SE463972B - Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider - Google Patents

Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider

Info

Publication number
SE463972B
SE463972B SE8604394A SE8604394A SE463972B SE 463972 B SE463972 B SE 463972B SE 8604394 A SE8604394 A SE 8604394A SE 8604394 A SE8604394 A SE 8604394A SE 463972 B SE463972 B SE 463972B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
filtered
water
methoxy
washed
solution
Prior art date
Application number
SE8604394A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8604394D0 (sv
SE8604394L (sv
Inventor
M Thominet
J Acher
J-C Monier
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of SE8604394D0 publication Critical patent/SE8604394D0/sv
Publication of SE8604394L publication Critical patent/SE8604394L/sv
Publication of SE463972B publication Critical patent/SE463972B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

463 972 2 ester, aromatiska ester, N-hydroximidester, symmetriska anhydrid eller blandad anhydrid, bildad exemplvis från en kolsyraester eller en halomyrsyraester, ellerdess azid, hydrazid, azolid, syraisotiocyanat, trikloracetofenon eller trifenylfosfinderivat, bringas att reagera med en dihalogenalkylamin med formeln: H N - (CH )' "' Z : 2 2 n (IV) Hal Hal vari n har tidigare angiven betydelse och halogenen utgöres av klor, brom eller jod, varefter den erhållna föreningen med for- íoNH (cH2)E--2íï::_:>> (V) meln: nal nal R z/ \ :CH5 1 \\ 3 I R2 bringas att reagera med en amin med formeln: H N - Ru (VI) 2 vari Ru har tidigare angiven betydelse.
Föreningarna med formeln (V) är nya, och utgör föremålet för föreliggande uppfinning.
Metoderna för framställning av föreningarna enligt uppfin- ningen och av slutföreningarna framgår av följande schema: 465 972 Reaktionsschema COOH OCH3 \\\\:š Aktiveringsmedel . H2 -ï-í reaktivt derivat E av syran i-----~ .___ H N-(CH ) --7¿“ 2 2 n \ Hal Hal coNH - (CH2)níC"\ / // GCH3 Hal Hal Rl \ 3 H2 coNH - \ ._ I / I ocflš Bl \ _.. H5 Amideringsreaktionerna kan genomföras med eller utan lös- níngsmedel.
Exempel på system som användes som lösningsmedel, vilka är inerta gentemot amideringsreaktionen, utgöres av alkoholer, polyoler, ketoner, bensen, toluen, dioxan, kloroform och diety- lenglykoldimetyleter. Det är även möjligt att använda ett över- skott av den som råmaterial använda amínen som lösningsmedel. 46s 972 “ Ä0 Det kan vara lämpligt att värma reaktionsblandningen under amide- ringen, t ex till kokpunkten hos de ovan angivna lösningsmedlen.
Den enligt uppfinningen framställda föreningen kan om så erfordras bringas att reagera med farmakologiskt godtagbara, oor- ganiska eller organiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, sva- velsyra, fosforsyra, oxalsyra, ättiksyra, vinsyra, citronsyra el- ler metansulfonsyra, för erhållande av syraadditionssalter.
Den kan likaledes, om så erfordras, bringas att reagera med alkylsulfater eller -halogenider för erhållande av kvaternära ammoniumsalter.
Likaledes kan den oxideras på känt sätt, t ex med väteper- oxid och mangandioxid, för erhållande av motsvarande N-oxid.
Uppfinningen åskådliggöres närmare av de följande exemplen.
Det är att märka, att uppfinningen icke är begränsad till dessa utföringsformer eller till de syftemål, för vilka de kan tilläm- pas.
Exempel 1 N-(l-cyklopropylmety1-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3- dimetoxi-5-sulfamoylbensamid 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoylklorid Äl9 g (1,6 mol) 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoesyra och 1351 g (ll,35 mol) tionylklorid satsas i en 2-liters kolv, för- sedd med omrörare, termometer och kylare, förbunden med en soda- bubblare. Blandningen bringas att återloppskoka i l timme, var- efter överskott av tionylklorid avdrives under Ãtersto- tvättas två gånger med 500 ml petroleumeter och torkas i vakuumexsickator. 42M g (94,8 5) 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoylklorid erhålles med smältpunkten l53°C.
N-(l-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi- -sulfamoylbensamid vakuum. den löses i 1000 ml hexan, filtreras, g (0,l3 mol) l-cyklopropylmety1-2-aminometylpyrrolidin och 150 ml metyletylketon satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och kylare. 36,3 g (0,13 mol) 2,3-dimetoxi- -sulfamoylbensoylklorid tillsättes även portionsvis, och tempera- turen hålles mellan 15 och 20°C. Den erhållna tjocka pastan spä- des med 170 ml vatten och bringas att reagera under l timme vid rumstemperatur. Den índrives därefter till torrhet, och återsto- den löses i 200 ml vatten och göres alkalisk med ett överskott av ammoniak.
Basen utfaller och kristalliserar långsamt. Kris- 463,:_,972 tallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas i ugn vid 50°C. 50 E (97 %) N-(l-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-di- metoxi-5~sulfamoylbensamid erhålles. Denna omkristalliseras tre gånger i butylacetat, och 26 g (50,5 %) kristaller erhålles.
Kristallerna löses i normal saltsyra, filtreras, göres alkaliska med normal soda och filtreras åter. De tvättas med vatten tills kloridjonerna fullständigt avlägsnas, samt torkas i ugn vid 5000, varvid erhålles 24 g (46,6 %)kristaller som smälter vid 13600 och är olösliga i vatten.
Analys Beräknat Funnet s, % 8,06 8,13 Exempel 2 N-(1-cyklopronylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2- metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensamid 2-metoxi-U-amino-5-etyltiobensoesyra. 159 E 2-metoxi-U-amino-5-merkaptobensoesyra, 355 ml vatten och 160 ml natronlut satsas i en kolv, försedd med kylare. Bland- ningen värmes tills de fasta materialen lösts, varefter 123 g etylsulfat tillsättes. Det hela värmes till återloppskokning, behandlas med 10 ml 30-procentig natronlut, samt återloppskokas Blandningen kyles, 800 ml vatten tillsättes, och lösningen filtreras. Den fällning som erhålles genom tillsats av 100 ml koncentrerad saltsyra i närvaro av eter avsuges, tvättas 162 g 2-metoxi-H-amino-5-etyltiobensoesyra sedan under 1 timme. med vatten och torkas. erhålles i 88 % utbyte. 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra. 125 g 2-metoxi-4-amino-5-etyltiobensoesyra löses i värme i 542 ml ättiksyra. Den erhållna lösningen kyles till 3500, var- efter l85 ml väteperoxid med 131 volymer syre tillsättes portions- vis och temperaturen höjes till 8000.
Temperaturen sänkes till 40°C, och blandningen hålles vid denna temperatur under några timmar, varefter den kyles till l0°C.
Den bildade fällningen avsuges, tvättas med ättiksyra och torkas, varefter den löses i 600 ml vatten och 100 ml 20-procentig ammo- niak. Den fällning som bildas genom tillsats av 70 ml koncentre- rad saltsyra kyles, avsuges, tvättas med vatten och torkas. 61,5 g hydratiserad 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensoesyra er- hållas 1 M2 % utbyte och med smältpunkten 95-1oo°c. 463 972 6 å' .5° Ä0 N-(1-cykloorooylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-ü-amino- -etylsulfonylbensamid. 31,3 (O,3l mol) trietylamin, H00 ml tetrahydrofuran och 80,3 g (0,3l mol) 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensoesyra sat- sas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropptratt. En gummiartad fällning bildas, vilken så små- ningom sönderfaller. Efter 30 minuter vid rumstemperatur kyles blandningen till OOC, och 33,6 g (O,3l mol) etylkloroformiat tillsättes droppvis.
Blandningen omröres under l timme mellan 0 och 5°C, och 62 g (0,Ä0 mol) l-(cyklopropylmetyl)-2-amino-metylpyrrolidin tillsättes droppvis, varunder temperaturen hålles vid samma nivå.
En tjock fällning bildas, och reaktionsblandningen omröres i ytter- ligare 2 timmar vid rumstemperatur, varefter den får stå över nat- ten. De erhållna kristallerna frånfiltreras, tvättas två gånger med 100 ml tetrahydrofuran och torkas i ugn vid 5000. 137 g produkt erhålles, vilken löses i kokande vatten. Efter filtre- (7U,3 Ä) kristaller, kristalliseras i 600 ml 90-procentig alkohol. filtreras, tvättas två gånger med 50 ml alkohol och torkas i ugn vid 4o°c. 81,5 g (66,5 z) utbyte erhålles av N-(1-eyk1eprepy1- metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid med smältpunkten l8l°C. ring och torkning erhålles 91,6 g vilka om- Kristallerna från- Analys Beräknat Funnet S, % 8,11 8,06 Exempelš .
N-(l-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid 2,5-diklorpentylaminhydroklorid. 1 010 g (10 mol) tetrahydrofurfurylamin satsas i en l0-liters ters kolv, försedd med mekanisk omrörare, en kylare som är förbun- den med ett bubbelrör, innehållande svavelsyra, och ett gasinled- ningsrör, och en ström av klorväte, först torkad genom att bubblas genom svavelsyra, genomledes, 100-11o°c.
Reaktionen år exoterm i medan temperaturen hålles vid början. När gasströmmen vid inlop- pet och vid utloppet är lika, avlägsnas röret, och reaktíonsbland- ningen kyles till 6000, varefter Ä liter kloroform inröres. Tem- peraturen sänkes till 30°C, och 1500 ml tionylklorid tillsättes droppvís. Efter 2 timmars återflöde utfälles 2,5-diklorpentyl- aminhydrokloriden. Den filtreras, tvättas med kloroform och tor- H0 463 972 kas vid 70°C. 1512 8 (73,5 2 utbyte) produkt erhålles, vilken smälter vid 16000. 2-metoxi-5-sulfamoylbensoylklorid. 23,1 g (0,1 mol) 2-metoxi-5-sulfamoylbensoesyra i 400 ml dikloretan och l ml dimetylformamid satsas i en l-liters kolv, försedd med mekanisk omrörare, dropptratt och kylare. ll ml (0,l5 mol) tionylklorid inblandas snabbt, och blandningen värmes till återloppskokning tills de fasta materialen fullständigt lösts.
Efter kylning till 5000 filtreras blandningen, och den erhållna kloriden torkas i vakuumexsickator. 20,2 g 2-metoxi-5- sulfamoylbensoylklorid erhålles, vilken under sönderdelning smäl- ter via 167°c.
Analys Beräknat Funnet Cl, % lü,22 % 14,6 % N-(2,5-d.;lorpentyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. 77,5 g (0,Ä mol) 2,5-diklorpentylaminhydroklorid, löst i 500 ml dikloretan, satsas i en 2-liters kolv, försedd med omröra- re, termometer, kylare och dropptratt, varefter tillsättes ll2 ml trietylamin. En lösning av 100 g (0,Ä mol) 2-metoxi-5-sulfamoyl- bensoylklorid i 1 liter metyletylketon tillsättes sedan, medan temperaturen hålles vid 2000.
Efter reaktion under l timme frânfiltreras fällningen av trietylaminhydroklorid, och filtratet indrives till torrhet under vakuum. terstoden löses i l liter vatten. Kristaller kvarbli- ver, vilka filtreras och tvättas två gånger med 100 ml isopropanol.
De sättes till återstoden av det indrivna filtratet, och det fasta materialet omkristalliseras i 1600 ml isopropanol. Kristallerna filtreras, tvättas med isopropanol och torkas i ugn vid ü0°C. 101 g (68,U %) N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid erhålles med smältpunkten lü8°C.
N-(l-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. 36,9 g (0,1 mol) N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-5-sulfamoyl- bensamid och 57 g cyklopropylamin satsas i en 250 ml kolv. ningen återloppskokas under 6 timmar och får stå över natten, var- Bland- efter den på nytt återloppskokas i 5 timmar. Den erhållna sus- pensionen hälles ut i 300 ml vatten och 50 g is, och den vita fällningen tvättas med vatten och torkas i ugn vid 6000. Den smälter vid 16300 och väger 29,5 g (83,6 %). acetonitril och filtreras i närvaro'av kolsvart, och filtratet Den löses i 2 liter 463 972 50 40 lämnas att kristallisera. De erhållna kristallerna filtreras, 67 3 (utbyte 7u,9 %) erhålles av N-(l-cyklopropy1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sul- famoylbensamid med smältpunkten 180°C. tvättas med acetonitril och torkas vid 40°C.
Analys Beräknat Funnet N, % 11,39 % ll,7H S, % 9,07 9,19 Exempelß H-{l-(cyklohexenyl)-metyl-2-nyrrolidylmetyl}-2,3-dimetoxi- -sulfamoylbensamid. g 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoesyra (0,05 mol), 150 ml aceton, 35 ml vatten och 5 g trietylamin (0,05 mol) satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropp- tratt. Blandningen kyles till mellan 0 och +5°C, och 5,5 g etyl- kloroformiat (0,05 mol) tillsättes droppvis. Reaktionsblandníng- en omröres tills fällningen fullständigt lösts, varefter den åter kyles till OOC och 9,7 å l-(1-cyklohexenyl)-metyl-2-aminometyl- pyrrolidin (0,05 mol) tillsättes droppvis.
Blandningen får reagera i 5 timmar vid rumstemperatur, varefter den lämnas att stå. Lösningsmedlen avdrives under va- kuum, och återstoden löses i 150 ml saltsyra (densitet l,l8). En olöslig olja avdekanteras, varefter vattenlösningen göres alka- lisk med 15 ml ammoniak (densitet 0,91). Den bildade fällningen filtreras, tvättas med vatten och omkristalliseras i 120 ml iso- propanol. 6,1 g produkt erhålles, vilken omkristalliseras i 250 ml isopropanol, varvid erhålles Ä,5 g produkt (21 %) med smältpunkten 169°C.
Exempel 5 N-(l-cyklopenty1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. 23 g mety1-2-metoxi-5-sulfamoylbensoat (0,09 mol) löses i värme vid cirka 9000 i 115 ml glykol i en 500 ml kolv, försedd med omrörare och termometer. Lösningen kyles till 5000, och es- tern utkristalliserar åter. 19 g l-cyklopentyl-2-aminometylpyrro- lidin tillsättes, och den erhållna suspensionen hålles vid 5000.
Efter 50 timmar har estern fullständigt lösts, och lösningen vär- mes vidare, tills ett uttaget prov visar sig vara fullständigt Därefter kyles lösningen, och bensamiden 150 ml vatten tillsättes, och fällning- en avsuges, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 23 g (68 %) bensamid med en smältpunkt av lü7-lü8°C. lösligt i ättiksyra. kristalliserar långsamt.
Eftersom bens- 50 55 9 463 972 amidhydrokloriden är relativt olöslig i vatten, renas bensamiden genom upplösning av basen vid kokpunkten i vatten och saltsyra, varefter den erhållna lösningen filtreras med 1 g träkol.
Hydrokloriden utfaller åter vid kylning. Den avsuges, tvättas med 25 ml kallt vatten och torkas, varvid erhålles 21 g (84 %) hydroklorid med smältpunkten 237-23800. Hydrokloriden löses i 150 ml hett vatten, lösningen filtreras med 3 5 träkol, och 6 ml ammoniak tillsättes, varvid basen utfaller, först i ett visköst tillstånd och sedan stelnande. Den avsuges, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 18 g vita kristaller med smält- punkten 156-157°c i ett totalt utbyte av 55 %.
Exempel 6 N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. llö g etyl-2-metoxi-5-sulfamoylbensoat, 41 ml vatten och 100 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin satsas i en 500 ml kolv, försedd med kylare. Den erhållna suspensionen värmes i vat- tenbad vid 90-9500. Estern löser sig så småningom, och efter 2,5 timmar är upplösningen nästan fullständig, och den bildade basen kristalliserar då. Värmningen fortsättes tills ett uttaget prov visar sig vara fullständigt lösligt i utspädda syror. erhållna produkten löses i utspädd ättiksyra och lösningen filt- reras med träkol,.varefter basen utfälles med 20 % ammoniak.
I Den avsuges, Den Fällningen är först viskös, men stelnar sedan. tvättas neutral med vatten och torkas vid ÄSOC, varvid erhålles 152,5 g (85 %) produkt med smältpunkten 191-l93°C. lü8,5 g av basen suspenderas i 1200 ml vatten, varefter 33 ml saltsyra (densitet l,l8) tillsättes och det hela värmes under återloppskokning till fullständig lösning. Lösningen filt- reras med träkol, och hydrokloriden utkristalliserar snabbt vid kylning. Den avsuges, tvättas med 150 ml isvatten och torkas se- dan i u n vid 4500. l5O v hydroklorid erhålles med smältpunkten E Q 245-25o°c.
Den återupplöses i värme i l200 ml vatten, varefter lös- ningen filtreras med träkol och basen utfälles genom tillsats av 40 ml 20-procentig ammoniak. Basen är först flytande, men stel- nar sedan. Den avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 5000.
Produkten är vit och innehåller kloridjoner.
Följande behandling genomföres därför: 119 g bas löses i 480 ml vatten och den erforderliaa mäns- 463 972 50 ü0 den ättiksyra. Den erhållna lösningen filtreras med träkol, var- efter basen återutfälles genom tillsats av 20-procentig ammoniak.
Den avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 45°C. lll g N-(l'CYKl0heXYl'2'pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-Sulfamoylbensamid erhålles med smäitpunkten 194-195°c och i ett totaiutbyte av 70 ü Spektralanalys med IR visar att produkten utgör en blandning av 2 polymorfa f^rmer.
Exempel 7 N-Cl'CYkl0heXyl-2~pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-aminO_5_ etylsulfonylbensamid.
I en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dr°PPÉPattß löses 93 s 2-metoxi-4-amino-5-etylsuifonylbensoesyra (Û,373 mOl) i 392 ml aceton, vare ter 38 g trietylamin (O,378 m0l) tillsättes. Trietylaminsaltet av den organiska syran kris- talliserar omedelbart.
Suspensionen kyles till OOC, varefter Ul g etylklorofor- miat (0,378 mol) droppvis tillsättes mellan 0 och 5°C. Saltet löser sig så småningom, och trietylaminhydrokloriden utfaller som fina vita kristaller.
Efter avslutad tillsats omröres blandningen i en halvtimme vid 500, varefter 72 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin dropp- vis tillsättes, medan temperaturen hålles mellan 5 och l0°C. blandningen fortsättes i l timme under temperaturförhöjning. pensionen kyles, varefter trietylaminhydrokloriden avsuges och Om- Sus- tvättas med aceton.
Filtratet destilleras under vakuum till konstant vikt.
Den erhållna återstoden löses i 800 ml vatten och 35 ml koncentre rad saltsyra, och lösningen filtreras med träkol och göres sedan alkalisk med HO ml 20-procentig ammoniak. Basen utfaller i form av en olja, vilken avdekanteras och extraheras med metylenklorid.
Den erhållna organiska lösningen tvättas flera gånger med vatten och torkas över kaliumkarbonat, varefter metylenkloriden avdrives under vakuum till konstant vikt. återstoden 151 g löses i 300 ml het isopropanol, och basen kristalliserar genom kylning. Den av- suges, tvättas med isopropanol och torkas vid 4506, varvid erhål- les 125 g produkt med smältpunkten l62-16300. i l liter vatten och 38 ml koncentrerad saltsyra, och lösningen Den återupplöses filtreras med träkol och göres sedan alkalisk genom tillsats av -procentig ammoniak. Den utfällda basen är först viskös och kristalliserar sedan. Den avsuges, tvättas med vatten och ugns- 50 463 972 11 123 g bas erhålles, innehållande litet vatten. as i 355 ml metanol, varvid erhålles 100 g N-(1- torkas vid 500" Den kristallis cyklohexy1-2-pyrrolidinylmetyl)'2“meÜ°Xi'u'êmínO'5'etylSUlf0nYl' bensamid.
Exempel 8 N-(l-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5'dím@ï0Xi“5'SU1' famoylbensamid. 26,1 g 2,5-dimetoxí-5-sulfamoylbensoesyra (0,10 mol), 40 ml vatten, 200 ml aceton och 10,1 g trietylamin (0,l0 mol) satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och Lösningen kyles till 0-5oC, och 10,9 3 eCYlkl0?°“ Blandningen omröres dropptratt. formiat (0,l0 mol) tillsättes droppvis. i 1,5 timmar vid en temperatur av cirka +5OC, varefter 19,5 S 1-cyklohexy1metyl-2-aminometylpyrrolidin (Û,l0 mOl) dP0DPVí$ tillsättes. En fällning bildas allt eftersom mera tillsättes.
Reaktionsblandningen omröres sedan vid rumstemperatur, varefter den lämnas att stå. Kristallerna filtreras, tvättas tre gånger med vatten och sedan med 100 ml 10-procentig ammoniak, samt ugns- torkas vid 5000, varvid erhålles 50 5.
Produkten löses i 300 ml vatten och 10 ml ättiksyra, lös- ningen filtreras, och filtratet göres alkaliskt med 20 ml ammo- niak (densitet 0,91). reras, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 50°C, varvid erhål- les 28,5 g produkt i 65 % utbyte och med smältpunkt 189°C.
Exempel 9 Produkten kristalliseras i kylskåp, filt- N-(1-cyklohexy1-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dimetoxi-5- metylsulfamoyl-bensamid. 125,5 g metyl-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoat (0,H3M mol) och 500 ml etylenglykol satsas i en 1-liters kolv, värmes till 9000 för fullständig upplösning, samt kyles sedan till 5000. 95 g 1-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin tillsättes, och reaktions- blandningen hålles vid 5000 under 106 timmar. Under reaktionens förlopp utfaller den bas som bildas. Suspensionen löses i 1,7 li- ter vatten och 52 ml koncentrerad saltsyra (densitet 1,18). Den erhållna lösningen filtreras med träkol, och basen utfälles med 60 ml 20-procentig ammoniak. Den är först flytande, men stelnar sedan. Den avsuges, tvättas med vatten och torkas vid HOOC, var- vid erhålles 176,5 g produkt med smältpunkten 161-16200.
Basen suspenderas i 2 liter kokande vatten, varefter en 463 972 12 55 HO lösning av 43 g 85-procentig fosforsyra och 200nü'wmta1tíUsämæs.
Den erhållna lösningen filtreras med träkol och kyles sedan, och det fosfat som kristalliserar avsuges, tvättas med 200 ml isvat- ten och torkas vid 45°C, varvid erhålles 151 g vit produkt.
Fosfatet löses i värme i 1800 ml vatten, les med 42 ml natronlut. och basen utfäl- Suspensionen kyles och filtreras, och fällningen tvättas i vatten och torkas vid 4500. 121 erhålles i 6ü % Exempel_10 N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5- metylsulfamoylbensamid. g bensamid utbyte och med smältpunkten 162-16500. 55 g 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoesyra, 300 ml tetrahydrofuran och 20,2 g trietylamin satsas i en l-liters försedd med omrörare, kolv, termometer och dropptratt. Suspensionen omröres i 30 minuter och kyles sedan, varefter 27,3 g isobutyl- kloroformiat droppvis tillsättes mellan 0 och +5°C och bland- ningen lämnas att reagera i 05 minuter vid samma temperatur. 40 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin tillsättes sedan dropp- vis mellan 0 och 5°C, och det hela omröres vid denna temperatur Bland- tvättas under 30 minuter och sedan i 2 timmar vid rumstemperatur. ningen lämnas att stå, varefter fällningen frånfiltreras, med 100 ml kyld tetrahydrofuran och torkas i ugn vid ÄOOC. De erhållna 91 g produkt suspenderas i 500 ml kokande vatten och om- röres i 1 timme. Produkten frånfiltreras i värme och ugnstorkas vid 6000, varvid erhålles 60 g produkt. Denna löses i 290 ml 0,5N saltsyra och filtreras med aktivt kol BS.
Filtratet göres alkaliskt med 20-procentig ammoniak, och fällningen avsuges, tvättas med vatten och återupplöses i värme i H20 ml 90-procentig etanol. filtreras, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 5000. dukt erhålles med smältpunkten 16600 och 65 S utbyte.
Den omkristalliseras i kylskåp, samt 55 g pro- Exempel 11 N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxí- -metylsulfamoylbensamid. 123 g etyl-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensoat, H0 ml vatten och 98 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin satsas i en 500 ml kolv, försedd med återloppskylare. Suspensionen värmes i vatten- bad vid 90-9500 och inom 10 minuter har estern fullständigt lösts.
Värmningen fortsättes i 8 timmar, varefter reaktionsblandningen kyles och basen utkristalliserar. Den återupplöses i 800 ml vat- 1* 463 eez ten och erforderlig mängd ättiksyra. Lösningen filtreras med träkol, och basen utfälles genom tillsats av 20-procentig ammo- niak, med eter närvarande för att underlätta kristallisation.
Fällningen avsuges, tvättas med vatten och ugnstorkas vid ü5°C, varvid erhålles 153 g produkt med smältpunkten lH2-lH5°C.
Basen omkristalliseras med filtrering genom träkol i 310 ml abso- lut etanol, varvid erhålles 118 g med smältpunkten 149-l5l°C.
En andra omkristallisation genomföres i 2HO ml absolut etanol med filtrering genom träkol. N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidi- nylmetyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid erhålles i form av gulaktigt vita kristaller som smälter vid 149-l5l°C. Utbyte 57 %.
Infrarödspektrum visar att den erhållna produkten utgör en bland- ning av två kristallina former.
Exempel 12 N-(l-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- metylsulfinylbensamid. 55,5 g 2-metoxi-5-metylsulfinylbensoesyra, 7UO ml aceton, l40 ml vatten och 35 ml trietylamin (densitet 0,726) satsas i en 2-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt.
Lösningen kyles till 0-5°C, varefter 3ü,l g isobutylkloroformiat droppvis tillsättes. Blandningen omröres i 45 minuter vid 2000 och kyles sedan till 0°C, varefter Ä2 g l-cykloprojyl-2-aminome- tylpyrrolidin droppvis tillsättes. Blandningen bringas att rea- gera vid rumstemperatur och lämnas sedan att stå, varefter lös- ningsmedlen avdrives under vakuum. Den oljiga återstoden löses i 250 ml vatten och 50 ml saltsyra (densitet l,l8), samt extrahe- Vattenfasen göres sedan Den ras två gånger med 125 ml metylenklorid. alkalisk med 70 ml natronlut, varvid en gul olja utsaltas. extraheras tre gånger med 250 ml metylenklorid, och den organiska fasen tvättas tre gånger med 100 ml vatten och torkas över magne- Lösningen filtreras och lösningsmedlet avdrives, var- Den löses i 500 ml etanol, och Blandningen indrives siumsulfat. vid erhålles en oljig återstod. en ekvimolär mängd citronsyra tillsättes. under vakuum, och återstoden löses i 1000 ml kokande isopropanol och kyles sedan. Den överstående lösningen avdekanteras, och den återstående pastan löses i 600 ml vatten. med träkol, varefter filtratet indrives under vakuum.
En mycket hygroskopisk, kristallin återstod erhålles med Lösningen filtreras smältpunkten cirka 7000 och överensstämmande NMR-spektrum. 14 463 972 BO k/l UI 40 Exempel 13 N-(l-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetvl)-2-metoxi-U- amino-5-sulfamoylbensamid. l0Ä g metyl-2-metoxi-U-amino-5-sulfamoylbensoat (0,ä0 mol), 100,8 g l-cyklopentyl-2-aminometylpyrrolidin (0,50 mol) och 36 g vatten satsas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termome- ter och kylare. Blandningen värmes till 90-9500, lämnas att stå, samt värmes åter till 95°C under avdestillering av den bildade metanolen. Ett prov av reaktionsblandningen som uttages vid det- ta stadium är fullständigt lösligt i utspädd ättiksyra. 500 ml vatten sattes till suspensionen, vilken kyles och sedan filtreras.
Fällningen tvättas med vatten, återsuspenderas i 500 ml vatten och surgöres med 50 ml ättiksyra. närvaro av kolsvart, och filtratet göres alkaliskt med 150 ml ammoniak.
Den erhållna lösningen filtreras i Fällningen avsuges, tvättas med vatten och torkas, var- vid erhålles l23 g produkt med små tpunkten 22500. Den omkristal- liseras två gånger i en lösning av 600 ml dimetylformamid och 210 ml vatten. 93 g erhålles av en produkt, som innehåller litet lös- ningsmedel. Kristallerna återupplöses i 500 ml vatten och 30 ml ättiksyra, samt filtreras med träkol. Basen utfälles genom till- sats av 100 ml ammoniak till filtratet, och den vita fållningen avsuges, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 6000. 80 g amid erhålles i_50,5 % utbyte och med smältpunkten 232°C.
Exempel 14 N-(l-cyklohexyl-2-oyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-amino- -metylsulfamoylbensamid. 58,5 g 2-metoxi-4-amino-5-metylsulfamoylbensoesyra och 585 ml aceton satsas i en 2 liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Blandningen omröres och 22,7 g tri- etylamin tillsättes, varvid bildas en gummiartad fällning som se- dan långsamt kristalliserar. Efter omrörning i H5 minuter kyles suspensionen till 000, och 24,4 g etylkloroformiat tillsättes droppvis mellan 0 och 5°C. Det hela omröres i H5 minuter mellan 0 och 5°C, varefter U5,5 g 1-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin droppvis tillsättes. Blandningen bringas att reagera med kyla under 50 minuter och får sedan stå vid rumstemperatur. Trietyl- aminhydrokloridfällningen frånfiltreras och tvättas med 100 ml aceton, och den organiska lösningen indrives till torrhet under vakuum. återstoden löses i 500 ml vatten och 50 ml koncentreras UD 463 5172 i saltsyra, och vattenfasen extraheras med 250 ml metylenklorid, vilken kastas. Vattenfasen göres alkalisk med 70 ml natronlut, och suspensionen extraheras två gånger med 250 ml metylenklorid.
Den organiska fasen tvättas två gånger med 250 ml vatten, samt torkas över magnesiumsulfat och indrives sedan till torrhet under vakuum. Återstoden löses i 400 ml isopropanol, 100 ml klorväte i isopropanol (cirka SN) tillsättes, och hydrokloriden får kris- tallisera i kylskåp. Fällningen avsuges, formas till en pasta med 300 ml aceton, samt torkas i ugn vid 5000. 76 g produkt er- hålles, vilken under sönderdelning smälter vid cirka 20000.
Den placeras i isskâp under 3 dygn, varefter de vita kristallerna avsuges, tvättas två gånger med 60 ml iskall etanol och torkas i ugn vid 3000 och sedan vid 60°0. 6ü g hydroklorid erhålles, vilken under sönderdelning smälter vid cirka 208°0.
Exempel 15 N-(l-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- Produkten omkristalliseras i 500 ml etanol, H-amino-5-etylsulfonylbensamid. ,9 g 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, H0 ml vatten, 200 ml aceton och 13,9 ml trietylamin (densitet 0,726) satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och Lösningen kyles till cirka 0-500, och 10,9 g etyl- Blandningen omröres i H0 minu- dropptratt. kloroformiat tillsättes droppvis. ter vid cirka 000, varefter 19,6 g l-cyklohexylmetyl-2-amínometyl- Blandningen omröres i 2 timmar Acetonen avdri- pyrrolidin droppvis tillsättes. vid rumstemperatur, varefter den.lämnas att stå. ves under vakuum, och återstoden löses i 100 ml vatten och 25 ml ättiksyra, samt filtreras i närvaro av träkol. Filtratet göres alkaliskt med 100 ml 40-procentig natronlut, varvid en fällning bildas, vilken filtreras, tvättas med en stor mängd vatten och löses fuktig i 230 ml kokande aceton. Den heta lösningen filtre- ras i närvaro av träkol, och filtratet kristalliseras. Produkten avsuges, tvättas med litet aceton och ugnstorkas vid 5000, varvid erhålles 25 S (57 %) produkt med smältpunkten 15500.
Exempel 16 _ N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)~2-metoxi-ü-amino- -metylsulfinylbensamid. 2-metoxi-H-amino-5-metyltiobensoesyra. 3600 ml metanol satsas i en 6 liters kolv, försedd med om- rörare, termometer, kylare och dropptratt, och H95 g pottaska 16 463 972 \:J Uí (8ü-procentig i tablettform) tillsättes portionsvis. ren uppnår 6000, och pottaskan löses fullständigt. 557 3 metyl- 2-metoxi-U-amino-5-tiocyanobensoat tillsättes därefter, och 280 ml metyljodid (densitet 2,28) tillsättes droppvis, temperaturen hålles mellan 55 och 60°C. Blandningen värmes till återloppskokning och kyles sedan till 1500, och mineralsalterna frånfiltreras. Filtratet indrives till torrhet under vakuum, och den fasta återstoden löses i 1500 ml vatten.
Temperatu- medan Lösningen filt- reras i närvaro av träkol, varefter filtratet surgöres till pH 2-3 med saltsyra. Den erhållna fällningen avsuges, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 5000. tbyte 260 g (81 %), smält- punkt lü3°C. 2-metoxi-Ä-acetamino-5-metyltiobensoesyra. 260 g 2-metoxi-U-amino-5-metyltiobensoesyra och 520 ml ättiksyra satsas i en 2-liters kolv, försedd med omrörare, termo- meter, kylare och dropptratt. 123 ml acetanhydrid (densitet 1,082) tillsättes långsamt, varvid temperaturen stiger till UOOC.
Reaktionsblandningen värmes i 1,5 timmar vid 8500, samt kyles Den bildade fällningen filtreras, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 5000. 278 g (89 %) produkt erhålles med smältpunkten 165°c. 2-metoxi-H-acetamino-5-metylsulfinylbensoesyra. och utfälles över 1000 g is och 1000 ml vatten. 127,5 g 2-metoxi-H-acetamino-5-metyltiobensoesyra och 200 ml ättiksyra satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropptratt. En lösning av 50 ml väteper- oxid med 110 volymer syre i 100 ml ättiksyra sättes droppvis till den erhållna suspensionen. Reaktionen är exoterm, och temperatu- ren hålles genom kylning mellan 20 och 30°C. 30 minuter efter avslutad tillsats är lösningen klar. Den hålles vid 25-3000 un- der ytterligare 2 timmar, varefter lösningsmedlet avdrives till torrhet under vakuum, och den viskösa återstoden löses i 250 ml aceton. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med litet - aceton och ugnstorkas vid 50°C. 110 g (81 %) produkt erhålles med smältpunkten 19600. » N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -metylsulfinylbensamid. 81,3 g 2-metoxi-U-acetamino-5-metylsulfinylbensoesyra (O,30 mol), 600 ml aceton, 120 ml vatten och 41,7 ml trietylamin med densiteten 0,726 (0,30 mol) satsas i en 1-liters kolv, för- sedd med omrörare, termometer, kylare och dropptratt. Bland- 50 bl UI 40 “V 465 972 ningen kyles till 000, och 40,8 g isobutylkloroformiat (0,30 mol) tillsättes droppvis. Det hela omröres i 30 minuter med kylbadet avlägsnat, samt kyles åter till OOC och försättes med 54,6 g l-cyklohexyl-2-amínometylpyrrolidin (0,30np1) droppvis. Bland- ningen bringas under omrörning att reagera i 1 timme vid rums- temperatur och lämnas att stå. Lösningen indrives till torrnet, varvid erhålles en pasta, vilken löses i 200 ml soda och 400 ml vatten. Den värmes till återloppskokning under 2 timmar, och 50 ml av en blandning som överdestillerar vid låg temperatur av- destilleras, varefter återloppskokningen fortsättes. Reaktions- blandningen lämnas att stå, varefter suspensionen fyra gånger extraheras med 200 ml metylenklorid. Den organiska fasen tvättas två gånger med 500 ml 10-procentig saltsyra, vattenfasen filtre- ras med kolsvart, och filtratet göres alkaliskt med 300 ml 40-procentig soda. Suspensionen extraheras tre gånger med var- dera 300 ml metylenklorid, och den organiska lösningen tvättas med vatten och torkas över magnesiumsulfat. Lösningen filtreras och indrives till torrhet, varvid erhålles 42,5 g (36 %) bensamid, vilken icke kristalliserar.
Produkten löses i 150 ml isopropanol, och en lösning av 22,7 g citronsyra -H20 i 200 ml isopropanol tillsättes i värme.
Blandningen indrives till torrhet, löses i 500 ml vatten och filtreras i närvaro av BS kolsvart, och filtratet indrives till torrhet under vakuum. 50,3 g (29 %) produkt erhålles med en smältpunkt vid cirka l25°C. NMR- och IR-spektra överensstämmer med produktens struktur. ' Exempel 1] N-(l-cyklopentyl-2-oyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -etylsulfinylbensamid. 2-metoxi-4-acetamino-5-etylsulfinylbensoesyra. l23,7 8 2-metoxi-4-acetamino-5-etyltiobensoesyra och 184 ml ättiksyra satsas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropptratt. En lösning av 46,5 ml väte- peroxid med 110 volymer syre i 103 ml ättiksyra tillsättes dropp- Reaktionen är exoterm, och temperaturen hålles vid cirka Produkten löses fullständigt, varefter en vit fällning Omblandningen fortsättes i l timme, varefter suspen- sionen kyles till l0°C. Fällningen avsuges, tvättas med ättik- syra och torkas i ugn vid 50°C. 90 g produkt erhålles i 69 % utbyte och med smältpunkten 19900. vis. 3o°c. uppträder. 463 972 “B #0 N-(l-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetyl)~2-metoxi-ü-amino- -etylsulfinylbensamid. 85,5 å 2-metoxi-U-acetamino-5-etylsulfinylbensoesyra, 85 ml vatten, 3ü2 ml aceton och 31 g trietylamin satsas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt.
Blandningen omröres tills de fasta materialen löser sig, varefter 32,5 g etylkloroformiat droppvis tillsättes medan temperaturen hålles vid cirka 1o°c. ter vid rumstemperatur, kyles sedan till 5-l0°C, och försättes droppvis med 50,5 g 1-cyklopentyl-2-aminometylpyrrolidin under loppet av l timme. Omrörningen fortsättes i 2 timmar vid rums- temperatur, varefter reaktionsblandningen indrives till torrhet under vakuum. Återstoden löses i 300 ml vatten, och suspensio- nen extraheras först med 500 ml och sedan två gånger med 300 ml Reaktionsblandningen omröres i 30 minu- metylenklorid. Den organiska fasen tvättas två gånger med 200 ml vatten och indrives under vakuum, och den oljiga återstoden löses 90 ml natronlut tillsättes, och bland- ningen värmes till återloppskokning under 2,5 timmar, varvid en i värme i 300 ml vatten. olja snabbt uppträder. Den kyles, suspensionen extraheras två gånger med 250 ml metylenklorid, och den organiska lösningen tvät- tas tre gånger med 200 ml vatten. fat, filtreras och indrives till torrhet under vakuum, och åter- Den torkas över magnesiumsul- stoden löses i 320 ml etylacetat, varefter produkten lämnas att kristallisera i kylskåp. Kristallerna frânfiltreras och ugnstor- kas vid 50°c. 65 g produkt erhålles med smältpunkten l68°C. Den omkris- talliseras i 200 ml isopropanol och 10 ml vatten. Lösningen kyles i 24 timmar, varefter kristallerna frånfiltreras och torkas. 33 g produkt erhålles i 28 % utbyte och med smältpunkten l83°C.
Exempel 18.
N-(l-cykloheptyl-2-oyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-metyl- sulfonylbensamid. 52 g 1-cykloheptyl-2-aminometylpyrrolidin och 2UO ml vat- ten satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, kylare och termometer. Blandningen kyles till 0°C, varefter 62,1 g 2-metoxi- -metylsulfonylbensoylklorid (0,250 mol) tillsättes portionsvis medan temperaturen hålles vid 0-5°C. Temperaturen höjes, och vid cirka 20°C börjar en exoterm reaktion, och temperaturen stiger till 30°C. Efter l timmes omblandning har allt lösts, och reak- tionen fortsättes i ytterligare 30 minuter, varefter lösningen BO 19 463 972 filtreras i närvaro av aktivt kol BS. Filtratet göres alkaliskt med 20 ml natronlut, spådd med 80 ml vatten. Fällningen är från början gummiartad, men kristalliserar sedan. Den avsuges, tvät- tas med vatten och ugnstorkas vid 5000. 90,5 g produkt erhålles med smäitpunkt från 112 till 11H°c.
Basen omkristalliseras två gånger i 225 ml, respektive 200 ml metanol, innehållande 30 % vatten. avsuges och torkas i ugn vid UO°C. 54 g produkt erhålles med småltpunkten 11800 och i 53 % utbyte.
Exemoel 19 N-(l-cyklohexylmetyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoxi-5-metylsulfonyl- De vita kristallerna bensamid. 36,U g 1-cyklohexylmetyl-3-aminopyrrolidin och 200 ml vat- ten satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare och termometer.
Lösningen kyles till +5°C, varefter U7,4 g 2-metoxi-5-metylsulfo- nylbensoylklorid tillsättes portionsvis. sedan i 2 timmar vid 20°C, följt av l timme vid 3000. blandningen lämnas att stå, varefter den starkt surgöres med ml saltsyra (densitet l,l8). filtreras, och basen utfälles genom alkalisering med 60 ml nat- Suspensionen omröres Reaktions- En ljus, olöslig substans från- ronlut. Basen är från början oljig, men kristalliserar sedan.
De vita kristallerna frånfiltreras, tvättas med vatten och ugns- torkas vid 50°C. 57,2 g produkt erhålles med smältpunkten l52°C.
Produkten omkristalliseras med filtrering i värme i 600 ml metanol, och lämnas att omkristallisera över natten i kylskåp.
Kristallerna filtreras, tvättas med litet metanol och ugnstorkas vid 6000. 51 g N-(l-cyklohexylmetyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoxi- -metylsulfonylbensamid erhålles med smältpunkten l57°C och i 68 % utbyte.
Exempel 20 N-(l-cykloprooylmetyl*3~pyrr0lidinyl)-2-metoxi-U-amino-5- etylsulfonylbensamid. 64,8 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, 650 ml aceton och 25,2 g trietylamin satsas i en literkolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Det fasta materialet löser sig fullständigt, varefter trietylaminsaltet snabbt utfaller.
Reaktionsblandningen kyles till 0°C, och 35 g isobutylklorofor- miat tillsättes droppvis. Blandningen omröres i H5 minuter mel- lan 0 och 500, varefter 37 5 l-cyklopropylmetyl-3-aminopyrrolidin 463 972 20 ”f” BO droppvis tillsättes. Reaktionen fortsättes i 2 timmar vid rums- temperatur, varefter 500 ml vatten tillsättes och acetonen avdri- ves under vakuum. En olja dekanteras och extraheras med metylen- klorid, och den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat, filtreras och indrives till torrhet under vakuum. Ãterstoden löses i värme i 500 ml dietylkarbonat, och produkten placeras i isskåp för att kristallisera. Kristallerna filtreras, tvättas med litet eter och ugnstorkas vid 40°C. 73 g produkt erhålles med smältpunkten 71-72°c.
Exempel 21 N-(l-cyklohexylmetyl-3-oyrrolidinyl)-2-metoxi-H-amino- -etylsulfonylbensamid. 7,8 g 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, 70 ml aceton, 10 ml vatten och 3 g trietylamin satsas i en 250 kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Blandningen kyles till 0°C, och 4,1 g isobutylkloroformiat tillsättes dropp- vis, det hela omröres i H5 minuter vid O°C, varefter 6 g l-cyklo- hexylmetyl-3-aminopyrrolidin droppvis tillsättes. fortsättes i 2 timmar vid rumstemperatur, varefter 80 ml vatten Reaktionen och 5 ml natronlut tillsättes och acetonen avdrives under vakuum.
En olja dekanteras, vilken tvättas två gånger med 100 ml vatten och sedan löses i värme i 50 ml etylacetat. Den kyles i kylskåp, och kristallerna frånfiltreras, tvättas med litet etylacetat och ugnstorkas sedan vid 50°C. 9,H g bensamid (73 %) erhålles med smältpunkten 14600.
Exempel 22 N-(l-cyklooropylmetyl-5-pyrrolidinyl)-2-metoxi-5-etylsulfonyl- bensamid. 7,3 g 2-metoxi-5-etylsulfonylbensoesyra, 70 ml aceton, ml vatten och 4 g trietylamin satsas i en 250 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Lösningen kyles till cirka 0°C, och Ä,2 g isobutylkloroformiat tillsättes droppvis.
Reaktionsblandningen omröres därefter i 45 minuter mellan O och °C, varefter 4,6 g l-cyklopropylmetyl-3-aminopyrrolidin (0,033 mol) droppvis tillsättes och blandningen bringas att reagera i 2 timmar. 50 ml vatten och 5 ml H0-procentig natronlut tillsättes, acetonen avdrives under vakuum, och den erhållna suspensionen extraheras två gånger med 50 ml metylenklorid. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras, och lösnings- BO H0 21 463 972 medlet avdrives under vakuum, varefter den återstående oljan löses i 80 ml isopropanol. Den surgöres med 7 ml etanolisk saltsyra cirka ü,7N och lämnas att stå i kylskåp. Kristallerna frånfiltreras och ugnstorkas vid 5000. Hydrokloriden erhålles i 5,5 g utbyte (Ä6 %) och smälter vid 17000.
Exempel 23 N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-amino- -5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 156 g 2-metoxi-4-amino-5-metysulfa- moylbensoesyra, 138 ml vatten och 60,5 g trietylamin. Blandningen omröres, varefter tillsättes 350 ml aceton. Efter kylning till 000 tillsättes droppvis 65 g etylkloroformiat, och blandningen omröres i 30 minuter mellan 0 och 500, varefter droppvis tillsättes 100 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin, varunder temperaturen hålles mellan 5 och 1000. Det hela omröres därefter i 1 timme mellan 5 och 1000, och sedan i 30 minuter vid rumstemperatur.
Acetonen avdestilleras i vakuum till konstant vikt, varefter återstoden behandlas med 600 ml vatten och 50 ml ättiksyra. Fäll- ningen avsuges, Samt löses i U liter ljummet vatten, varefter lös- ningen filtreras och filtratet behandlas med 20-procentig ammoniak.
Fällningen avsuges, tvättas med vatten och torkas. 164 g produkt erhålles, vilken löses under kokning i H00 ml 95-procentig alkohol. Den kokande lösningen filtreras i närvaro av kol. Efter kylning till 1500 avfiltreras de bildade kristaller- na, tvättas med alkohol och torkas vid 5000. Härvid erhålles 127 g N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-amino-5- metylsulfamoylbensamid i ett utbyte av 53,5 % och med smältpunkten 173-17u°c.
Exempel 2U N-/l-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl-metylf-2-metoxi-Ä-amino- -5-etylsulfonylbensamid I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, termometer, kyla- re och bromampull, satsas 72,5 g 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonyl- bensoesyra, 200 ml aceton och 28,3 g trietylamin. Blandningen ky- les till 0-500, varefter droppvis tillsättes 30,H g etylklorofor- miat. Det hela lämnas att reagera i 30 minuter vid 500, varefter droppvis tillsättes 55,2 g 95,6-procentig 1-(1-cyklohexenylmetyl)- -2-aminometylpyrrolidin. Blandningen lämnas att reagera i 1,5 tim- mar vid rumstemperatur, varefter fällningen frånfiltreras och filt- 4653 55 Ä0 972 22 ratet indrives till torrhet i vakuum. Återstoden tages upp i 500 ml vatten, och det hela surgöres 1,18) till pH 1, och behandlas sedan med 40-pro- centig natriumhydroxid till pH 10. Suspensionen extraheras 5 gånger med saltsyra (d = med 500 ml metylenklorid, varefter den organiska lösningen tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och indrives till torrhet under vakuum. Återstoden behandlas med 350 ml etanol, varefter de bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med etanol och torkas vid 6000. 81,5 g erhålles av N-[ï(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metylj-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 67 % och med smältpunkten 14000.
Exempel 25 N-Ä1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-4-amino-5- -etylsulfinylbensamid 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfinylbensoesyra B tiobensoesyra och 260 ml ättiksyra, varefter blandningen värmes . o _ N . vid 80 C till losning. vis en lösning av 66 ml väteperoxid vid 111 volymer i Efter kylning till 5050 tillsättes portions- 150 ml ättik- syra, varunder temperaturen hâlles mellan #5 och 5000.
Den erhållna lösningen lämnas därefter att stå vid rumstem- peratur, varefter den filtreras och koncentreras under vakuum. Äterstoden löses i 500 ml vatten och 20-procentig ammoniak, var- efter lösningen filtreras och behandlas med 20-procentig svavel- syra till pH M. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 5000. 120 g erhålles av 2-metoxi-ü-amino-5- etylsulfinylbensoesyra i utbytet 75 % och med smältpunkten 15800.
N-fl-cyklpropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-ê-amino-5- etylsulfinylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 125 g 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfinylbensoesyra, H90 ml kloroform och 52 g trietylamin, varefter blandningen kyles till o°c. Därefter tillsättes droppvis 56 g ecyikloroformiat, varvid temperaturen hålles mellan 0 och 500, varefter blandningen omröres i 1 timme vid 500 och 81,5 g 1-cyklopropylmetyl-2-amino- metylpyrrolidin droppvis tillsättes mellan 5 och 1000. Det hela omröres i 1 timme vid 500, och sedan vid rumstemperatur. Den er- hållna lösningen behandlas med vatten, surgjort med saltsyra, var- efter kloroformfasen avdekanteras och 3 gånger extraheras med sur- 50 55 ü0 H 463 972 gjort vatten.
Vattenlösningarna sammanslås och filtreras i närvaro av kol, varefter filtratet behandlas med 220 g kaliumkarbonat. Den bilda- de oljeartade produkten avdekanteras och extraheras med metylen- klorid, varefter den erhållna organiska lösningen torkas över kaliumkarbonat och metylenkloriden avdestilleras med avslutning under vakuum till konstant vikt. Återstoden löses i värme i Ä00 ml etylacetat, varefter den kokande lösningen filtreras i närvaro av kol. Efter kylning av- filtreras de bildade kristallerna och tvättas med etylacetat och med eter, varefter de torkas och 2 gånger omkristalliseras i 350 ml och 200 ml metyletylketon. 63 g erhålles av N-Ål-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl7- -2-metoxi-4-amino-5-etylsulfinylbensamid i 32 % utbyte och smält- punkten 158-162°c.
Exempel 26 N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-ü-amino-š-etylsul- fonylbensamid _ I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 118 g 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, 275 ml aceton och H6 g trietylamin, varefter blandningen kyles till 000 och 49,5 g etylkloroformiat droppvis tillsättes medan tempera- turen hålles mellan 0 och 500. Blandningen omröres i 30 minuter vid 500, varefter 65 g 1-cyklopropyl-2-aminometylpyrrolidin dropp- vis tillsättes mellan 5 och 1000.
Efter tillsats av 100 ml aceton lämnas blandningen att stå, varefter den behandlas med 1 liter vatten. Fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Efter omkristallisation i metyl- cellosolv och därefter i dimetylformamid erhålles 92 g N-(1-cyklo- propy1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonylbensa- mid i utbytet 55 % och med smältpunkten 186-187,5OC.
Exempel 27 N-A1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-5-sulfa- moylbensamid I en kolv på 3 liter, försedd med omrörare, termometer, ky- lare och bromampull, satsas 56,3 g 9ü,5-procentig 1-(1-cyklohexe- nylmetyl)-2-aminometylpyrrolidin och 300 ml metyletYlkeÛ0n, var- efter blandningen kyles till 1500 och en lösning av 92 E 80'PPO- centig 2-metoxi-5-sulfamoylbensoesyraklorid i 1500 ml metyleïyl- keton droppvis tillsättes. Blandningen lämnas att reagera Vid 465 972 24 rumstempeatur, varefter fällningen avfiltreras och torkas vid 5000, och sedan suspenderas i 1500 ml vatten och omröres under 1 timme. Den olösliga produkten filtreras och suspenderas åter i 1000 ml vatten och 500 ml ammoniak (d = 0,90). Det hela åter- loppskokas och kyles sedan, och den erhållna produkten frånfilt- reras, tvättas med vatten och torkas vid 6000. ÄB g produkt er- hålles.
Vidare göres det vattenhaltiga filtrat som erhållits efter filtreringen av den olösliga produkten alkaliskt med 500 ml ammo- niak (d = 0,90). Blandningen värmes under återflöde, varefter fäll- ningen extraheras med 1200 ml metylenklorid. Den organiska lös- ningen torkas och indrives sedan till torrhet under vakuum. HH g produkt erhålles.
De på detta sätt erhållna 87 g produkt löses i 400 ml etanol under kokning. Under filtrering i närvaro av kol och kylning frân- filtreras de bildade kristallerna, tvättas med iskall etanol och torkas vid 5000. 62 g erhålles av N-¿1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl]-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid i utbytet 55 % och med smält- punkten 167°c.
Exempel 28 N-11-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-ü-amino- -5-etylsulfonylbensamid N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termome- ter, och bromampull, satsas 121,5 g 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonyl- bensoesyra, 400 ml kloroform och H7,5 g trietylamin, och bland- ningen kyles till OOC, varefter droppvís tillsättes 51 g etylkloro- formiat, varunder temperaturen hâlles under 1000. 50 Vidare satsas i en kolv på 5 liter 91 g diklorpentylaminhydro- klorid, 400 ml kloroform och ü7,5 g trietylamin. Därefter tillsättes droppvis den tidigare erhållna kloroformlösningen av den blandade anhydriden, varunder temperaturen hålles mellan 20 och 2500.
Efter tillsats av vatten och frânskiljande av vattenfasen tvättas kloroformfasen med vatten och därefter med vätekarbonat- DJ U1 lösning, samt torkas över natriumsulfat. Kloroformen avdestilleras därefter under vakuum, varefter återstoden behandlas med H00 ml absolut alkohol. De bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med elkonol ooh tvättas vid 5o°c. 138 g produkt erhålles 1 utbytet Mo 7A z ooh med smältpunkten 109-11o°c. 50 U0 453 972 N-¿l-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-M-amino- -5-etylsulfonylbensamid I en kolv på 500 ml, försedd med omrörare, kylare och termo- meter, satsas 98 g 1-aminometyl-1-cyklopenten och 100 g N-(2,5- diklorpenyl)-2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamid, fint pulve- riserade, och blandningen omröres i 5 timmar vid HOOC, varefter den får stå i värme vid 4000 under 40 timmar.
Blandningen behandlas sedan med 500 ml vatten och 150 ml ättiksyra, varefter den erhållna lösningen filtreras i närvaro av kol och göres alkalisk med 20-procentig ammoniak. Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den omkristalliseras två gånger ur absolut etanol. 48 g erhålles av N-[l-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl]-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet H5 % och med emäitpunkten 125-12600.
Exempel 29 N-11-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid N-(2,5-dikloropentyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 5 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 210 g 2-metoxi-5-metylsulfamoylbensoe- syra, 715 ml kloroform och 86 g trietylamin, varefter blandningen kyles till 500 och sedan droppvis försättes med 91,5 g etylkloro- formiat medan temperamnen hålles mellan 5 och 1000. Blandningen omröres därefter i 30 minuter mellan 15 och 2000.
Vidare satsas i en kolv på 4 liter 162 g 2,5-diklorpentyl- aminhydroklorid, 715 ml kloroform och 86 g trietylamin. Blandningen omröres till lösning, varefter droppvis tillsättesden tidigare er- hållna kloroformlösningen av anhydrid.
Det hela omröres därefter tills gasutvecklingen upphör, var- efter kloroformen avdrives och återstoden tages upp i vatten. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas vid uo°c. 312 g produkt erhålles i utbytet 97 % den med emältpunkten 120-121°c.
N-Ål-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylI-2-metoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, kylare och ter- mometer, satsas 17U g 1-aminometyl-1-cyklohexen och 150,5 g N-(2,5-dikloropentyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid. Bland- ningen värmes till 8000 och hålles vid denna temperatur under #63 972 26 UI H0 6 timmar, varefter lösningen behandlas med 1500 ml vatten och 150 ml 50-procentig natronlut. En olja som utskiljes extraheras med metylenklorid, varefter metylenkloridlösningen torkas över kaliumkarbonat och metylenkloriden avdestilleras. Överskottet av amin avdestilleras därefter under vakuum och värmning på vatten- bad. Återstoden löses i 630 ml absolut, ljummen etanol och 55 g fumarsyra. Efter kylning frânfiltreras de bildade kristallerna, tvättas med absolut etanol och torkas, varefter de omkristallise- ras ur 565 ml vatten. De erhållna 97 g produkt löses i värme i 500 ml vatten, varefter lösningen behandlas med 20-procentig ammo- niak. Den efter kylning bildade fällningen frånfiltreras, med vatten, torkas och omkristalliseras ur isopropanol och därefter ur absolut etanol.
De erhållna 58 g produkt löses i 300 ml vatten och 12 ml koncentrerad saltsyra. Lösningen filtreras och behandlas sedan med 20-procentig ammoniak. Den bildade fällningen frânfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Härvid erhålles 57,5 g N-[ï-(1-cyklo- hexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylf-2-metoxi-5-metylsulfamoylbens- amid i utbytet 27 % och med smältpunkten 140-1H1OC. I Exempel 30 tvättas N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 115 g 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoesyra, 450 ml aceton och H1,5 g trietylamin. Lösningen kyles till 500, varefter droppvis tillsättes 4H,5 g etylkloroformiat under bibe- hållande av temperaturen mellan 5 och 10°C, varefter blandningen omröres under 50 minuter vid 1000 och sedan droppvis mellan 10 och 1500 försättes med 66 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin.
Det hela omröres i 1 timme vid 1500 och sedan i 1 timme vid rumstemperatur, varefter litet vatten tillsättes och acetonen av- destilleras. Äterstoden tages upp i 1 liter vatten, surgjort med svavelsyra, varefter den erhållna lösningen filtreras i närvaro av kol, lerna avfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid ÄOOC, var- samt behandlas med 20-procentig ammoniak. De bildade kristal- efter de äter upplöses i surgjort vatten och utfälles med ammoniak.
Den erhållna produkten löses i kokande etylacetat, varefter lösningen filtreras och kyles. De bildade kristallerna avfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas, varefter de löses i surt medium. _15 40 27 465 912 Lösningen filtreras och göres alkalisk, varefter fällningen från- filtreras, tvättas och torkas. ' _ 111 g erhålles av N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetylI- -2¿§dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 66 % och med smält- punkten 110,5-111,5°c. 6 Exempel 51 " f ~~~ N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-Zß-díñêtoxi-5-metylsulfa- moylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 1fl8 g 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoe- syra, EON ml aceton och 55 g trietylamin, varefter blandningen kyles till 500 och 59 g etylkloroformiat droppvis tillsättes me- dan temperaturen hâlles mellan 5 och 1000. Det hela omröres i minuter, varefter 76 g 1-cyklopropyl-2-aminometylpyrrolidin L droppvis tillsättes mellan 5 och 1000. Blandningen omröres i 1 tim- me, varefter fällningen frånfiltreras och tvättas med aceton.
Acetonlösningen koncentreras i vakuum till konstant vikt, varefter återstoden behandlas med surgjort vatten. Lösningen filt- reras i närvaro av kol, och behandlas sedan med 20-procentig ammo- niak. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den åter upplöses i värme i 360 ml etylacetat. Den kokan- de lösningen filtreras i närvaro av kol och kyles därefter. De bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas vid U5OC, varefter de omkristalliseras ur etylacetat. 105 g produkt erhålles, vilken åter upplöses i 630 ml vatten och 21 ml koncentrerad saltsyra;.Till lösningen sättes 210 g nat- riummetabisulfit, och blandningen får stå i 1,5 timmar, varefter den behandlas med 20-procentig ammoniak. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid ü5°C. 101 g erhålles av N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3- dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet Ä? % och med smältpunk- ten 120-121°c.
Exempel 32 N-¿1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7-2,3-dimetoxi-5- metylsulfamoylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 155 g 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl- bensoesyra, 550 ml aceton och H9 g trietylamin, varefter bland- ningen kyles till 5°C och droppvis försättes med 52,5 g etylklo- roformiat, medan ummenfimra1håUes mellan 5 och 1000. Blandningen 465 972 28 va: BO 55 H0 omröres i 50 minuter, varefter droppvis tillsättes 94 g 1-CYkl0' hexenylmetyl-2-aminometylpyrrolidin vid rumstempemmur. Det hela omröres i en timme, varefter fällningen frånfiltreras och tvättas med aceton. Acetonlösningen koncentreras under vakuum till kons- tant vikt, varefter återstoden åter upplöses i vatten, innehållan- de ättiksyra.
Lösningen filtreras i närvaro av kol, och behandlas sedan med 20-procentig ammoniak. Den olja som utfaller avdekanteras och extraheras med metylenklorid, lösningen torkas över kalium- karbonat, varefter metylenkloriden avdestilleras under vakuum till konstant vikt. Återstoden löses i HHO ml absolut etanol, var- efter lösningen behandlas med HO ml koncentrerad saltsyra. De bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med etanol och torkas vid 5000, varefter de i värme åter löses i vatten. Lösningen filt- reras i närvaro av kol och behandlas sedan med 20-procentig ammo- niak. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den omkristalliseras ur 506 ml etylacetat. lšä g erhålles av N-¿ï-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl]-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 61 % och med smältpunkten 120-12100.
Exempel 33 N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dimetoxi-5-etyl- sulfonylbensamid 2,3-dimetoxi-5-klorsulfonylbenoesyra En kolv på 3 liter, försedd med omrörare, kylare och termo- meter, aflßas 1620 ml klorsulfonsyra och därefteri portioner 1ü6 g 2,3-dimetoxibensoesyra vid en temperatur av 10 och 1500. Bland- ningen omröres under H timmar, varunder temperaturen får stiga, varefter lösningen droppvis sättes till en kolv på 10 liter inne- hållande 600 g krossad is, varvid temperaturen hålles mellan 0 och 500 genom yttre kylning av kolven och tillförseln av krossad is i kolven.
Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 18U g 2,5-dimetoxi-5-klorsulfonylbensoe- syra i utbytet 82 % och med smältpunkten 152-15500. 2,5-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyra I en kolv på 6 liter, försedd med omrörare, kylare och ter- mometer, satsas 870 ml vatten, 165 g natriumsulfit och 220 g natriumvätekarbonat, varefter blandningen värmes till 70-8000 och 245 g 2,3-dimetoxi-5-klorsulfonylbensoesyra sedan tillsättes PN r"“\ /'\ UI UI w 465 972 portionsvis. Lösningen värmes under 2 timmar vid 70-8000, och kyles sedan till 2000. 44 ml natriumhydroxid, 1000 ml absolut etanol och 409 g etyljodid tillsättes, varefter blandningen vär- mes under äterflöde i 55 timmar. Efter tillsats av 210 ml natríum- hydroxid och värmning under återflöde i 2 timmar avdestilleras al- koholen under vakuum, varefter återstoden upptages i 1,7 liter vatten. Lösningen filtreras i närvaro av kol och surgöres med koncentrerad saltsyra. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 6000. 18H g erhålles av 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyra i utbytet 77 % och med smältpunkten 158-13900. 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyraklorid I en kolv på 250 ml, försedd med kylare, satsas ÄÄ g tionyl- klorid och 26 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyra, varefter blandningen värmes till ÄOOC till upplösning. Det hela kyles nå- got, varefter tillsättes 25 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoe- syra, och blandningen värmes till upplösning och därefter till återflöde. Överskottet av tionylklorid avdestilleras under vakuum. 55 ä er- hålles av 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyraklorid i 100 % ut- byte och med smältpunkten 67-6800.
N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5- etylsulfonylbensamid- I en kolv på 2 liter försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 88 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin och 520 ml kloroform, varefter droppvis tillsättes en lösning av 166 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyraklorid i 325 ml kloro- form, medan tempaamuen hâlles mellan 10 och 500. Det hela omröres i 2 timmar under det att temperaturen får stiga, varefter kloro- formen avdestilleras. Återstoden löses i surgjort vatten, varefter lösningen filtreras i närvaro av kol och göres alkaliskt med 20- procentig ammoniak.
Den olja som utskiljes extraheras med metylenklorid, var- efter den organiska lösningen torkas över kaliumkarbonat och metyl- kloriden avdestilleras under vakuum. De erhållna 231 g produkt lö- ses i HOO ml absolut etanol, varefter tillsättes en lösning av 21 g klorvätegas i 60 ml absolut etanol. De bildade kristallerna frânfiítreras, tvättas med etanol och torkas vid H5-5000, var- efter de omkristalliseras i BHO ml 98-procentig alkohol. 157 g '46z 972 BO H0 erhålles av hydrokloriden av N-Gfcyklopropylmetyl-2-pyrrolidinyl- metyl)-2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 62 % och med smältpunkten 167-17o°c.
Exempel BH _ N-/1-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7-2-metoxi-5-metyl- g sulfamoylbensamid --- I en kolv på 500 ml satsas 79,5 g finpulveriserad N-(2,5-di- klorpentyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid och 10ü g 1-cyklo- heptenylmetylamin. Blandningen värmes till 6000 och får stå i ugn vid 6000 under några timmar. Den tages därefter upp i vatten, och fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid HOOC, varefter den åter löses i vatten och ättiksyra. Lösningen filtre- ras i närvaro av kol, och göres sedan alkalisk med 20-procentig ammoniak.
Fällningen frânfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 5000, varefter den omkristalliseras i 120 ml absolut etanol. Här- vid erhålles 56 g N-Ål-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7- 2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 62 % och med smält- punkten 148-1u9°c.
Exempel 35 N-(1-cyklohexylfš-pyrrolidinyl)-2-metoxi-ü-amino-5-etylsulfonyl- bensamid I en kolv satsas 1 liter aceton, 101 g trietylamin och 259 g 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensoesyra. Blandningen kyles till OOC, væfiüter tillsättes 108 g etylkloroformiat under bibehål- lande av temperaturen mellan 0 och 500, och blandningen omröres i M5 minuter, varefter tillsättes 185 g N-cyklohexyl-5-aminopyrro- lidin. Det hela omröres i 3 timmar under det att temperaturen får stiga, varefter fällningen avfiltreras och två gånger tvättas med 100 ml aceton.
Acetonen avdrives, varefter återstoden löses i 1 liter mety- lenklorid. Lösningen tvättas tre gånger med 500 ml vatten, samt torkas sedan över magnesiumsulfat och filtreras. Lösningsmedlet avdrives i vakuum, varefter återstoden i värme löses i etylacetat.
De efter avsvalnande bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med iskall etylacetat och torkas vid 5000, varefter de omkristalli- seras ur aceton. 21H g erhålles av N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoxi- -U-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 52 % och med smältpunk- ten 1U80C. 40 31 463 972 ÉXEMPEL 36 N-L:1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7-2-metoxi-H-amino- -5-metylsulfamoylbensamid N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-H-amino-5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 1H9 g 2-metoxi-H-amino-5-metylsulfamoylbensoe-M«» syra, 450 ml kloroform och 58 g trietylamin. Blandningen kyles till 500 och försåttes droppvis med 62 g etylkloroformiat, medan temperaturen hålles mellan 5 och 1000, varefter lösningen omröres under 1 timme vid 1000.
I en kolv på 3 liter satsas 110 g hydroklorid av 2,5-diklor- pentylamin, 350 ml kloroform och 58 g trietylamin, varefter den i det föregående framställda lösningen droppvis tillsättes.
Den erhållna lösningen omröres i 2 timmar, varefter den filtreras och kloroformen avdrives. Återstoden tages upp i vatten, varefter de bildade kristallerna avfiltreras, tvättas med vatten och torkas i luft. Den erhållna produkten omkristalliseras i H10 ml acetonitril, varvid erhålles 134 gI+(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi- -U-amino-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 59 %.
Hydroklorid av N-/1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl7-2-metöki-4-amino-5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, satsas 13H g finpulveriserad N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-H-amino-5-metylsul- famoylbensamid och 150 g 1-cyklohexenylmetylamin. Blandningen omröres i 8 timmar under värmning vid 6000.
Efter tillsats av vatten och 68 ml 30-procentig natronlut destilleras blandningen.
Destillationsåterstoden löses i vatten och ättiksyra, var- efter den erhållna lösningen filtreras och göres alkalisk med -procentig ammoniak. Den olja som utfaller avdekanteras och extraheras med metylenklorid. Lösningen torkas över kaliumkarbo- nat, varefter metylenkloriden avdestilleras i vakuum.
De erhållna 150 g produkt löses i värme i 360 ml absolut alkohol och 39 å fumarsyra. De genom kylning bildade kristallerna avfiltreras, tvättas med absolut alkohol och torkas vid MOOC. 121 g fumarat erhålles, vilket löses i 1 liter varmt vatten. Lös- ningen filtreras och göres sedan alkalisk med 20-procentig ammo- niak. De genom kylning bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 2000.
Efter en ny rening genom överföring till fumarat och åter- s 465 972 32 50 55 NO utfällning av basen erhålles 75 g N-Ål-(cyklohexenylmetyl)-2- N pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-Ä-amino-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 51 %. 70 g av basen löses i 150 ml isopropanol. Den erhållna lös- ningen filtreras och surgöres sedan med en lösning av 5,9 g klor- vätegas i 65 ml isopropanol. Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med isopropanol och torkas vid HOOC, varefter den löses i 1ÄO ml kokande vatten. Lösningen filtreras, varefter de vid kyl- ning bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid HOOC. Härvid erhålles 60 g hydroklorid av N-[ï-(1-cyk- lohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylf-2-metoxi-Ä-amino-5-metylsul- famoylbensamid, innehållande 5,9 % vatten, i utbytet 75 % och med smältpunkten 1H2-1üU0C.
Exempel 37 Fumarat av N-(1-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dime- toxi-5-etylsulfonylbensamid I en kolv på 3 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 117 g 1-cyklohexenylmetyl-2-aminometylpyrroli- _din och H68 ml kloroform, varefter droppvis under bibehållande av temperaturen mellan 5 och 1000 tillsättes en lösning av 176 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoylklorid i 352 ml kloroform. Bland- ningen omröres därefter under det att temperaturen får stiga, var- efter kloroformen avdestilleras under vakuum. _5¿ Återstoden återupplöses i värme i 2,8 liter vatten och 50 ml koncentrerad saltsyra, varefter lösningen kyles till 6000, filt- reras och göres alkalisk med 20-procentig arnmoniak. Den bas som ut- faller extraheras med metylenklorid, varefter lösningen torkas över kaliumkarbonat och lösníngsmedlet avdestilleras under vakuum.
De erhållna 280 g produkt löses i 900 ml absolut etanol, varefter tillsättes 70 g fumarsyra. Blandningen värmes till upplösning, varefter den kyles. De erhållna kristallerna fränfiltreras, tvättas med etanol och torkas vid 4000. Efter omkristallisation ur 95- procentig alkohol erhälles 250 g fumarat av N-(1-cyklohexenylmety1- 2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dímetoxi-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 75 % och med smältpunkten 159-16000.
Exempel 58 N-1i-(1-cyklohexenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-2-metoxi-H-amino-5- etylsulfonylbensamid I en kolv på 500 ml, försedd med omrörare, termometer, ky- lare och bromampull, satsas 56,2 g 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonyl- 40 ” 465,å72 bensoesyra, 100 ml aceton och lü g trietylamin. Blandningen kyles till O-500, varefter droppvis tillsättes 15,2 g etylkloroformiat.
Det hela lämnas att reagera i 30 minuter vid 500, varefter dropp- vis tillsättes 25, 1 g 1 -cyklohexenylinetyl-B-antino-pyrrolidin. Blandningen lämnas att reagera i 1 timme vid rumstemperatur, varefter fäll- ningen frânfiltreras och filtratet indrives till torrhet under vakuum. Återstoden behandlas med surgjort vatten och därefter med H0-procentig natronlut. Efter extraktion med metylenklorid tvättas den organiska lösningen med vatten, torkas och indrives i vakuum till torrhet. Äterstoden löses i 250 ml etanol-under kokning, var- efter den heta lösningen filtreras. De vid kylning bildade kris- tallerna frånfiltreras, tvättas med etanol och torkas. Härvid er- hâlles 57 g N-[1-(1-cyklohexenylmetyl)-3-pyrrolidinyl?-2-metoxi- -H-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 63 % och med smältpunk- ten 111°c.
Exempel 59 N-/1-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylT2-metoxi-H-amino- etylsulfonylbensamid I en kolv på 500 ml, försedd med omrörare, kylare, termome- ter och bromampull, satsas 52 g 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonyl-* bensoesyra, 200 ml kloroform och 20 g trietylamin. Blandningen kyles till 000, varefter droppvis tillsättes 22 g etylkloroformiat medan temperauuen hålles mellan 0 och 500.
Blandningen omröres under 1 timme, varefter droppvis till- sättes ÄH g 1-cykloheptenylmetyl-2-aminometylpyrrolidin under det att temperaturen hälles mellan 5 och 1000. Det hela omröres i minuter medan tempaæwurai får stiga, varefter blandningen sättes till 1500 ml vatten och ättiksyra tillsättes till pH U.
Kloroformen avdestilleras, varefter det återstående vatten- lösningen filtreras och göres alkalisk med 20-procentig ammoniak.
Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och tor- kas vid ÄOOC. Efter två omkristallisationer ur metanol erhålles 66 g N-[-1(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi- H-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 73 % och med smältpunk- ten 1uu-1u5°c. _ Produkterna enligt uppfinningen användes i form av kapslar, tabletter, piller, i granulerad form eller som injicerbar lösning, och framställningen av dessa är i och för sig känd. som är inerta gentemot föreningarna enligt uppfinningen kan använ- Substanser 34 A; 463 972 " |\.) UI \1| CJ \)I UI das, såsom laktos, magnesiumstearat, stärkelse, talk, cellulosa, levilit, alkalimetallaurylsulfater, sackaros och de bärare som vanligen användes i läkemedelsberedningar.
Föreningarna kan administreras i doser av 50-750 mg per dag, uppdelade på en eller flera gånger.
De följande exemplen visar farmakologiska beredningar, framställda på konventionellt sätt från föreningarna enligt upp- finningen.
Exempel H0 - tabletter.
N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2,3-dímetoxi-5-sulfamoylbensamid 100 mg torr stärkelse 30 må laktos 100 mg metylcellulosa 1500 cPs 1,5 må levilit 10 må magnesiumstearat Ä må till 1 tablett.
Exempel 41 - kapslar N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonylbensamid 50 mg mikrokristallin cellulosa 50 mg metylcellulosa 1500 cP 1 mg magnesiumstearat- 5 mg talk 2 mg till 1 kapsel.
Exempel - injicerbar lösning _ N-(1-cy- oropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid &O mg 1N saltsyra 0,10 ml natriumklorid lü mg till 2 ml Exempel 43 - injicerbar lösning N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamid 100 mg 1H saltsyra 0,250 ml natriumklorid 8 mg till 2 ml För framställning av tabletterna blandas den utvalda före- ningen med stärkelsen och laktosen medelst metoden med successiva utspädningar, och blandningen granuleras med metylcellulosa. f 'fu-gl \J'l [U UI 463 972 Leviliten, magnesiumstearatet och talken sättes till granulerna innan tabletterna slås.
Det är möjligt att utbyta metylcellulosan mot något annat lämpligt granuleringsmedel, såsom etylcellulosa, polyvinylpyrrø- lidon eller stärkelsepasta. Magnesiumstearatet kan utbytas mot stearinsyra.
Vid framställning av injicerbara lösningar är det möjligt någon av syrerna salt- syra, levulinsyra, glukonsyra eller glukoneptonsyra. framställes under sterila betingelser och göres isoton med en alkalimetallklorid, såsom natriumklorid, medel tillsättes. att lösa föreningen enligt uppfinningen i Lösningen varefter konserverings- Det är även möjligt att framställa samma lös- ning utan tillsats av något konserveringsmedel, och ampullen fyl- les då under kvävgas och steriliseras i en halvtimme vid iGOOC.
De farmakodynamiska provningarna av föreliggande förening- ar, och speciellt då en undersökning av deras antiemetiska verkan (antagonismen mot apomorfin , administrerad subkutant till hund är 5-20 gånger högre än den hos kända föreningar i samma serie) har lett till slutsatsen afiïde har starka verkningar på det cent- rala nervsystemet.
Deras låga toxicitet och frånvaron av varje icke önskad biverkning,. -såsom katalepsi, vilka normalt är förbundna med denna typ av produkt, gör dessa föreningar speciellt betydelse- fulla.
*Den akuta toxiciteten hos-föreningarna enligt uppfinning- en har undersökts hos möss. i följande tabell: De 50-procentiga letaldoserna angives 36 463 972 L050 Hos 64NMUs, UTTRYCKT I mg/kg FÖRENING 1.v. I.P s.c. 6.0. 1 60 - 64,5 372 - 403 930 2250 2 52,5 - 54,6 203,5 - 220 360-396 1260 - 13: 3 152 - 155 555 4 46 725 46 - 52,5 264 - 260 924 3600 - 36: 6 51 - 51,75 96 - 106 170 - 166 7 72 - 73,6 159,5 - 172 290 - 319 600 - 662 .8- 64 ~ 67,5 172,5 - 166,5 450 1020 - 102 9 61,5 - 62 175 - 160 430 - 444 400 - 41: 96 - 105 159,5 - 162 11 26,4 - 27 -103 - 106 120 - 126 599 - 624 12 41,6 - 45,6 147 - 152 13 37 - 40,6, 133 - 145,2 336 - 342 346 - 36: _ _14 96 60 3 vid ! " 240 mg/kg * 24,3 _ 25,6 154 - 165 ' 260 - 306 1260 - 1400 16 29,4 - 31,6 ï 160 - 161 343 - 361 510 - 555 17 57,6 - 56 200 - 216 225 - 226 561 - 624 16 106, - 112,5 260,6 _ 296 304 - 333 460 - 522 19 62,5 - 65,5 294 - 316,6 630 - 640 525 - 542,5 41,6 - 42 203,5 - 211,5 330 - 360 960 - 990 ',....\ 37 463 972 Före- I.V. 1. S.C. P.O. ning 21 44,2 - 46,5 204 - 208 462 - 494 540 - 558 22 82 - 90 369 - 404 756 - 780 696 - 760 23 120 - 133 135 - 148 168 - 175 159 - 220 24 57,8 - 62 198 - 200 297 - 319 540 - 560 93 - 97 303 - 338 595 - 597 588 - 598 26 45,5 - 48 128 - 139,5 322,5 - 336 312,5 - 330 27 62 - 64,8 148 - 169,6 329 - 352,5 476 - 480 28 58,8 - 59,2 209 - 212 454 - 466 727 - 742 29 32,6 - 33,4 118 - 124 140 - 145 341 - 347 49,5 - 52 129 - 131,2 315 - 320 360 - 369 31 27,3 - 28,2 135 - 136 266,5 - 294 300-320 Förening 1 : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3- dimetoxi-5-sulfamoylbensamid Förening 2 : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-meïoXi- 4-amino-5~etylsulfonylbensamid Förening 3 : N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- sulfamoylbensamid Förening 4 : N-(1-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- sulfamoylbensamid Förening 5 I N-(1-cyklohexy1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- sulfamoylbensamid Förening 6 : N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-š- amino-5~etylsulfonylbensamid Förening 7 : N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmety1)~2,"-dimetoxi- -metylsulfamoylbensamid 463 972 BO 55 HO Förening Förening Förening Förening Förening . Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening 8 : 11 iü _15. 16 17" 18 19 21 22 ZÄ 26 27 38 : N-(1-cykiohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- metylsulfamoylbensamid : N-(1-cykloheptyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoXi-5- metylsulfonylbensamid _ N-(1-cyklohexylmetyl-3“Dyrrolidinyl)-2-metoXi-5- metylsulfonylbensamid . N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä- amino-5-metylsulfamoylbensamid E N-(1-cyklopentylf2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä-M aminoå5-etyisulfinylbensamid : N-(1-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoXi- -H-amino-5-etylsulfonylbensamid ; N-(1-cyklonexenylmecyl-z-pyrrolidinylmèèyí)-2,5-' dimetoxi-5-sulfamoylbensamid : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- -U-amino-5-metylsulfamoylbensamid : N-li-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmety12-2- metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamid :"N-(1-cykløpropylmetyl-2-pyrrolidinylfietyl)¿2ÄmešoXi- -H-amino-5-etylsulfinylbensamid N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H- amino-5-etylsulfonylbensamid r Nezïl-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmety12-2- metoxi-5-sulfamoylbensamid N-[1-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinylmety1]-2- metoxi-H-amino-5-eçylsulfonylbensamid N-[1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmety1]-2- metoxi-5-metylsulfamoylbensamid : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5- dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid : N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi- -5-metylsulfamoylbensamid : N-[1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyi?-2,3- dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid : N-(1-cyklopropylmety1-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-di- metoxi-5-etylsulfonylbensamid : N-fi-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrro1idinylmetyi]- -2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid : N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoxi-H-amino- -5-etylsulfonylbensamid w Förening 28 Förening 29 Förening 50 Förening 31 39' 463 972 : N-¿ï-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]- -2-metoxi-H-amino-5-metylsulfamoylbensamid : Fumarat av N-(1-cyklohexenylmetyl-.É-pyrrolidinylinetgflï- -2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensamid ' N-Å1-(1-cyklohexenylmetyl)-5-pyrrolidinyl7-2-metoxi- -U-amino-5~etylsulfonylbensamid : N-Ål-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]- -2-metoxi-B-amino-5-etylsulfonylbensamid Den antiemetiska verkan gentemot apomorfin har undersökts på hund medelst metoden enligt Chen och Ensor.
Föreningarna enligt uppfinningen administrerades subkutant 30 minuter före apomorfinet, vilket administrerades subkutant i en dos av 100 pg/kg.
Följande resultat har erhållits: ED50 subkutant hos hund, uttryckt i ng/kg Förening 8050 Förening 5 8050 1 2,2 ~21 '0,21 2 0,4 22 0,5 _9 2 23 1,4 1,75 24 1,15 13 2 _, 25 0,08 14 2,8 26 0,5 0,4 27 0,25 0,57 28 0,87 17 0,7 29 0,3 18 0,4 30 0,47 19 0,85 31 0,5 1,3 Q 463 972 40 Föreningarna enligt uppfinningen har väsentligen ingen ka- taleptisk verkan.
Bensamiderna administrerades subkutant till hanråttor. teriet för kataleptiskt tillstånd var att djuret skulle förbli orörligt i 30 sekunder med sina bakben åtskilda, noga anordnade på träkuber med Ä Kri- cm höjd, så att djuret på detta sätt kom i en ovan och obekväm ställning. Den kataieptiska verkan bestämdes när effekten var vid sitt maximum, dvs 5-6 timmar efter administrering av produkten.
Det visade sig att vid en dos av 100 mg/kg var föreningarna 2, 5, 6, 8, 11 och 12 fullständigt fria från varje kataleptisk ver- kan, och att vid en dos av 200 mg/kg, ett kataleptiskt tillstånd has 10 % föreningarna 1 och 7 âstadkom av djuren. 4/

Claims (2)

“” 46: gg; Patentkrav
1. Substituerad bensamid För användning som mellanförening till framställning av terapeutiskt användbara, substituerade, he- terocykliska bensamider med den allmänna formeln (I) cnNH(cH2)n *__-j \\ _ocH3 rf (I) R R1 RB 4 Rz vari n har värdet Ûeller1, R4 betecknar C3_7-cykloalkyl, C3_6-cykloalkylmetyl eller C5_7-cykloalkenylmetyl, betecknar sulfamoyl, metylsulfamoyl, C1_2-alkylsulfonyl eller C1_2-alkylsulfinyl, R betecknar väte eller amino, och betecknar väte eller metoxi, med de villkoren, att a) när n har värdet 0, amidkedjan ärbunden till pyrrolidin- ringens 3-atällning och R1 betecknar C1_2-alkylsulfonyl, och b) när n har värdet 1, amidkedjan är bunden till pyrrolidin- ringens 2-ställning, och när R4 betecknar C3_6-cykl0alkylme- tyl, R2 och R3 icke samtidigt betecknar väte, samt k ä n n e t e c k n a d av den allmänna formeln (V) en; CHZ cnNH (cH2)n ____._.,¿_ '\ cH cH // OCH < / 2 (V) U 3 Hal Hal R1 \ R; Rz vari R1, R2, R3 och n har tidigare angiven betydelse, och Hal betecknar klor, brom eller jod.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d 463 972 ”ff därav, att den utgöres av N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-5-sulfa- moylbensamid.
SE8604394A 1978-01-20 1986-10-16 Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider SE463972B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8604394D0 SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
SE8604394L SE8604394L (sv) 1986-10-16
SE463972B true SE463972B (sv) 1991-02-18

Family

ID=26220412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900419A SE449862B (sv) 1978-01-20 1979-01-17 Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition
SE8604394A SE463972B (sv) 1978-01-20 1986-10-16 Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900419A SE449862B (sv) 1978-01-20 1979-01-17 Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (sv)
JP (1) JPS54138553A (sv)
AR (2) AR221355A1 (sv)
AT (2) AT377254B (sv)
AU (1) AU520746B2 (sv)
BE (1) BE873522A (sv)
BG (2) BG48336A3 (sv)
CA (1) CA1133477A (sv)
CH (2) CH639369A5 (sv)
CS (2) CS241016B2 (sv)
CY (1) CY1202A (sv)
DD (1) DD141521A5 (sv)
DE (1) DE2901170A1 (sv)
DK (1) DK157008C (sv)
EG (1) EG13764A (sv)
ES (2) ES476757A1 (sv)
FI (1) FI69833C (sv)
FR (1) FR2440946A2 (sv)
GB (2) GB2083459B (sv)
GR (1) GR64398B (sv)
HK (1) HK12284A (sv)
HU (1) HU177902B (sv)
IE (2) IE48208B1 (sv)
IL (2) IL56413A (sv)
IN (1) IN150618B (sv)
IT (1) IT1164821B (sv)
LU (1) LU80793A1 (sv)
MC (1) MC1231A1 (sv)
MX (2) MX7622E (sv)
NL (1) NL7900455A (sv)
NO (1) NO153530C (sv)
NZ (2) NZ189381A (sv)
OA (1) OA06153A (sv)
PL (1) PL117195B1 (sv)
PT (1) PT69069A (sv)
RO (2) RO80716A (sv)
SE (2) SE449862B (sv)
SU (1) SU1158040A3 (sv)
YU (2) YU41608B (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
JPH08510235A (ja) * 1993-05-06 1996-10-29 ジョン、クリスティー・エス 癌の撮像及び治療用化合物
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (sv) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (sv) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
DE2556457C3 (de) * 1974-12-18 1981-02-12 Synthelabo S.A., Paris N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
CH614709A5 (sv) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
MX6192E (es) 1984-12-13
RO76554A (ro) 1981-04-30
DK157008C (da) 1990-03-26
CA1133477A (en) 1982-10-12
OA06153A (fr) 1981-06-30
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
IE48208B1 (en) 1984-10-31
PL117195B1 (en) 1981-07-31
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
DE2901170C2 (sv) 1992-09-17
IE48209B1 (en) 1984-10-31
PT69069A (fr) 1979-02-01
IL56413A (en) 1982-11-30
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
RO80716A (ro) 1982-12-06
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
FI69833B (fi) 1985-12-31
ES477783A1 (es) 1979-10-16
CS241016B2 (en) 1986-03-13
SE7900419L (sv) 1979-07-21
IN150618B (sv) 1982-11-13
SE449862B (sv) 1987-05-25
NZ189381A (en) 1982-03-09
DK21079A (da) 1979-07-21
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
FI69833C (fi) 1986-05-26
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
JPS54138553A (en) 1979-10-27
CS8083A2 (en) 1985-06-13
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
BE873522A (fr) 1979-07-17
FI790181A (fi) 1979-07-21
US4673686A (en) 1987-06-16
AU520746B2 (en) 1982-02-25
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
MX7622E (es) 1990-03-27
DD141521A5 (de) 1980-05-07
US4816471A (en) 1989-03-28
YU41608B (en) 1987-12-31
NZ196409A (en) 1982-03-09
NL7900455A (nl) 1979-07-24
CY1202A (en) 1983-12-31
NO153530B (no) 1985-12-30
GB2083459A (en) 1982-03-24
GR64398B (en) 1980-03-21
ATA301483A (de) 1984-10-15
YU268582A (en) 1987-10-31
DK157008B (da) 1989-10-30
BG48336A3 (en) 1991-01-15
ATA39779A (de) 1983-10-15
BG48335A3 (en) 1991-01-15
YU10579A (en) 1983-02-28
FR2440946B2 (sv) 1981-07-17
CS241039B2 (en) 1986-03-13
YU43809B (en) 1989-12-31
PL212898A1 (sv) 1980-03-24
GB2013662B (en) 1982-10-06
AT377254B (de) 1985-02-25
AR221428A1 (es) 1981-01-30
SE8604394L (sv) 1986-10-16
IT1164821B (it) 1987-04-15
AU4337479A (en) 1979-07-26
NO790179L (no) 1979-07-23
GB2083459B (en) 1982-12-15
LU80793A1 (fr) 1979-09-07
ES476757A1 (es) 1979-05-16
JPS6343386B2 (sv) 1988-08-30
AR221355A1 (es) 1981-01-30
HU177902B (en) 1982-01-28
NO153530C (no) 1986-04-09
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
IL64928A0 (en) 1982-04-30
HK12284A (en) 1984-02-24
AT377979B (de) 1985-05-28
IE790091L (en) 1979-07-20
IL56413A0 (en) 1979-03-12
CS44479A2 (en) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE463972B (sv) Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider
EP0004011B1 (de) Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69523154T2 (de) Tachykinin (nk1) rezeptor antagonisten
BR112014030091B1 (pt) processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis
DK159264B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser
DE2500157A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
SE454273B (sv) Cykliska hydroxiimider till anvendning vid framstellning av cykliska aminosyror samt forfaranden for deras framstellning
EP0071935B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0116360B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE435622B (sv) Terapeutisk komposition innehallande indolo(2,3-a)kinolizidiner
DE2541342A1 (de) Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
DE2454619A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
US1939025A (en) Aromatic amino-sulpho chlorides, substituted in the amino-group
DE3886599T2 (de) Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka.
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
EP0472166A1 (de) Tricyclische Pyridonderivate
US3322768A (en) Aralkyl piperazines and salts thereof
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
SU512697A3 (ru) Способ получени бензиламинов
EP0184058A2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und deren Verwendung
SE501501C2 (sv) 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin
DE3722134A1 (de) 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK161077B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrol oe3,4-eaa-oe1,4aadiazepin-2(3h)-on-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE2813734A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-9 (4h)-on-derivate
NO128822B (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8604394-0

Effective date: 19930810

Format of ref document f/p: F