 mus. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen viser sig aktive ved afprøvning ifølge ovenstående procedure.
De her omhandlede forbindelsers anvendelighed som antiastmatiske midler demonstreres ved deres inhibition af SRS-biosyntese. Specifikt inkuberes peritonealceller fra 35 rotter ved 37°C i Hanks afbalancerede saltopløsning indehold ende 1 juliter indomethacin pr. ml og forskellige koncentrat!-
DK 159112B
5 oner af prøveforbindelser i 30 minutter før tilsætning af calciumionophor. Efter yderligere 15 minutters inkubation standses reaktionen, og SRS ekstraheres og måles biologisk. Indomethacin er til stede under inkubationen for at blokere 5 dannelsen af prostaglandiner, der kunne gribe ind i den biologiske afprøvning. Ved afprøvning ifølge ovenstående procedure viser alle de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sig at være aktive, jfr. nedenstående tabel.
10 Afprøvningen af forbindelser fremstillet ifølge op findelsen ved de ovenfor omtalte forsøg har givet nedenstående resultater. R refererer til ovenstående almene formel.
6 DK 159112 B
0) <h ω (0 0)
-P
O' g C >i — -η ω o h POP EH + + + + + +
φ -H +> S
Λ Λ -Η Η I > Λ w -
C (¾ C
H W ·Η
+J
i—I I
id u O C Eh + Ej O' p <djj i a a + +i +i a
I Ό (d 0) O' O
p 0) Ό o 0) (B
(d > \ Ό > 10 O' »
C 10 M Cl I
Id *H \ O <D
> +) O' Id i g
G -P g Ό Q) O O Ei Ei + B
•π p +> ω c i a a + +i +i »
Ό Λ O CO O ft-H
<J +) H ^ ft O P
<p i H
id O -P C
J) O ri ·Η
©> h o id <D ts'HO'ir>nr^H
G ft Η Ο -P .......
-hg PO in cm tn p- tn in p -Η Ό Φ P n ^ w io ifl « l O) G 0) O ft · Λ 0) > ^ O'
•P O' P
ÆldWOO) > CO H O' <* •'i* cn ·η G P ·Η .ί H *·»· **·»·· * p •Hp+J\H Η ·Μ* Οι Μ* Η M* in <1> id -H O 0) cn cm m in in Η *10 o\o O P g O “ P 0~ <U Ό
-P
-P X
O 10
O P -H
O ^ G
I H +J <D *H
G ιΗ Ό H
θ' ·Η Ό (d - O- - G G O O P _ •P φ > p Φ Ό p ο» φ ω οι φ id g ft CO Φ CO O' CO Η O ·Η > ΛΡΟ)'-' -...... g,
•ηρό οονοοοηοσιο OP
,G cd © O' η μ* in η η -Ρ (D
G O 0) X o d - •H -P \ Φ β lp O O' Φ Ρ o o\o Id ft g -P p -P 10
C) >1 ft H
> c o >
© -ri -H
P Λ G > ft O -P >
<H -Η -H *H
id -P -P -P
> Id · 0) X
Φ ·Ρ -P > -P Id X -p -Η -Ρ -H · H A! 1¾ P ·Ρ > > ·Ρ >. -p cd p x -p ·ρ φ CM X .p ni -P -P O' ~ ~ (1) II »id φ g .¾ * Φ
cn cm Λ 10 > H <tj << S
ffi co-n o E O' id m m o ho t^· h a o a ii ιι ιι ii a a ^ a « a o m· cm a vo a n > — — ^ + a uuuoouo HCMMi+i + +
DK 159112 B
7
De antiinflammatoriske, analgetiske og antiastmatiske midler, som fås med de med fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, kan indgives ved en hvilken som helst foranstaltning, som tilvejebringer kontakt mellem den 5 aktive komponent og dettes virkested i en dyrekrop. Midlerne kan indgives ved konventionelle foranstaltninger til brug i forbindelse med farmaceutika, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombination af terapeutiske midler.
De kan indgives alene, men indgives almindeligvis sammen med 10 en farmaceutisk bærer valgt på grundlag af den valgte indgivelsesvej og standardfarmaceutisk praksis iøvrigt.
Sammensætninger, som herved anvendes, kan benyttes i form af tabletter, kapsler, drageer, geler, granulater, suppositorier, injicerbare injektioner eller suspensioner, pomader, 15 cremer, gel- og aerosolpræparater dannet på sædvanlig måde. Eksempler på sædvanlige strækkemidler er talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige og ikke-vandige bæremedier, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinske derivater, glycoler, diverse 20 fugtemidler, dispergeringsmidler og emulgatorer og konserveringsmidler.
Ved anvendelse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i midler til behandling af inflammation, smerte og astma hos pattedyr indgives sådanne 25 sammensætninger til varmblodede dyr indeholdende en effektiv mængde af mindst én forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen. Den indgivne dosis vil naturligvis variere afhængigt af kendte faktorer såsom, de farraakodynamiske egneskaber hos det specielle middel, såvel som dets indgivelsesmåde og vej, samt afhænge 30 af patientens alder, helbred og vægt, samt symptomernes natur og omfang, arten af samtidig foretaget behandling, behandlingshyppigheden og den ønskede virkning. Sædvanligvis kan en daglig dosering af aktiv bestanddel til antiinflammatoriske formål være fra ca. 0,5 til ca. 500 mg og fortrinsvis, fra 5 til 100 35 mg pr. kg legemsvægt pr. dag indgivet til voksne ad oral vej.
Den aktive bestanddel kan indgives i én enkelt daglig dosis
DK 159112 B
8 eller i opdel te doser fra 2-4 gange om dagen eller kan indgives i former med forlænget frigivelse, såkaldt protaherede præparater, til opnåelse af de ønskede resultater.
Sådanne midler og specifikke illustrative doseringsenhe-5 der til brug i farmaceutiske præparater, der kan anvendes ved den praktiske udnyttelse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, er anført nedenfor. Standardmetoder benyttes herved til fremstilling af de individuelle præparater. Lignende præparater kan også anvendes, idet man 10 benytter hensigtsmæssige mængder af de her omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel, eventuelt sammen med andre aktive bestanddele.
15 Kapsel Mæncrde (a) N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4- 100 mg -hexylanilindihydrogensulfat (b) mikrokrystallinsk cellulose 30 mg (c) magnesiumstearat 2 mg 20
Tablet (a) N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4- 100 mg -hexylanilindihdrogensulfat 25 (b) mikrokrystallinsk cellulose 30 mg (c) natriumstivelsesglycolat 4 mg (d) polyvinylpyrrolidon 5 mg (e) magnesiumstearat 2 mg 30 Suppos itorier _ (a) N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4- 50 mg -hexylanilindihydrogensulfat (b) polyethylenglycol 1000 1350 mg 35 (c) polyethylenglycol 4000 450 mg
Polyethylenglycolerne smeltes og blandes, hvorpå det aktive ingrediens suspenderes, og den herved fremkomne blanding så støbes til dannelse af velegnede doseringsenheder.
40 De følgende eksempler 1-6 tjener til yderligere at illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens eksempel 7 illustrerer fremstillingen af et udgangsmateriale.
Eksempel 1 45 Der fremstilles en opløsning ud fra 2,83 g 4-hexylani-
DK 159112 B
9 lin og 100 ml dimethylformamid, og der tilsættes 4 g triethyl-amin, derpå sættes på én gang 4,9 g methyl(1,3-dithiolan-2-yliden)sulfoniumiodid. Dette opløses langsomt til dannelse af en bleggul opløsning, som tillades at omrøre ved stuetemperatur 5 under argon i 1 time. Derpå hældes den i et lige så stort rumfang vand og ekstraheres tre gange med diethylether. De kombinerede etherekstrakter vaskes med 0,2 N saltsyre, indtil tyndtlagschromatografi viser, at den resterende 4-hexylanilin er fjernet, så vaskes etheropløsningen 1 gang med vandig mættet 10 natriumbicarbonatopløsning, 3 gange med vand og 1 gang med mættet natriurachloridopløsning og tørres derpå over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen filtreres dernæst, og opløsningsmidlet afdampes under nedsat tryk. Der tilsættes methylenchlo-rid til remanensen, og inddampning gentages, hvorved efterlades 15 en rå gul olie. Det således opnåede produkt er N-(l,3-dithio-lan-2-yliden)-4-hexylanilin og har følgende strukturfomel 20. C OW-ft , N—/
Eksempel 2
Det rå produkt fremstillet i eksempel 1 opløses i 200 25 ml vandfri diethylether, og en opløsning af 1,57 g koncentreret svovlsyre i 100 ml vandfri diethylether tilsættes dråbevis ved stuetemperatur. Der dannes omgående et hvidt bundfald, og efter at tilsætningen er fuldstændig, afkøles blandingen til-20°C og filtreres koldt, og det herved udskilte faste stof 30 vaskes med kold diethylether. Det faste stof lufttørres og omkrystalliseres fra varm acetone, hvilket giver N-(l,3-dithio-lan-2-yliden)-4-hexylanilin-dihydrogensulfat som skinnende hvide små plader, der smelter ved ca. 145-146“C.
35 Eksempel 3
Hvis fremgangsmåden i eksempel 1 gentages under anvend-
DK 159112 B
10 else af methyl(l,3-dithiolan-2-yliden) sulfoniumiodid, og der anvendes en tilsvarende 4-substitueret anilin, fås følgende forbindelser: 4-Cyclohexyl-N-(l, 3-dithiolan-2-yliden) anilin, som 5 smelter ved ca. 138,5-139,5eC efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og hexan.
4- (tert.butyl) -N-(l,3-dithiolan-2-yliden) anilin, der smelter ved ca. 73,5-74,5eC efter omkrystallisation fra hexan.
10 Eksempel 4
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages under anvendelse af methyl (1,3-dithiolan-2-yliden) sulf oniumiodid og en 4-propyl-substitueret anilin. Det opnåede produkt, som fås på denne måde, omsættes dernæst med svovlsyre således som beskrevet i 15 eksempel 2, hvilket giver N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4-propyl-anilin-dihydrogensulfat, der smelter ved ca. 156-157°C efter omkrystallisation fra acetone.
Eksempel 5 20 Methyl(l,3-dithiolan-2-yliden)sulfoniumiodid omsættes med en tilsvarende 4-alkylsubstitueret anilin ifølge den i eksempel 1 beskrevne metode. Det opnåede rå produkt renses ved chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylace-tat/hexan, og det således opnåede produkt omsættes med svovl-25 syre ifølge den i eksempel 2 beskrevne metode til dannelse af følgende forbindelser: N- (1,3-dithiolan-2-yliden) -4-isopropylanilin-dihydrogen-sulfat, der smelter ved ca. 96,5-98,5°C efter omkrystallisation fra acetone.
30 N- (1,3-dithiolan-2-yliden) -4-octylanilin-dihydrogensul- fat, der smelter ved ca. 139,5-180°C efter omkrystallisation fra acetone.
4-Butyl-N-(1,3-dithiolan-2-yliden)anilin-salt med 4-toluensulfonsyre, der smelter ved ca. 93-95°C efter omkrystal-35 lisation fra en blanding af chloroform og ether. I dette tilfælde anvendes 4-toluensulfonsyre i stedet for svovlsyre ved
DK 159112B
11 saltets fremstilling.
Eksempel 6
En opløsning af 1,77 g 4-hexylanilin i 20 ml tørret 5 dimethylformamid indeholdende 2,76 g kaliumcarbonat fremstilles, og der tilsættes 0,84 g carbondisulfid. Blandingen tillades at omrøre ved stuetemperatur, og den bliver først gul og dernæst gulorange. Efter ca. 1 time tilsættes en opløsning af 2,26 g 1,2-dibrommethan i 5 ml dimethyl formamid dråbevis til 10 den omrørte opløsning. Efter denne tilsætning begynder opløsningens farve at ændres til lysegul, og et fint bundfald begynder at dannes. Efter to timer ved stuetemperatur tilsættes yderligere 0,84 g carbondisulfid på én gang, og blandingen omrøres i endnu tre timer. Derpå tilsættes 2,26 g 1,2-dibrom-15 methan, og blandingen omrøres i yderligere 20 timer. Reaktionsblandingen hældes i vand, og den herved fremkomne vandige blanding ekstraheres tre gange med diethylether. De kombinerede etherekstrakter vaskes med 0,2 N saltsyre, vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres derpå over magnesium-20 sulfat. Opløsningsmidlet afdampes derpå, methylenchlorid til-
O
sættes, og opløsningsmidlet afdampes igen, hvorved efterlades en orangeagtig olie, som er rå N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4-hexylanilin.
Det ovenfor opnåede rå produkt opløses i 150 ml vandfri 25 diethylether, og til den fremkomne gullige opløsning tilsættes dråbevist 1,0 g svovlsyre i 75 ml diethylether. Et fast stof begynder omgående at udfældes. Når tilsætningen er tilendebragt, anbringes den herved fremkomne blanding i køleskab i 1 time. Bundfaldet skilles derpå fra ved filtrering, vaskes 30 godt med diethylether og tørres under nedsat tryk. Det ikke helt rene hvide faste stof, som herved fås, omkrystalliseres ved at opløses i 375 ml varm acetone, idet opløsnignen filtreres gennem en filtertragt med grov fritte, således at den koncentreres til ca. 200 ml og derpå afkøles. Efter at der er 35 sket krystallisation ved stuetemperatur sættes blandingen i køleskab til at gøre krystllisationen fuldstændig. Det faste
DK 159112 B
12 stof skilles dernæst fra ved filtrering, vaskes med kold acetone og tørres, hvilket giver N- (1,3-di thiol an-2-y liden) -4-hexyl-anilin-dihydrogensulfat som hvide små plader.
5 Eksempel 7
Der fremstilles en opløsning ud fra 13,6 g 1,3-dithio-lan-2-thion (ethylentrithiocarbonat) i 25 ml nitromethan af reagenskvalitet, og der tilsættes 14,2 g methyliodid dråbevis ved stuetemperatur under omrøring og under nitrogenatmosfære.
10 Reaktionsblandingen omvikles med folie for at beskyttes mod lys, og omrøring fortsættes i 16 timer. Krystallerne, som herved dannes, skilles fra ved filtrering, vaskes med tør benzen og tørres i vakuum, hvilket giver methyl (1,3-dithiolan- 2-yliden)-sulfoniumiodid som brune krystaller, som smelter 15 ved ca. 80-83°C.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(l,3-dithiolan-2-yliden)aniliner med den almene formel 5 /-\ ^)=N·// y-R S hvori R er alkyl med 3-10 carbonatomer eller cycloalkyl med 10 5-7 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditions salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en 4-alkyl-eller 4-cycloalkylanilin med formlen H hvori R er som ovenfor defineret, med a) et methyl(l,3-dithiolan-2-yliden)sulfoniumsalt i et 20 indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af en tertiær amin eller b) carbondisulfid og en alkalimetalbase i et indifferent opløsningsmiddel efterfulgt af omsætning med ethylendibromid, hvorpå man eventuelt omsætter reaktionsproduktet med en farma- 25 ceutisk acceptabel syre til dannelse af det tilsvarende syreadditionssalt.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav l til fremstilling af forbindelser med formlen C>n-C^r' hvori R' er alkyl med 3-10 carbonatomer, eller farmaceutiske 35 acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en anilin med formlen DK 159112 B H2N^0^R' hvor R' er som ovenfor defineret, med et methyl (1,3-dithiolan- 2-yliden)sulfoniumsalt i et indifferent opløsningsmiddel i 5 nærværelse af en tertiær amin, eventuelt efterfulgt af omsætning af reaktionsproduktet med en farmaceutisk acceptabel syre til dannelse af det tilsvarende syreadditionssalt.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser med formlen Q-O*·' hvori R' er alkyl med 3-10 carbonatomer, eller farmaceutisk 15 acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en anilin med formlen H2N^Z/R' 20 hvori R' er som ovenfor defineret, med carbondisulfid og eh alkalimetalbase i et indifferent opløsningsmiddel efterfulgt af omsætning med ethylendibromid, hvorpå man eventuelt omsætter reaktionsproduktet med en farmaceutisk acceptabel syre til 25 dannelse af det tilsvarende syreadditionssalt.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4-butyl-N-(l,3-dithiolan-2-yliden)anilin fremstilles ved at omsætte 4-butylanilin med methyl (1,3-dithiolan- 2-yliden)sulfoniumiodid.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4-hexylanilin fremstilles ved at omsætte 4-hexylanilin med methyl (1,3-dithiolan- 2-yliden)sulfoniumiodid.
6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-35 net ved, at N-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4-hexylanilin fremstilles ved at omsætte 4-hexylanilin med carbondisulfid og en DK 159112B alkalimetalbase efterfulgt af omsætning med ethylendibromid.
7. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at N-(1,3-dithiolan-2-yliden)-4-octylanilin fremstilles ved at omsætte 4-octylanilin med methyl(1,3-ditholan-5 2-yliden)sulfoniumiodid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36751082 | 1982-04-12 | ||
| US06/367,510 US4435420A (en) | 1982-04-12 | 1982-04-12 | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK159083D0 DK159083D0 (da) | 1983-04-11 |
| DK159083A DK159083A (da) | 1983-10-13 |
| DK159112B true DK159112B (da) | 1990-09-03 |
| DK159112C DK159112C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=23447478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK159083A DK159112C (da) | 1982-04-12 | 1983-04-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4435420A (da) |
| EP (1) | EP0100815B1 (da) |
| JP (1) | JPS58188876A (da) |
| KR (1) | KR880002002B1 (da) |
| AT (1) | ATE16933T1 (da) |
| AU (1) | AU556292B2 (da) |
| CA (1) | CA1189518A (da) |
| DE (1) | DE3361469D1 (da) |
| DK (1) | DK159112C (da) |
| ES (2) | ES8500261A1 (da) |
| GR (1) | GR78825B (da) |
| IE (1) | IE54476B1 (da) |
| IL (1) | IL68321A0 (da) |
| NO (1) | NO155241C (da) |
| NZ (1) | NZ203832A (da) |
| ZA (1) | ZA832447B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| TR201908314T4 (tr) | 2009-02-20 | 2019-06-21 | 2 Bbb Medicines B V | Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi. |
| IL295075A (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1510014A (fr) | 1966-12-05 | 1968-01-19 | Aquitaine Petrole | Préparation de dithiolannes |
| FR1516855A (fr) | 1966-12-20 | 1968-02-05 | Aquitaine Petrole | Fabrication d'imino-dithiolannes |
| US3914428A (en) * | 1973-10-26 | 1975-10-21 | American Cyanamid Co | Method of using 2-arylimino-1,3-dithietane compounds as growth promotants |
| US4025532A (en) * | 1974-10-31 | 1977-05-24 | American Cyanamid Company | 2-(O-Tolyl)imino-1,3-dithioles, a method for preparing the same, and their utilization as ixodicides |
| JPS5220589A (en) * | 1975-08-08 | 1977-02-16 | Kobe Steel Ltd | Ship for operation of improving soft viscous ground |
| DE2537379A1 (de) | 1975-08-22 | 1977-03-03 | Bayer Ag | Substituierte 2-phenylimino-1,3- dithiolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitizide mittel |
| US4131683A (en) | 1978-05-12 | 1978-12-26 | Richardson-Merrell Inc. | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids |
| US4172941A (en) | 1978-05-12 | 1979-10-30 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-04-12 US US06/367,510 patent/US4435420A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-04-07 IL IL68321A patent/IL68321A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 ZA ZA832447A patent/ZA832447B/xx unknown
- 1983-04-08 AU AU13277/83A patent/AU556292B2/en not_active Ceased
- 1983-04-08 CA CA000425510A patent/CA1189518A/en not_active Expired
- 1983-04-08 GR GR71033A patent/GR78825B/el unknown
- 1983-04-08 DE DE8383103428T patent/DE3361469D1/de not_active Expired
- 1983-04-08 NZ NZ203832A patent/NZ203832A/en unknown
- 1983-04-08 EP EP83103428A patent/EP0100815B1/en not_active Expired
- 1983-04-08 AT AT83103428T patent/ATE16933T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 NO NO831271A patent/NO155241C/no unknown
- 1983-04-11 IE IE818/83A patent/IE54476B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 ES ES521376A patent/ES8500261A1/es not_active Expired
- 1983-04-11 KR KR1019830001498A patent/KR880002002B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 DK DK159083A patent/DK159112C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 JP JP58062395A patent/JPS58188876A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 ES ES533855A patent/ES533855A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA832447B (en) | 1983-12-28 |
| IE54476B1 (en) | 1989-10-25 |
| IL68321A0 (en) | 1983-07-31 |
| NO155241C (no) | 1987-03-04 |
| DE3361469D1 (en) | 1986-01-23 |
| JPH0474354B2 (da) | 1992-11-26 |
| KR880002002B1 (ko) | 1988-10-11 |
| DK159083A (da) | 1983-10-13 |
| AU556292B2 (en) | 1986-10-30 |
| ES8602749A1 (es) | 1985-12-16 |
| NO831271L (no) | 1983-10-13 |
| AU1327783A (en) | 1983-10-20 |
| ES521376A0 (es) | 1984-11-01 |
| EP0100815B1 (en) | 1985-12-11 |
| GR78825B (da) | 1984-10-02 |
| CA1189518A (en) | 1985-06-25 |
| US4435420A (en) | 1984-03-06 |
| DK159083D0 (da) | 1983-04-11 |
| ES8500261A1 (es) | 1984-11-01 |
| DK159112C (da) | 1991-02-11 |
| ES533855A0 (es) | 1985-12-16 |
| JPS58188876A (ja) | 1983-11-04 |
| ATE16933T1 (de) | 1985-12-15 |
| EP0100815A1 (en) | 1984-02-22 |
| NZ203832A (en) | 1986-05-09 |
| IE830818L (en) | 1983-10-12 |
| NO155241B (no) | 1986-11-24 |
| KR840004420A (ko) | 1984-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60122939T2 (de) | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren | |
| DE3240248A1 (de) | Substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JPH0471077B2 (da) | ||
| KR850000609B1 (ko) | 5-벤조일-6-클로로(또는 브로모)-1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| DK159112B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1,3-dithiolan-2-yliden)aniliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| DK163580B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| KR900004828B1 (ko) | 페닐-나프티리딘의 제조방법 | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| US4252816A (en) | Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents | |
| JPS60104084A (ja) | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| DK171110B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-methyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H-1,3-oxazino(5,6-c)-1,2-benzothiazin-2,4-(3H)-dion-6,6-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Patil et al. | Synthesis and study of some novel benzimidazole analogs as potential antiulcer agents | |
| AU604398B2 (en) | 8-(2-pyrimidyl sulfinyl) quinoline derivatives | |
| EP0092380B1 (en) | Antiallergic 4h-furo(3,2-b)indoles and their production | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
| JPS58135881A (ja) | 置換ベンズイミダゾ−ル類、その製造方法と利用、およびこれを含む医薬 | |
| AU623018B2 (en) | Novel cyclic anthranilic acid acetic acid derivatives and process for the preparation | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| US4271161A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |