JPS60104084A - ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 - Google Patents
４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体Info
- Publication number
- JPS60104084A JPS60104084A JP59215073A JP21507384A JPS60104084A JP S60104084 A JPS60104084 A JP S60104084A JP 59215073 A JP59215073 A JP 59215073A JP 21507384 A JP21507384 A JP 21507384A JP S60104084 A JPS60104084 A JP S60104084A
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- benzo
- thiophene
- pharmaceutically acceptable
- cyclohebuta
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は（１１要な薬理特性を有する新規４１１−ベ
ンゾ（４，５］ンクロへブタ［１，２−１）］チオフェ
ン誘導体、その製法・医薬としての用途およびこれらを
金石する医薬組成物に関するものである。
ンゾ（４，５］ンクロへブタ［１，２−１）］チオフェ
ン誘導体、その製法・医薬としての用途およびこれらを
金石する医薬組成物に関するものである。
ヨーロッパ％ｊ許公開第００３５９０３号および第０１
１５６９０号および米国生も許第４３７６１２４吋はあ
る種のび−（’５ ｌ−１−ジベンゾ［ａ、ｄ〕／クロ
ヘプテン−５−イリデン〕カルボン酸に関するものであ
り、これらは抗炎症および免疫調整作用を有するものと
して開示している。Ａ （ｊ ２ 。
１５６９０号および米国生も許第４３７６１２４吋はあ
る種のび−（’５ ｌ−１−ジベンゾ［ａ、ｄ〕／クロ
ヘプテン−５−イリデン〕カルボン酸に関するものであ
り、これらは抗炎症および免疫調整作用を有するものと
して開示している。Ａ （ｊ ２ 。
Ｃｒｙｓｔ拶７．２７９−２８１（１９８１）およびス
ペイン国４ｊＩＷｌ第４９７８９８号は、化合物〔９、
ｔｏ−ジヒドロ−４１１−ベンゾシクロへブタ［−１，
２−１） Ｊチオフェン−４−イリデン〕酢酸を開示し
ており、これはＣＮＳ活性をもつという４環化合物を合
成する際の中間体として記載されている。
ペイン国４ｊＩＷｌ第４９７８９８号は、化合物〔９、
ｔｏ−ジヒドロ−４１１−ベンゾシクロへブタ［−１，
２−１） Ｊチオフェン−４−イリデン〕酢酸を開示し
ており、これはＣＮＳ活性をもつという４環化合物を合
成する際の中間体として記載されている。
この発明はα−〔１０−オキソ−４１１−ベンゾ［４，
５，ｌ／クロヘプタ［１，２−１３］チオフェン−４−
イリデン］カルボン酸、エステルおよび塩に関するもの
である。これらの化合物は新規であり、上記参考文献の
生成化合物とはかけ離れた構造の環形態に基つくもので
あり、後で述べるように、特に抗発熱および鎮痛作用な
らひに抗炎症作用を有することか発見された。
５，ｌ／クロヘプタ［１，２−１３］チオフェン−４−
イリデン］カルボン酸、エステルおよび塩に関するもの
である。これらの化合物は新規であり、上記参考文献の
生成化合物とはかけ離れた構造の環形態に基つくもので
あり、後で述べるように、特に抗発熱および鎮痛作用な
らひに抗炎症作用を有することか発見された。
この発明の化合物はまた、他の公知抗炎症剤と比較する
と、特に潰瘍誘発性における好ましくない副作用が少な
いことも見い出された。
と、特に潰瘍誘発性における好ましくない副作用が少な
いことも見い出された。
前述したように、この発明はα−〔ｌＯ−オキ／−４１
−１−ベンゾ（４，５Ｊシクロへブタ［１，２−ｂ」チ
オフェン−４−イリデン〕カルボン酸またはその生理学
的に加水分解でき、許容しつるエステルもしくは塩を提
供するものである。
−１−ベンゾ（４，５Ｊシクロへブタ［１，２−ｂ」チ
オフェン−４−イリデン〕カルボン酸またはその生理学
的に加水分解でき、許容しつるエステルもしくは塩を提
供するものである。
この発明の化合物における４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シク
ロヘプタ（１，２−ｂ〕チオフェン環は４および１０位
に記されているものに加えてさらに置換基を有しうるも
のとする。特に、ベンゼン環および／またはチオフェン
環でさらに置換されていてもよい。すなわち、４および
１０位の置換基とは別に、４１１−ベンゾ（４，５）シ
クロヘブタ〔１゜２−１） ３チオフエン環は例えば非
置換または、例えばベンゼン環において塩素のような／
’％ロゲンもしくはヒドロキシでモノ置換のように置換
されていてもよい。
ロヘプタ（１，２−ｂ〕チオフェン環は４および１０位
に記されているものに加えてさらに置換基を有しうるも
のとする。特に、ベンゼン環および／またはチオフェン
環でさらに置換されていてもよい。すなわち、４および
１０位の置換基とは別に、４１１−ベンゾ（４，５）シ
クロヘブタ〔１゜２−１） ３チオフエン環は例えば非
置換または、例えばベンゼン環において塩素のような／
’％ロゲンもしくはヒドロキシでモノ置換のように置換
されていてもよい。
明確な具体例において、この発明は式（１）（
％式％
〔式中、ｋ□は水素、Ｃ□−。アルキルまたはフェニル
−（Ｃ１−４アルキル）、Ｒ２は水素またはＣｌ−４ア
ルキルであり、原人は非置換またはハローもしくはヒド
ロキシ置換されているＪで示される化合物またはその生
理学的に加水分解でき、許容しうるエステルもしくは塩
を提供するものである。
−（Ｃ１−４アルキル）、Ｒ２は水素またはＣｌ−４ア
ルキルであり、原人は非置換またはハローもしくはヒド
ロキシ置換されているＪで示される化合物またはその生
理学的に加水分解でき、許容しうるエステルもしくは塩
を提供するものである。
Ｋ がフェニル−（Ｃ１−４アルキル）基である場合の
アルキル部分ならびにｋ およびＲ２としこのアルキル
基は分校状でも直鎖状でもよい。
アルキル部分ならびにｋ およびＲ２としこのアルキル
基は分校状でも直鎖状でもよい。
ｋ がＣアルキルの場合、Ｒ１は特にメチｌ １−４
ルでアル。ｋ がフェニル−（Ｃ１−４アルキル）ノ場
合、特にベンジルである。ｋｌはＣ１−４アルキルであ
るのが好ましい。Ｒ２は水素が好ましい。原人は非置換
または七ノーヒドロキシもしくは七ノーハロ（例、七ノ
ークロロ）置換が好マしい。原人は非置換であるのが最
も好ましい。
合、特にベンジルである。ｋｌはＣ１−４アルキルであ
るのが好ましい。Ｒ２は水素が好ましい。原人は非置換
または七ノーヒドロキシもしくは七ノーハロ（例、七ノ
ークロロ）置換が好マしい。原人は非置換であるのが最
も好ましい。
例えば式（１）のようなこの発明の化合物に適用されて
いる「生理学的に加水分解でき、許容しうるエステル」
という語句は、カルホキフル基がエステル化されており
、生理条件下に加水分解できるエステルであり、例えば
所望の投与基桑で無害な、それ自体生理学的に許容しう
るアルコールを生成するものを意味する。このようなエ
ステルとしては例えば１〜４個の炭素原子を有する脂肪
族アルコールとのエステルがある。
いる「生理学的に加水分解でき、許容しうるエステル」
という語句は、カルホキフル基がエステル化されており
、生理条件下に加水分解できるエステルであり、例えば
所望の投与基桑で無害な、それ自体生理学的に許容しう
るアルコールを生成するものを意味する。このようなエ
ステルとしては例えば１〜４個の炭素原子を有する脂肪
族アルコールとのエステルがある。
例えは式（１）の化合物のようなこの発明の化合物の塩
は、特に製薬上許容しうる塩を包含する。
は、特に製薬上許容しうる塩を包含する。
このような製薬−に許容しうる塩は、例えばカルシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩ならひにナトリウムおよ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
塩のようなアルカリ土類金属塩ならひにナトリウムおよ
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
例えは表１支□が水素である（１）の化合物のようにｌ
Ｏ−オキシ基か１０−ヒドロキシである本発明化合物は
、例えは式（工′） Ｃ（ｘ）ｌｌ （式中、ｋ２および環Ａは前記の意味）で示される互変
異性体として、例えば式（１）の化合物の場合、エノー
ル形およびケト形として、存在することができる。
Ｏ−オキシ基か１０−ヒドロキシである本発明化合物は
、例えは式（工′） Ｃ（ｘ）ｌｌ （式中、ｋ２および環Ａは前記の意味）で示される互変
異性体として、例えば式（１）の化合物の場合、エノー
ル形およびケト形として、存在することができる。
互変異性体が生じる場合、この発明は、ケトおよびエノ
ール形の両方を含む。すなわち、この発明の化合物は便
宜」ニエノール形のみに関して定義されているが、この
発明はここで用いられている特定の命名または図式で表
現されているものに限定されるわけてはない。後述する
ように、ケト／エノール互変異性体を呈する出発物質に
関しても同様である。
ール形の両方を含む。すなわち、この発明の化合物は便
宜」ニエノール形のみに関して定義されているが、この
発明はここで用いられている特定の命名または図式で表
現されているものに限定されるわけてはない。後述する
ように、ケト／エノール互変異性体を呈する出発物質に
関しても同様である。
例えば式（１）の化合物のようにこの発明の化合物はシ
スおよびトランス異性体、すなわちＺおよびＥ異性体の
両方の形で存在する。この発明は、シスおよびトランス
の各異性体およびこれらの混合物を包含するものとする
。本発明の明細書および特許請求の範囲において、７ス
（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は公知のＣＩＰ命名
法（Ａｎｇｅｗ。
スおよびトランス異性体、すなわちＺおよびＥ異性体の
両方の形で存在する。この発明は、シスおよびトランス
の各異性体およびこれらの混合物を包含するものとする
。本発明の明細書および特許請求の範囲において、７ス
（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は公知のＣＩＰ命名
法（Ａｎｇｅｗ。
Ｃｂｅｍ、 ９４ 、６１４ （１９８２）オヨヒＬＯ
Ｃ。
Ｃ。
（１【」に従って命名されている。したがって、シス異
性体とは次に示す式（１″）で示される異性体であり、
トランス異性体とは式（１”’ ）で示される異性体で
ある。
性体とは次に示す式（１″）で示される異性体であり、
トランス異性体とは式（１”’ ）で示される異性体で
ある。
シス （１） トランス（Ｅ）
一般に、シス（Ｚ）異性体の方が好ましい。したがって
、この発明の化合物では、シス形が圧倒的に存在するの
が好ましい。最も好ましくは、これら異性体が純粋なま
たは実質的に純粋な７ス形態をとる場合である。
、この発明の化合物では、シス形が圧倒的に存在するの
が好ましい。最も好ましくは、これら異性体が純粋なま
たは実質的に純粋な７ス形態をとる場合である。
この発明の化合物の各シスおよびトランス異性体は、公
知技術すなわち、例えは実施例４および５で後述するよ
うにシス／トランス異性体混合物を分離することにより
得られる。
知技術すなわち、例えは実施例４および５で後述するよ
うにシス／トランス異性体混合物を分離することにより
得られる。
この発明はまた、
ａ）例えば式（ＩＩ）
〔式中、Ｒ１および環Ａは前記の意味」で示される化合
物のような１０−オキシ−４１−１−ベンゾ−〔４，５
〕シクロへブタ（１，２−ｂＪチオフェン−４−オンを
、例えは式（ＩＩ＋ ）１ ２ 〔式中、Ｐ−２は前記の意味であり、１（３はＣ１−４
アルキル、■（はＣアルキルまたはベンジ １−４ ルを示す〕 で示される化合物のようなｚ１４当なオキシカルボニル
メチレンーホスホネートと、ホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）
反応条件−ドに反応させ、例えは式（１ａ）ｃｏｏ＋＜
３ 〔式中、１（□、尺２．１（３および環Ａは前記の、は
味Ｊ で示されるようなα〜〔１０−オキシ−４１１−ベンゾ
［４，５］ンクロヘプタ［１，２−＋）］］チオフェン
ー４−イリデン］カルボンの、生理学的に加水分解でき
、許容しうるエステルを製造すること、１））例えは前
述の式（１）の化合物のエステル（例えは前述の式（１
，ａ）の化合物）のようなα−〔１０−オキシ−４，ｉ
ｌ−ベンゾ（４，５，１シクロへブタ（１，２−１）」
チオフェン−４−イリデン〕カルボン酸エステル（例”
１−４ アルキルエステル）を加水分解して例えば前
述の式（Ｉ）の化合物のようなα−［０−オキジ−４日
−ベンゾ［４，５］シクロへブタ（１，２−１）］］チ
オフェンー４−イリデン〕カルボンを製造すること、 Ｃ）例えば前述の式（１）または（１ａ）の化合物（こ
こで１（はＣアルキルである）のよう １−４ なα−［１Ｏ−（Ｃアルコキン）−４１１−４ ベンゾｌ：４，５．１シクロへブタ［：１．２−１）コ
チＡフェンー４−イリデン〕カルボン酸またはそのＣ１
−４アルキルエステルをエーテル開裂に付し、例えは前
述の式（１）または（Ｔ２）の化合物（ここで１り。
物のような１０−オキシ−４１−１−ベンゾ−〔４，５
〕シクロへブタ（１，２−ｂＪチオフェン−４−オンを
、例えは式（ＩＩ＋ ）１ ２ 〔式中、Ｐ−２は前記の意味であり、１（３はＣ１−４
アルキル、■（はＣアルキルまたはベンジ １−４ ルを示す〕 で示される化合物のようなｚ１４当なオキシカルボニル
メチレンーホスホネートと、ホーナー（Ｈｏｒｎｅｒ）
反応条件−ドに反応させ、例えは式（１ａ）ｃｏｏ＋＜
３ 〔式中、１（□、尺２．１（３および環Ａは前記の、は
味Ｊ で示されるようなα〜〔１０−オキシ−４１１−ベンゾ
［４，５］ンクロヘプタ［１，２−＋）］］チオフェン
ー４−イリデン］カルボンの、生理学的に加水分解でき
、許容しうるエステルを製造すること、１））例えは前
述の式（１）の化合物のエステル（例えは前述の式（１
，ａ）の化合物）のようなα−〔１０−オキシ−４，ｉ
ｌ−ベンゾ（４，５，１シクロへブタ（１，２−１）」
チオフェン−４−イリデン〕カルボン酸エステル（例”
１−４ アルキルエステル）を加水分解して例えば前
述の式（Ｉ）の化合物のようなα−［０−オキジ−４日
−ベンゾ［４，５］シクロへブタ（１，２−１）］］チ
オフェンー４−イリデン〕カルボンを製造すること、 Ｃ）例えば前述の式（１）または（１ａ）の化合物（こ
こで１（はＣアルキルである）のよう １−４ なα−［１Ｏ−（Ｃアルコキン）−４１１−４ ベンゾｌ：４，５．１シクロへブタ［：１．２−１）コ
チＡフェンー４−イリデン〕カルボン酸またはそのＣ１
−４アルキルエステルをエーテル開裂に付し、例えは前
述の式（１）または（Ｔ２）の化合物（ここで１り。
は水素である）のようなα−〔１０−ヒドロキシ−４１
１−ベンゾｔ：４，５］シクロヘブタ［’ｌ、２−ｂ〕
ヂオフエンー４−イリデン〕カルボン酸またはそのＣ１
−４アルキルエステルを製造すること、ｄ）例えは前述
の式（１）の化合物のようなα−〔１０−オキシ−４１
１−ベンゾ〔４，５１シクロへブタ［１，２−ｂＪチオ
フェン−４−イリテンＪカルボン酸を、例えば前述の式
（ｉａ）の化合物のような生理学的に加水分解でき、許
容しうるエステルに変換し、例えば前述の式（］）の化
合物のようなα−〔１０−オキシ−４ト１−ベンゾ−［
４，５Ｊシクロへブタ［１，２−１）Ｊチオフェン−４
−イリデノＪカルボ／酸を、このようにして得られた遊
離形または塩形として回収すること、 から成る、この発明の化合物の製法を提供するものであ
る。
１−ベンゾｔ：４，５］シクロヘブタ［’ｌ、２−ｂ〕
ヂオフエンー４−イリデン〕カルボン酸またはそのＣ１
−４アルキルエステルを製造すること、ｄ）例えは前述
の式（１）の化合物のようなα−〔１０−オキシ−４１
１−ベンゾ〔４，５１シクロへブタ［１，２−ｂＪチオ
フェン−４−イリテンＪカルボン酸を、例えば前述の式
（ｉａ）の化合物のような生理学的に加水分解でき、許
容しうるエステルに変換し、例えば前述の式（］）の化
合物のようなα−〔１０−オキシ−４ト１−ベンゾ−［
４，５Ｊシクロへブタ［１，２−１）Ｊチオフェン−４
−イリデノＪカルボ／酸を、このようにして得られた遊
離形または塩形として回収すること、 から成る、この発明の化合物の製法を提供するものであ
る。
上記製造工程・Ｉ）は、常套方法、例えは、乾燥Ｎａ１
ｌ のような塩基の存在−ド化合物（１■）と（ＩＩＩ
）を反応させることにより行なわれうるが、同時にＪ
ｌｒ−イリドを形成する。この反応は不活性雰囲気下例
えば５０ ＝ １２０℃の温度でジメチル−スルホキシ
ドのような不活性な溶媒または希釈剤中で行なうのが好
ましい。Ｌ記記載かられかるように、オキシカルボニル
メチレンホスフェート出発物質のオキシカルボニル部分
は生成化合物においてエステル部分をもたらす。従って
、過当なオキシカルボニルメチレノボスホネ−ト出発物
質は、前記オキシカルボニル部分か生成化合物中で生理
学的に加水分解可能で許容しつるエステル残基を表わし
、オキシ部分かヒドロキソ以外である物質となる。例え
はこの工程で用いる式（１１）の出発物質は公知である
〔例えば１ｌｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ ５９ 、
１）６６−７７ （１９７６） およびＩ） ＯＳ
２６ ２５６４２参照〕か、または公知化合物と同様に
して製造される。例えは式（ＩＩ）の化合物の場合、出
発物質における１０−オキシ基、つまり基Ｒ，０−は、
この位置で起こりうる望ましくない反応を起こさないた
めにヒドロキソ以外のものであるのか好都合である。好
ましくは例えば式（１１）におけるＲＯのような１０−
オキシ基はＣｌ−４アルコキシであるのが好ましい。こ
のような出発物質か用いられ、最終生成物が１０−ヒド
ロキシ基を自することが必要な場合、好ましくはこれら
の物質が例えは次に工程Ｃ）を行なうことにより得られ
る。
ｌ のような塩基の存在−ド化合物（１■）と（ＩＩＩ
）を反応させることにより行なわれうるが、同時にＪ
ｌｒ−イリドを形成する。この反応は不活性雰囲気下例
えば５０ ＝ １２０℃の温度でジメチル−スルホキシ
ドのような不活性な溶媒または希釈剤中で行なうのが好
ましい。Ｌ記記載かられかるように、オキシカルボニル
メチレンホスフェート出発物質のオキシカルボニル部分
は生成化合物においてエステル部分をもたらす。従って
、過当なオキシカルボニルメチレノボスホネ−ト出発物
質は、前記オキシカルボニル部分か生成化合物中で生理
学的に加水分解可能で許容しつるエステル残基を表わし
、オキシ部分かヒドロキソ以外である物質となる。例え
はこの工程で用いる式（１１）の出発物質は公知である
〔例えば１ｌｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ ５９ 、
１）６６−７７ （１９７６） およびＩ） ＯＳ
２６ ２５６４２参照〕か、または公知化合物と同様に
して製造される。例えは式（ＩＩ）の化合物の場合、出
発物質における１０−オキシ基、つまり基Ｒ，０−は、
この位置で起こりうる望ましくない反応を起こさないた
めにヒドロキソ以外のものであるのか好都合である。好
ましくは例えば式（１１）におけるＲＯのような１０−
オキシ基はＣｌ−４アルコキシであるのが好ましい。こ
のような出発物質か用いられ、最終生成物が１０−ヒド
ロキシ基を自することが必要な場合、好ましくはこれら
の物質が例えは次に工程Ｃ）を行なうことにより得られ
る。
工程ｂ）は、例えば、エタノールのような不活性溶媒ま
たは希釈剤の存在■、例えば２０℃から還流温度で、例
えばアルカリ金属水酸化物の存在下にアルカリ加水分解
をするような、エステル加水分解方法における任意の公
知技術により行なわれる。工程ｂ）で用いられるＣｌ−
４アルキルエステル出発物質は、７Ｌ程ａ）により製造
することができる。出発物質として好ましい他のエステ
ルも同様にして製造することかできる。
たは希釈剤の存在■、例えば２０℃から還流温度で、例
えばアルカリ金属水酸化物の存在下にアルカリ加水分解
をするような、エステル加水分解方法における任意の公
知技術により行なわれる。工程ｂ）で用いられるＣｌ−
４アルキルエステル出発物質は、７Ｌ程ａ）により製造
することができる。出発物質として好ましい他のエステ
ルも同様にして製造することかできる。
工程０ に関しては、例えはｌＩ２ＳＯ４、トＩＣｌ、
１１１３＋ もしくは燐酸のような鉱酸、または脂肪族
および芳？ｉ族スルホン酸、およびトリフルオロ酢酸の
ような強有機酸などのような適当な有機もしくは無機酸
で処理することによる、エノール・エーテル基の開裂方
法において公知の心当な技術を用いれはよい。この反応
は例えは２０°から７０゜のｌ！１１１ｔ度で、テトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒中で行なうのか好
ましい。
１１１３＋ もしくは燐酸のような鉱酸、または脂肪族
および芳？ｉ族スルホン酸、およびトリフルオロ酢酸の
ような強有機酸などのような適当な有機もしくは無機酸
で処理することによる、エノール・エーテル基の開裂方
法において公知の心当な技術を用いれはよい。この反応
は例えは２０°から７０゜のｌ！１１１ｔ度で、テトラ
ヒドロフランのような不活性有機溶媒中で行なうのか好
ましい。
例えは式（１）で示されるような最初に得られた化合物
を、製造上程ｄ）に従って生理学的に加水分解でき、１
７１容しうるエステルに変換するには例えは後記実施例
３のような常套技術を用いれはよい。出発物質のＩＯ−
オキシ基がヒドロキシ以外であるとき、例えは式（１）
の化合物（ここで１（１は０ アルキルである）を出発
物質として用４ いる場合、エステル化はこの基の***を伴なうことがあ
りうるので、最終生成物が出発物質と同じ１０−オキソ
基を有することが必要な場合、収率は低下する可能性か
ある。しかしながら、１ｏ位における***は、例えば、
中間体として対応する酸クロリドを通して製造するとい
うような過当なエステル化技術を選ぶことにより、減ら
ずことができる。
を、製造上程ｄ）に従って生理学的に加水分解でき、１
７１容しうるエステルに変換するには例えは後記実施例
３のような常套技術を用いれはよい。出発物質のＩＯ−
オキシ基がヒドロキシ以外であるとき、例えは式（１）
の化合物（ここで１（１は０ アルキルである）を出発
物質として用４ いる場合、エステル化はこの基の***を伴なうことがあ
りうるので、最終生成物が出発物質と同じ１０−オキソ
基を有することが必要な場合、収率は低下する可能性か
ある。しかしながら、１ｏ位における***は、例えば、
中間体として対応する酸クロリドを通して製造するとい
うような過当なエステル化技術を選ぶことにより、減ら
ずことができる。
〔実施例Ｊ
以上の実施例により−この発明の詳細な説明する。
実施例１
〔１０−メトキシ−４１１−ベンゾＣ４，５］シクロへ
ブタＬ １，２−１） ］］チオフェノー４−イリデン
〕酢酸エチルエステの製造。
ブタＬ １，２−１） ］］チオフェノー４−イリデン
〕酢酸エチルエステの製造。
ａ）予め乾燥しておいたＮａ１１２１．６ Ｙをシメチ
ルスルポキシド０．９ｚに懸濁し、軽く冷却することに
より１ｉｌｌ’ｔ Ｉｉを約２５−３０°Ｃに保ちなが
らエトキシ力ルポニルメチレンージエチルホスホネ−１
・〔（Ｃ２１１，Ｕ）２− ＰＯＣｔ１２ＣＯＯＣ２１
１５’ＩＪを約１時間にわたり１１×１加する。次いて
−得られた混合物を室ｄ１，１て３０分間攪拌し、ジメ
チルポルムアミド０，９１に暖めなからｒヒＹかした１
０−メ１−キシ−４ＩＩ −べ／ソ〔４，５１１ンクロ
へブタＬＬ、ｌ−ｂ〕チオフェン−４−オン１２１２を
一度に加える。得られた反応混合物をアルゴン−ト約９
５°Ｃて約１７時間攪拌し、次いて酢酸エチル２１！の
層て一覆ちた■２０７１／氷３にＶおよび濃塩酸５０
ｍｅの混合物中に攪拌注入する。有機相を分離除去し、
水相を酢酸エチル２１で３回、１１で３回抽出する。有
機相を合わぜ２１の■１２０て３回−２１の塩水で３回
洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し一吸引６ｊ過し、回転
エバポレーターで濃縮すると、（Ｚ、Ｅ）−異性体混合
物として標記化合物が得られる： ｍ、１）、 ＝ ９
１−９３ ”Ｃ。
ルスルポキシド０．９ｚに懸濁し、軽く冷却することに
より１ｉｌｌ’ｔ Ｉｉを約２５−３０°Ｃに保ちなが
らエトキシ力ルポニルメチレンージエチルホスホネ−１
・〔（Ｃ２１１，Ｕ）２− ＰＯＣｔ１２ＣＯＯＣ２１
１５’ＩＪを約１時間にわたり１１×１加する。次いて
−得られた混合物を室ｄ１，１て３０分間攪拌し、ジメ
チルポルムアミド０，９１に暖めなからｒヒＹかした１
０−メ１−キシ−４ＩＩ −べ／ソ〔４，５１１ンクロ
へブタＬＬ、ｌ−ｂ〕チオフェン−４−オン１２１２を
一度に加える。得られた反応混合物をアルゴン−ト約９
５°Ｃて約１７時間攪拌し、次いて酢酸エチル２１！の
層て一覆ちた■２０７１／氷３にＶおよび濃塩酸５０
ｍｅの混合物中に攪拌注入する。有機相を分離除去し、
水相を酢酸エチル２１で３回、１１で３回抽出する。有
機相を合わぜ２１の■１２０て３回−２１の塩水で３回
洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏ４で乾燥し一吸引６ｊ過し、回転
エバポレーターで濃縮すると、（Ｚ、Ｅ）−異性体混合
物として標記化合物が得られる： ｍ、１）、 ＝ ９
１−９３ ”Ｃ。
同様に− （Ｚ、Ｅ）−異性体混合物として以トの化合
物が得られる。
物が得られる。
ｂ）〔７−クロロ−１０−ミドキシ−４１１−ベンゾ［
４，５］シクロへブタｌ：ｌ、２−１］：］チオフェン
−４−イリデン〕酢酸エチルエステル（油状物として得
られる）。
４，５］シクロへブタｌ：ｌ、２−１］：］チオフェン
−４−イリデン〕酢酸エチルエステル（油状物として得
られる）。
Ｃ）〔６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４１１−ベン
ゾ［４，５〕シクロへブタ［１，２−１）］］チオフェ
ンー４−イリデン〕酢如エチルエステル実施例２ 〔１０−メトキシ−４１１−ベンゾ〔４，５’ｌシクロ
へブタ〔１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリデン〕酢酸
の製造。
ゾ［４，５〕シクロへブタ［１，２−１）］］チオフェ
ンー４−イリデン〕酢如エチルエステル実施例２ 〔１０−メトキシ−４１１−ベンゾ〔４，５’ｌシクロ
へブタ〔１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリデン〕酢酸
の製造。
エタノール０．６１と実施例１ａの生成物２００７を１
．５ モルのＮａ Ｏｌｌ （Ｈ２Ｏ３０Ｏｍｅ中６０
ｙ）と共に１８時間９０°Ｃで還流下に加熱する。得ら
れた反応混合物を回転エバポレーターで１／３容ｆｉｉ
、までｄ２縮し、０縮物を約５ ｔ； １１２０ ／
Ｉ Ｋン氷と共に攪拌し、次いて２回それぞれ２１のエ
チルエーテルを用いて抽出する。アルカリ抽出物をｌＮ
Ｎａ０１１１１て再抽出する。水相を合わぜ、２１の酢
酸エチルに吸収さぜ一攪拌しながら希１１Ｃｌを加えて
約１）Ｉｌｌに調整する。有機相を分離し一４回それぞ
れ１／の酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を合わせ
塩水で２回洗浄し−Ｍ ｇ Ｓ ０４て乾燥し、濃縮し
て−（Ｚ、ｈ：）異性体混合物として標記化合物を得る
’ ”’、１）、 １６３− ］ ６７°Ｃ８実施例３ １−１０−７トキシー４ Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ
へブタｊｌ、２−ｂｌチオフェン−４−イリテン〕酢酸
メチルエステルの製造。
．５ モルのＮａ Ｏｌｌ （Ｈ２Ｏ３０Ｏｍｅ中６０
ｙ）と共に１８時間９０°Ｃで還流下に加熱する。得ら
れた反応混合物を回転エバポレーターで１／３容ｆｉｉ
、までｄ２縮し、０縮物を約５ ｔ； １１２０ ／
Ｉ Ｋン氷と共に攪拌し、次いて２回それぞれ２１のエ
チルエーテルを用いて抽出する。アルカリ抽出物をｌＮ
Ｎａ０１１１１て再抽出する。水相を合わぜ、２１の酢
酸エチルに吸収さぜ一攪拌しながら希１１Ｃｌを加えて
約１）Ｉｌｌに調整する。有機相を分離し一４回それぞ
れ１／の酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を合わせ
塩水で２回洗浄し−Ｍ ｇ Ｓ ０４て乾燥し、濃縮し
て−（Ｚ、ｈ：）異性体混合物として標記化合物を得る
’ ”’、１）、 １６３− ］ ６７°Ｃ８実施例３ １−１０−７トキシー４ Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロ
へブタｊｌ、２−ｂｌチオフェン−４−イリテン〕酢酸
メチルエステルの製造。
実施例２の生成物２ノをエチルエーテル２Ｑ ｍｅ中に
懸濁し、新たに製造したジアゾメタン溶液をＮ２の放出
が止まるまで０°Ｃて加える。溶媒を１０°Ｃで留去し
一残渣をエタノールから再結晶し− （Ｚ、Ｅ）異性体
混合物として標記化合物を得る：ｌｌｌ、＋３゜＝ １
２４−１２５℃。
懸濁し、新たに製造したジアゾメタン溶液をＮ２の放出
が止まるまで０°Ｃて加える。溶媒を１０°Ｃで留去し
一残渣をエタノールから再結晶し− （Ｚ、Ｅ）異性体
混合物として標記化合物を得る：ｌｌｌ、＋３゜＝ １
２４−１２５℃。
実施例４
Ｃ，１０−メＩ・キシ−４１１−ベンゾ［，４，５〕シ
クロヘプクし１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリテン〕
酢酸メチルエステルの製造（異性体の分離）。
クロヘプクし１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリテン〕
酢酸メチルエステルの製造（異性体の分離）。
ａ）実施例３ａにより得られた異性体混合物をシリカケ
ル６０１１（メルク（Ｍｅｒｋ ） ） （粒径１５７
ｚｍ）および溶離剤として９８．５％トルエン／′１．
５％ジメトキシエタンを用いてクロマトグラフ分離する
。
ル６０１１（メルク（Ｍｅｒｋ ） ） （粒径１５７
ｚｍ）および溶離剤として９８．５％トルエン／′１．
５％ジメトキシエタンを用いてクロマトグラフ分離する
。
（Ｚ）異性体は（１！、）異性体より先に移動するのて
一初めに集められる。
一初めに集められる。
（Ｚ）異性体のＩＩｌ、Ｐ、−１２４−］ ２５°Ｃ３
（Ｅ）異性体のＩｎ、ｌ）、 ＝ １．１．６−１１．
７°Ｃ８同様に、実施例１ｂおよびＩＣの生成物から出
発して以下の化合物を製造できる。
（Ｅ）異性体のＩｎ、ｌ）、 ＝ １．１．６−１１．
７°Ｃ８同様に、実施例１ｂおよびＩＣの生成物から出
発して以下の化合物を製造できる。
ｂ’） （Ｚ） −［７−クロロ−１０−メトキシ−４
８−ベンゾ［’４．５〕シクロへブタＣＬ２−ｂＬ］チ
オフエン−４−イリデン〕酢酸エチルエステル：１１１
．１）、 ＝ ｊ、 １８−１２３℃。
８−ベンゾ［’４．５〕シクロへブタＣＬ２−ｂＬ］チ
オフエン−４−イリデン〕酢酸エチルエステル：１１１
．１）、 ＝ ｊ、 １８−１２３℃。
＋３２）（拘−〔７−クロロ−１０−７トキシー４１１
−ベンゾ［４，５］シクロへブタ〔１ｌ−１）’ｌ：ｌ
チオフェノー４−イリデンＪ酢酸エチルエステル二浦状
物。
−ベンゾ［４，５］シクロへブタ〔１ｌ−１）’ｌ：ｌ
チオフェノー４−イリデンＪ酢酸エチルエステル二浦状
物。
Ｃ’） （Ｚ）−［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−
４１１−ペンゾール［４，５］シクロへブタ〔１，２−
１〕Ｊチオフェン−４−イリデン〕酢酸エチルエステル
。
４１１−ペンゾール［４，５］シクロへブタ〔１，２−
１〕Ｊチオフェン−４−イリデン〕酢酸エチルエステル
。
ｃ２）ｏ：＞ −［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−
４１１−ベンツｃ ４．、５ ］シクロヘプタし１．２
−ｂＪチオフェン−４−イリデン」酢酸エチルエステル
。
４１１−ベンツｃ ４．、５ ］シクロヘプタし１．２
−ｂＪチオフェン−４−イリデン」酢酸エチルエステル
。
実施例５
し１０−メトキシ−４１−１−ベンツし４，５〕シクロ
ヘプクｃ １．２−１） ］］チオフェンー４−イリデ
ン〕酢酸個々にシスおよびトランス異性体）の製造。
ヘプクｃ １．２−１） ］］チオフェンー４−イリデ
ン〕酢酸個々にシスおよびトランス異性体）の製造。
、Ｉ）実施例４ａの方法により得られた各（Ｅ）および
（Ｚ）異性体生成物を一エタノール（ｌ１モル）に溶解
し、Ｎａ０Ｈ（１，５モル１モル）を加え、１８時間還
流することにより加水分解する。最初に得られた反応混
合物を減圧下１／３ｉになるまで濃縮し、ｌ Ｋ９９ｌ
モル中に注入する。ＩＩＧ（、を加えて一水相を１）Ｉ
Ｉ １に調節し一全体を２１１モルの酢酸エチルで抽出
する。有機相を水６１− Ｌ、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、
減圧濃縮して、各（Ｅ）および（Ｚ）異性体生成物を得
る。
（Ｚ）異性体生成物を一エタノール（ｌ１モル）に溶解
し、Ｎａ０Ｈ（１，５モル１モル）を加え、１８時間還
流することにより加水分解する。最初に得られた反応混
合物を減圧下１／３ｉになるまで濃縮し、ｌ Ｋ９９ｌ
モル中に注入する。ＩＩＧ（、を加えて一水相を１）Ｉ
Ｉ １に調節し一全体を２１１モルの酢酸エチルで抽出
する。有機相を水６１− Ｌ、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、
減圧濃縮して、各（Ｅ）および（Ｚ）異性体生成物を得
る。
（Ｚ）異性体のｍ、ｐ、＝１８４−１８７°Ｃ６（Ｅ）
異性体のＩｎ、Ｐ、−１６８−１７１℃。
異性体のＩｎ、Ｐ、−１６８−１７１℃。
ａ２）別法として一次の方法に従い、実施例２ａで生成
した異性体混合物から直接（１，）異性体か得られる。
した異性体混合物から直接（１，）異性体か得られる。
実施例２ａの異性体混合生成物を９５％の沸とうしたエ
タノール１１に溶かし、−」−記実施例５ａ１）により
得られた純粋な（Ｚ）異性体の結晶を種晶として入れ、
攪拌しながらゆっくりと放冷する。２０時間放置後、黄
色結晶塊を押圧ｒ去する。次いでエタノールから再結晶
して純粋な（Ｚ） −ＣＩ ０ ＝メトキシー４１１−
ベンゾ［４，５１１シクロへブタ〔１，２−ｂｌチオフ
ェン−４−イリデンＪ酢酸を得る。ＩＩＩ、ｐ、＝１８
４−１．８７℃。
タノール１１に溶かし、−」−記実施例５ａ１）により
得られた純粋な（Ｚ）異性体の結晶を種晶として入れ、
攪拌しながらゆっくりと放冷する。２０時間放置後、黄
色結晶塊を押圧ｒ去する。次いでエタノールから再結晶
して純粋な（Ｚ） −ＣＩ ０ ＝メトキシー４１１−
ベンゾ［４，５１１シクロへブタ〔１，２−ｂｌチオフ
ェン−４−イリデンＪ酢酸を得る。ＩＩＩ、ｐ、＝１８
４−１．８７℃。
」−記実施例５ａ１）と同様にして以下の化合物が得ら
れる。
れる。
１）’） （７，） −［７−クロロ−１０−メトキシ
−４ＩＩ−ベンゾＬ−４，５］シシフへブタ［Ｌ２−、
ＩＪ ］］チオフェンー４−イリデン〕酢酸ｍ、ｐ、
＝１８８−１９１℃。
−４ＩＩ−ベンゾＬ−４，５］シシフへブタ［Ｌ２−、
ＩＪ ］］チオフェンー４−イリデン〕酢酸ｍ、ｐ、
＝１８８−１９１℃。
１）２） （Ｅ）−Ｌ ７−クロロ−１０−メトキシ−
４１１−ベンゾし４，５〕シクロヘプタ口１．２−Ｊチ
オフェン−４−イリデン〕酢酸： ｍ、ｐ、−１８４−
１８７°Ｃ０ ｔ’）（Ｚ） −［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−
４１１−ベンゾ［４，５）シクロへブタ［１，２−１ｊ
］ヂオフエン−４−イリデン〕酢酸：質年分析法−分子
質３Ｘｋ、 ＝ ３ Ｕ Ｏ。
４１１−ベンゾし４，５〕シクロヘプタ口１．２−Ｊチ
オフェン−４−イリデン〕酢酸： ｍ、ｐ、−１８４−
１８７°Ｃ０ ｔ’）（Ｚ） −［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−
４１１−ベンゾ［４，５）シクロへブタ［１，２−１ｊ
］ヂオフエン−４−イリデン〕酢酸：質年分析法−分子
質３Ｘｋ、 ＝ ３ Ｕ Ｏ。
Ｎ Ｍ Ｒ（３６０ＭＨｚ ） （ＣＤＣｌ３中）＋ｆ
−Ｃ５，ｂｓ、δ＝６．９９ １−Ｉ Ｃ９、ｓ 、δ＝６．１０ ＨＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ 、ｓ 、δ＝５．９６゜Ｃ２）
（Ｅ） −［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４Ｈ−
ベンゾ［４，５〕シクロヘプタし１．２−ｂ〕チオフェ
ン−４−イリデン」酢酸：質１↑］１分析法−分子質量
−３００Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（３６０Ｍｔｌｚ ） （ＣＤＣ−１３中）
ＨＣ５，ｂｓ 、δ＝６．９２ ＨＣ９、ｓ 、δ＝６．１３ ＨＯ−ＣＯ−ＣＩ−１ ＝ 、 ｓ 、δ＝５９２〔δ
はｐ、ｌ）、ｍ、単位；Ｓ＝＝ニジ７グレツト− ｂｓ
＝広幅シングレット〕 実施例６ ＣＩＯ−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ〔４，５］シクロへ
ブタ〔１，２−ｂ）チオフェン−４−イリデン〕酢酸の
製造。
−Ｃ５，ｂｓ、δ＝６．９９ １−Ｉ Ｃ９、ｓ 、δ＝６．１０ ＨＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ 、ｓ 、δ＝５．９６゜Ｃ２）
（Ｅ） −［６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４Ｈ−
ベンゾ［４，５〕シクロヘプタし１．２−ｂ〕チオフェ
ン−４−イリデン」酢酸：質１↑］１分析法−分子質量
−３００Ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（３６０Ｍｔｌｚ ） （ＣＤＣ−１３中）
ＨＣ５，ｂｓ 、δ＝６．９２ ＨＣ９、ｓ 、δ＝６．１３ ＨＯ−ＣＯ−ＣＩ−１ ＝ 、 ｓ 、δ＝５９２〔δ
はｐ、ｌ）、ｍ、単位；Ｓ＝＝ニジ７グレツト− ｂｓ
＝広幅シングレット〕 実施例６ ＣＩＯ−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ〔４，５］シクロへ
ブタ〔１，２−ｂ）チオフェン−４−イリデン〕酢酸の
製造。
実施例５のシス異性体生成物１ｙをテトラヒドロフラン
に溶かし、次いで溶液が混濁するまてｌＮ１−１ｃ、を
加える。反応混合物を２，５時間還流し一有機溶媒を減
圧上留去する。残留水相を酢酸エチルで抽出し、有機相
を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４て乾燥し、減圧上
濃縮する。残留物をジクロロメタン／ヘキサンから再結
晶すると、純粋な（Ｚ）異性体の形態で標記化合物が得
られる。ｒｎ、ｐ。
に溶かし、次いで溶液が混濁するまてｌＮ１−１ｃ、を
加える。反応混合物を２，５時間還流し一有機溶媒を減
圧上留去する。残留水相を酢酸エチルで抽出し、有機相
を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４て乾燥し、減圧上
濃縮する。残留物をジクロロメタン／ヘキサンから再結
晶すると、純粋な（Ｚ）異性体の形態で標記化合物が得
られる。ｒｎ、ｐ。
＝２０３−２０８°Ｃ９
し効果Ｊ
この発明による化合物およびその製薬上許容しうる塩（
例一式（１）の化合物）、およびその生理学的に加水分
解でき、許容しうるエステルおよび製薬」二許容しうる
塩は、薬理活性を示すので医薬として用いられる。
例一式（１）の化合物）、およびその生理学的に加水分
解でき、許容しうるエステルおよび製薬」二許容しうる
塩は、薬理活性を示すので医薬として用いられる。
特に例えはＡ）ラットにおけるアジュバント関節炎試験
で示されるように抗炎症活性を示す。この試験でバーソ
ンおよびウッド著［リウマチ性関節炎Ｊ（２，４４０（
１９５９））の方法に従いアジュバント関節炎を起こす
。例えば式（１）の化合物のようなこの発明の化合物は
一進行中および慢性の関節炎に対するこの試験において
、５〜３０■／に９／日の投与量で活性を示す。
で示されるように抗炎症活性を示す。この試験でバーソ
ンおよびウッド著［リウマチ性関節炎Ｊ（２，４４０（
１９５９））の方法に従いアジュバント関節炎を起こす
。例えば式（１）の化合物のようなこの発明の化合物は
一進行中および慢性の関節炎に対するこの試験において
、５〜３０■／に９／日の投与量で活性を示す。
またーこれら化合物は−例えばＢ）ラットにおける酵１
が誘発発熱試験で示されるように挑発熱活性を示す。こ
の試験のために、１３０−１８０ｙの雄ラット（スプラ
ーグードーレイ）を−夜絶食させる。遠隔高度計と連結
したサーミスターの直腸プローブを用いて翌朝体温を測
定する。次いで乾燥したパン酵母と塩水の１５％懸濁液
を１ｍｅ７１００７体重の割合で、皮下注射する。２時
間後体温を測定し、この値を最初の温度とする。酵母注
射６時間後被検動物に０．５％トラガカントコムに懸濁
した試験物質またはトラガカントゴムのみ（対照）を経
口投与する。さらに２時間後再ひ体温を測定する。
が誘発発熱試験で示されるように挑発熱活性を示す。こ
の試験のために、１３０−１８０ｙの雄ラット（スプラ
ーグードーレイ）を−夜絶食させる。遠隔高度計と連結
したサーミスターの直腸プローブを用いて翌朝体温を測
定する。次いで乾燥したパン酵母と塩水の１５％懸濁液
を１ｍｅ７１００７体重の割合で、皮下注射する。２時
間後体温を測定し、この値を最初の温度とする。酵母注
射６時間後被検動物に０．５％トラガカントコムに懸濁
した試験物質またはトラガカントゴムのみ（対照）を経
口投与する。さらに２時間後再ひ体温を測定する。
各ラットにおいて温度増加がみられ一対照クループにお
いては平均して１％の増加が現われる（正常より約２．
３°Ｃ高い）。ｋ−Ｄ ５ｏ値は一退行分析により評定
されるが一直腸／７１４度」二昇が対照グループの５０
％となるような投与量として定める。
いては平均して１％の増加が現われる（正常より約２．
３°Ｃ高い）。ｋ−Ｄ ５ｏ値は一退行分析により評定
されるが一直腸／７１４度」二昇が対照グループの５０
％となるような投与量として定める。
例えば式（Ｉ）の化合物のようなこの発明の化合物はこ
の試験において１５〜６０■／に７の投与量で活性であ
る。
の試験において１５〜６０■／に７の投与量で活性であ
る。
これらの化合物はまた、例えばＣ）ラットにおける関節
）１１１覚試験で示されるように鎮４＋ｉｊ活性を示す
。この試験て１ ］、 ０−１２０ ｙの雄ラット（Ｏ
Ｆ’ Ａ ）にＯ，ｌ ｍｅのミコバクテリウム・ブチ
リタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｃｒｉｕｍ ｂｕＬｙｒｉｃ
ｕｍ ） とパラフィン浦の）Ｖ濁液（０，６ｍｇミコ
バクテリウム１０．１ ｍｅ ｔ＋１１）を尾の付け根
に皮肉注射して処理する。後足に認められる関節炎は処
理後約１２日で発現する。試験物９投’ｊ、＋）ｉＪ
３０分で声を出すまでスタータム変換器を用いて右また
は左後足の伺は根を曲けて対照測定を行なう。声を出さ
ないラットは除外する。
）１１１覚試験で示されるように鎮４＋ｉｊ活性を示す
。この試験て１ ］、 ０−１２０ ｙの雄ラット（Ｏ
Ｆ’ Ａ ）にＯ，ｌ ｍｅのミコバクテリウム・ブチ
リタム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｃｒｉｕｍ ｂｕＬｙｒｉｃ
ｕｍ ） とパラフィン浦の）Ｖ濁液（０，６ｍｇミコ
バクテリウム１０．１ ｍｅ ｔ＋１１）を尾の付け根
に皮肉注射して処理する。後足に認められる関節炎は処
理後約１２日で発現する。試験物９投’ｊ、＋）ｉＪ
３０分で声を出すまでスタータム変換器を用いて右また
は左後足の伺は根を曲けて対照測定を行なう。声を出さ
ないラットは除外する。
試験物質を経１１投！−ｊ−Ｌ−続いて１−３および５
時間後屈曲を繰り返す。発声が起こるときの圧力を記録
し御名間隔における各ラットに対して記録された値を３
回の連続測定の平均値とする。対照測定に関して発生の
境界値が２倍となった動物は保護されたものとみなす。
時間後屈曲を繰り返す。発声が起こるときの圧力を記録
し御名間隔における各ラットに対して記録された値を３
回の連続測定の平均値とする。対照測定に関して発生の
境界値が２倍となった動物は保護されたものとみなす。
プロビット法による各処理後時間に対して評価されたＩ
ｉ Ｄ５ｏ値を一動物の５０％が保護されるときの投与
量とみなす。例えは式（Ｉ）の化合物のようなこの発明
の化合物は、この試験において、３．２〜］、 ＯＯｍ
ｙ ／ Ｋｑの投与量で活性である。
ｉ Ｄ５ｏ値を一動物の５０％が保護されるときの投与
量とみなす。例えは式（Ｉ）の化合物のようなこの発明
の化合物は、この試験において、３．２〜］、 ＯＯｍ
ｙ ／ Ｋｑの投与量で活性である。
抗炎症作用の観点からすると一前述の化合物＋１すなわ
ち、例えば式（Ｉ）の化合物のような本発明化合物およ
びその製薬上許容しうる塩−およびその生理学的に加水
分解てき一許容しうるエステルおよび製薬」−許容しう
る塩〕は−例えはポリアルスリチスークロニカ・プロゲ
ジエシス（慢性多発性関節炎）や、他の抗関節炎治療を
必要とする慢性の炎症状態のような関節炎およびリウマ
チ疾患の治療をする際の炎症治療用途に適している。
ち、例えば式（Ｉ）の化合物のような本発明化合物およ
びその製薬上許容しうる塩−およびその生理学的に加水
分解てき一許容しうるエステルおよび製薬」−許容しう
る塩〕は−例えはポリアルスリチスークロニカ・プロゲ
ジエシス（慢性多発性関節炎）や、他の抗関節炎治療を
必要とする慢性の炎症状態のような関節炎およびリウマ
チ疾患の治療をする際の炎症治療用途に適している。
挑発熱作用の観点からすると一前述の化合物はまた、例
えば感染症にともなう熱を低減させたり患者の体力を保
つのに有効な挑発熱治療を必要とするような状態の場合
に用いるための発熱抑制剤もしくは解熱剤として用いる
のに適している。
えば感染症にともなう熱を低減させたり患者の体力を保
つのに有効な挑発熱治療を必要とするような状態の場合
に用いるための発熱抑制剤もしくは解熱剤として用いる
のに適している。
鎮痛作用の観点からすると、前述の化合物はさらに、特
に炎症状態にともなう苦痛の処置を行なう場合の鎮痛剤
としての用途に適している。
に炎症状態にともなう苦痛の処置を行なう場合の鎮痛剤
としての用途に適している。
勿論これらの用途に要する適用量は一投与形態、治療を
要する特定の状態および望ましいとされる治療法によっ
て変化する。指示１１総用量の範囲は一抗炎症および鎮
痛作用に対して約３５０ ｍｇないし約２０２−挑発熱
作用に対しては約１．０ないし４．Ｏｙであり、好都合
には１日１回もしくは２ないし４回に分割投与するかま
たは遅延形態で投与する。したがって、経ＩＹＩ投与に
適した服用形態は、約８０■ないし約ＬＯｙ（抗炎症／
鎮１ｉｉ ）または約２５０＃Ｉｇないし２．Ｏｙ（挑
発熱）の活性成分を固体または液体の製薬用の希釈剤ま
たは担体と混合して成るものである。
要する特定の状態および望ましいとされる治療法によっ
て変化する。指示１１総用量の範囲は一抗炎症および鎮
痛作用に対して約３５０ ｍｇないし約２０２−挑発熱
作用に対しては約１．０ないし４．Ｏｙであり、好都合
には１日１回もしくは２ないし４回に分割投与するかま
たは遅延形態で投与する。したがって、経ＩＹＩ投与に
適した服用形態は、約８０■ないし約ＬＯｙ（抗炎症／
鎮１ｉｉ ）または約２５０＃Ｉｇないし２．Ｏｙ（挑
発熱）の活性成分を固体または液体の製薬用の希釈剤ま
たは担体と混合して成るものである。
前述の用途に関して−例えば式（］）の化合物のような
この発明の化合物の場合、他の公知の非ステロイド系抗
炎症剤と比較して、驚くべきことに特に潰瘍誘発性の点
での副作用が実質的に低減していることが明らかとなっ
たことは特記されるべきである。
この発明の化合物の場合、他の公知の非ステロイド系抗
炎症剤と比較して、驚くべきことに特に潰瘍誘発性の点
での副作用が実質的に低減していることが明らかとなっ
たことは特記されるべきである。
前述のように、この発明で明らかにされた任意の化合物
の好ましい１日用量は−その相対的効能を含むさまさま
な要因によって異なる。この発明による好ましい化合物
に関して一試験Ａ、ＢおよびＣで−〔１０−メトキシ−
４１１−ベンツし４，５〕シクロへフタ［１，２−ｂｌ
チオフェン−４−イリデンＪ酢酸（下記表における化合
物Ａ）を−アセチルサリチル酸（アスピリン）（−ト記
表における化合物Ｂ）と比較して得られた結果は次のよ
うになる。
の好ましい１日用量は−その相対的効能を含むさまさま
な要因によって異なる。この発明による好ましい化合物
に関して一試験Ａ、ＢおよびＣで−〔１０−メトキシ−
４１１−ベンツし４，５〕シクロへフタ［１，２−ｂｌ
チオフェン−４−イリデンＪ酢酸（下記表における化合
物Ａ）を−アセチルサリチル酸（アスピリン）（−ト記
表における化合物Ｂ）と比較して得られた結果は次のよ
うになる。
１−シス／トランス（Ｚ、Ｉｉ）異性体混合物を用いて
得られた結果。
得られた結果。
２−シス（Ｚ）異性体を用いて街られた結果。
したかつて抗炎症治療に関した本発明による化合物Ａの
１日指示用用は、異性体混合物の場合、普通医薬として
アセチルサリチル酸を用いたときの１／１０ないし１／
１５、または純粋なシス異性体の場合１／１５のオーダ
ーとなる。
１日指示用用は、異性体混合物の場合、普通医薬として
アセチルサリチル酸を用いたときの１／１０ないし１／
１５、または純粋なシス異性体の場合１／１５のオーダ
ーとなる。
挑発熱および鎮痛治療に関しては、シス異性体の形の化
合物Ａの１日用量は−それぞれ普通−医薬としてアセチ
ルサリチル酸を用いたときの１／７および１／１２のオ
ーダーとなる。
合物Ａの１日用量は−それぞれ普通−医薬としてアセチ
ルサリチル酸を用いたときの１／７および１／１２のオ
ーダーとなる。
さらに本発明では一前述したように以下のものを提供す
る。
る。
１）例えは抗炎症−挑発熱または鎮５１１４剤のような
医薬として用いるσ−１１０−オキシー４１１−ベンツ
Ｌ４，５〕シクロへブタ［’ １．２−１） 〕〕チオ
フェンー４−イリデン〕カルボン酸例−前述の式（Ｉ）
の化合物）、またはその生理学的に加水分解でき、＋ｉ
’ｌ容しうるエステルもしくは製薬」−許容される塩− １１）σ−１１０−オキシー４１１−ベンツ〔４，５〕
シクロへブタ＋−１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリデ
ン」カルボン酸（例−１）り述の式（１）の化合物）、
またはその生理学的に加水分解でき一許容しうるエステ
ルもしくは製薬上許容される塩の抗炎症」−１抗発熱」
二または鎮痛作用」二有効な量を治療を必要とする患者
に投与することにより−その患者の炎症を治療するか−
または熱を抑制・解熱するか苦痛を軽減する方法−およ
び １１１）α−〔１０−オキシ−４１１−ベンゾし４．５
〕シクロヘプタし１．２−１） 〕〕チオフェンー４−
イリデン〕カルボン酸例、１）１１述の式（１）の化合
物）−またはその生理学的に加水分解でき−ｊ’Ｆ 答
しつるエステルもしくは製薬」−許容しうる塩と、製薬
上許容しつる希釈剤または担体とから成る医薬組成物。
医薬として用いるσ−１１０−オキシー４１１−ベンツ
Ｌ４，５〕シクロへブタ［’ １．２−１） 〕〕チオ
フェンー４−イリデン〕カルボン酸例−前述の式（Ｉ）
の化合物）、またはその生理学的に加水分解でき、＋ｉ
’ｌ容しうるエステルもしくは製薬」−許容される塩− １１）σ−１１０−オキシー４１１−ベンツ〔４，５〕
シクロへブタ＋−１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリデ
ン」カルボン酸（例−１）り述の式（１）の化合物）、
またはその生理学的に加水分解でき一許容しうるエステ
ルもしくは製薬上許容される塩の抗炎症」−１抗発熱」
二または鎮痛作用」二有効な量を治療を必要とする患者
に投与することにより−その患者の炎症を治療するか−
または熱を抑制・解熱するか苦痛を軽減する方法−およ
び １１１）α−〔１０−オキシ−４１１−ベンゾし４．５
〕シクロヘプタし１．２−１） 〕〕チオフェンー４−
イリデン〕カルボン酸例、１）１１述の式（１）の化合
物）−またはその生理学的に加水分解でき−ｊ’Ｆ 答
しつるエステルもしくは製薬」−許容しうる塩と、製薬
上許容しつる希釈剤または担体とから成る医薬組成物。
Claims (11)
- （１）α−〔１０−オキシ−４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シ
クロヘフリ［１，２−１３，）チオフェン−４−イリデ
ン〕カルボッ酸、またはその生理学的に加水分解でき、
許容しうるエステルまたは製薬上許容しうる塩。 - （２）式（Ｉ） ＣＯＯＩ （ 〔式中、１（１は水素、０１−４アルキルまたはフェニ
ル−（Ｃ１，−４アルキル）、Ｒ２は水素またはＣ１−
４アルキル、および環へは非置換またはハロもしくはヒ
ドロキシ置換されている〕 で示される化合物またはその生理学的に加水分解でき、
許容しうるエステルまたは製薬上許容される塩である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３） Ｃ１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５〕シ
クロへブタ［１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリデン］
酢酸、またはその生理学的に加水分解でき、許容しうる
エステルまたは製薬上許容しうる塩である、特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 - （４） ａ）［ＩＯ−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５Ｊシクロ
へブタ［１，２−ｂ〕チオフェン−４−イリデン〕酢酸
、 ｂ）〔７−クロロ−１０−メトキン−４１１−ベンゾ［
４，５）シクロへブタ［１，２−ｂ〕チオフェン−４−
イリデン〕酢酸、 Ｃ）〔６−ヒドロキシ−１０−メトキシ−４−ベンゾ（
４，５］シクロへブタ［，２−＋〕）チオフェン−４−
イリデン〕酢酸、 ｄ）（１０−ヒドロキシ−４Ｉｆ−ベンゾ〔４，５〕シ
クロへブタ［１，２−１３）チオフェン−４−イリデン
〕酢酸、および ｅ）を記ａ）〜 ｄ）で記載した酸の生理学的に加水分
解でき、許容しうるエステルおよび製薬上１１容しうる
塩 から成る群から選ばれた化合物である、特許請求の範囲
第２項記載の化合物。 - （５） 、ＩＥとしてシス形である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - （６）純粋な、または実質的に純粋な７ス形である粕許
請求の範囲第５項記載の化合物。 - （７） （Ｚ） −［１，０−メトキン−４１１−ベン
ゾ〔４，５Ｊシクロへブタ［１，２−１３〕チオフェン
−４−イリデン〕酢酸、またはその製薬上許容しつる塩
である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - （８）特許請求の範囲第１項記載のび−〔１〇−オキソ
−４１−１−ベンゾ（４，５］シクロへブタ〔１゜２−
１） ）チオフェン−４−イリデン〕カルボン酸、また
はその生理学的に加水分解でき、許容しうるエステルも
しくは製薬上許容しうる塩と、製薬」−許容しうる希釈
剤または担体からなる医薬組成物。 - （９）治療を必要とする患者に対して特許請求の範囲第
１項記載のα−〔１０−オキシ−４Ｎ−ベンゾ［４，５
３７クロへブタ（１，２−ｂＪチオフェン−４−イリデ
ン〕カルボン酸またはその生理学的に加水分解でき、許
容しうるエステルもしくは製薬上許容しうる塩の抗炎症
有効計を投与することから成る炎症処置方法。 - （１０）治療を必要とする患者に対して特許請求の範囲
第１項記載のび−〔１０−オキジ−４ｏ−ベンゾ［４，
５，］シシフへブタ（１，２−＋３）チオフェン−４−
イリデン〕カルボン酸またはその生理学的に加水分解で
き、許容しつるエステルもしくは製薬」二許容しうる塩
の抗発熱有効量を投与することから成る発熱の処置、抑
制または解熱方法。 - （１１）特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１つに記
載のび−〔１０−オキシ−４ｔ−ｉ−ベンゾ〔４，５〕
７クロへブタ（１，２−１）］］チオフェアー４−イリ
デ／〕カルボン酸またはその生理学的に加水分解−Ｃき
、許容しうるエステルもしくは製薬」二許容しうる塩の
鎮痛有効けを、治療が必要な患者に投与することから成
る、患者の苦痛を軽減する方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8327403 | 1983-10-13 | ||
| GB838327403A GB8327403D0 (en) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | Organic compounds |
| GB838332660A GB8332660D0 (en) | 1983-12-07 | 1983-12-07 | Organic compounds |
| GB8332660 | 1983-12-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60104084A true JPS60104084A (ja) | 1985-06-08 |
| JPH0246035B2 JPH0246035B2 (ja) | 1990-10-12 |
Family
ID=26286915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59215073A Granted JPS60104084A (ja) | 1983-10-13 | 1984-10-12 | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740518A (ja) |
| EP (1) | EP0138765B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60104084A (ja) |
| AT (1) | ATE45577T1 (ja) |
| AU (1) | AU574105B2 (ja) |
| CA (1) | CA1242208A (ja) |
| DE (1) | DE3479422D1 (ja) |
| DK (1) | DK159110C (ja) |
| ES (1) | ES8606329A1 (ja) |
| FI (1) | FI81346C (ja) |
| GR (1) | GR80607B (ja) |
| HU (1) | HU195800B (ja) |
| IL (1) | IL73220A (ja) |
| MY (1) | MY102060A (ja) |
| NZ (1) | NZ209848A (ja) |
| PH (1) | PH23759A (ja) |
| PT (1) | PT79344B (ja) |
| ZA (1) | ZA847999B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009527518A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8530245D0 (en) * | 1985-12-09 | 1986-01-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| HU203198B (en) * | 1987-10-26 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect |
| GB9010332D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6555690B2 (en) * | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
| US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
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|---|---|---|---|---|
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| US4137323A (en) * | 1973-10-10 | 1979-01-30 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4128549A (en) * | 1976-02-27 | 1978-12-05 | Sandoz Ltd. | Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones |
| US4267192A (en) * | 1980-03-11 | 1981-05-12 | American Home Products Corporation | Method for treating inflammation |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU2258683A (en) * | 1983-01-03 | 1984-07-05 | American Home Products Corporation | Dibenzocycloheptenylidenes and derivatives theof |
-
1984
- 1984-09-28 HU HU843690A patent/HU195800B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1984-10-10 PH PH31323A patent/PH23759A/en unknown
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- 1984-10-11 FI FI843999A patent/FI81346C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1984-10-12 JP JP59215073A patent/JPS60104084A/ja active Granted
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-
1987
- 1987-07-14 US US07/072,807 patent/US4740518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-28 MY MYPI87002008A patent/MY102060A/en unknown
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|---|---|---|---|---|
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