PL117195B1 - Method of manufacture of novel derivatives of pyrrolidinyl-or pyrrolidinylalkylbenzamidepirolidinilalkilbenzamida - Google Patents

Method of manufacture of novel derivatives of pyrrolidinyl-or pyrrolidinylalkylbenzamidepirolidinilalkilbenzamida Download PDF

Info

Publication number
PL117195B1
PL117195B1 PL1979212898A PL21289879A PL117195B1 PL 117195 B1 PL117195 B1 PL 117195B1 PL 1979212898 A PL1979212898 A PL 1979212898A PL 21289879 A PL21289879 A PL 21289879A PL 117195 B1 PL117195 B1 PL 117195B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
methoxy
amino
water
acid
Prior art date
Application number
PL1979212898A
Other languages
English (en)
Other versions
PL212898A1 (pl
Inventor
Michel Thominet
Jacaues Acher
Jeanclaude Monier
Original Assignee
Etudies Scient Et Ind De L Ile
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Etudies Scient Et Ind De L Ile filed Critical Etudies Scient Et Ind De L Ile
Publication of PL212898A1 publication Critical patent/PL212898A1/xx
Publication of PL117195B1 publication Critical patent/PL117195B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidynyk)- lub pirolidyny¬ loalkilobenzamidu o wzorze ogólnym 1, w którym Rp R2, R3 i R6 oznaczaja atom wodoru lub chlo¬ rowca, albo grupe alkilowa, alkoksylowa, aminowa, acetaminowa, sulfamylowa, alkilosulfamylowa, dwualkilosulfamylowa, alkilosulfonylowa lub alki- losulfinylowa lub polaczone razem tworza grupe aziminowa, R4 oznacza grupe cykloalkilowa, cyklo- alkenylowa, dwucykloalkilowa lub trójcykloaikilo- wa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe alkenylowa lub alkiny- lowa, A oznacza pojedyncze wiazanie albo lancuch weglowodoru nasyconego lub nienasyconego o 1—3 atomach wegla, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, przy czym w przypadku, gdy R4 oznacza grupe cyklo- alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa, A oznacza pojedyncze wiazanie, a n jest równe 0, wtedy co najmniej jeden z podstawników Rr R2, R3 i R6 oznacza grupe alkilosulfonylowa lub alkilosulfinylowa, albo dwa z tych podstawników sa polaczone razem tworzac grupe azimino, a w przypadku, gdy R4 oznacza grupe cykloalkilowa, R5 oznacza grupe metylowa a A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1, a lancuch amidowy zwiazany jest z pirolidyna w pozycji 2, Rx moze oznaczac atom chlorowca lub grupe sulfamylowa, alkilosulfamylowa lub alkilo¬ sulfonylowa jedynie w tym przypadku, gdy R2, R3 i Rfi nie oznaczaja jednoczesnie atomów wodoru; 10 15 20 ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z far¬ makologicznie dozwolonymi kwasami, czwartorze¬ dowych soli amoniowych i tlenków, a takie ich lewoskretnych lub prawoskretnych izomerów7.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze kwas o wzorze ogólnym 2, w którym Rv R2, R3, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, lub jedna z jego reaktywnych pochodnych, ta&a jak halogenek kwa¬ sowy, ester alkilowy, reaktywny ester, np. ester metoksymetylowy lub cyjanometylowy, ester aro¬ matyczny, ester N-hydroksyimidowy, bezwodnik symetryczny lub mieszany, utworzony np. z estru kwasu weglowego lub estru kwasu chloirombrówko- wego, badz azydek, hydrazyd, azolid, izotlocyja- nian, trójchloroacetofenon lub pochodna trójfenylo- fosfinowa, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym A, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, lub z jedna z jej reaktywnych pochod¬ nych, takich jak pochodne wytworzone przez pod¬ danie aminy reakcji z chlorkiem fosforu, tleno¬ chlorkiem fosforu, chlorofosforynem alkilu, chloro- fosfarynem arylu lub ortofenylenchlorofoi&fory. nem, albo dwuchlorofosforynem alkilu lub dwu- chlorofosforynem arylu, lub tez z izotiocyjaniianem aminy, sulfamidem lub podstawionym mocznikiem.Zakres wynalazku nie ogranicza sie tylko do wymienionych pochodnych kwasu i aminy, 117 195117 195 3 Reakcje wytwarzania amidu mozna przeprowa¬ dzic in situ lub po wyodrebnieniu zwiazku posred¬ niego.Mozna takze poddac reakcji wolny kwas z wolna amina w obecnosci czynnika kondensujacego, ta¬ kiego jak czterochlorek krzemu, trójchlorofenylo- silan, bezwodnik kwasu fosforowego, karbodwu- amid lub alkoksyacetylen lulb na kolumnie wymie¬ niacza jonowego.Reakcje tworzenia amidu mozna przeprowadzic w srodowisku rozpuszczalnika lub bez dodawania rozpuszczalnika.Odpowiednimi, oibójedrnymi w tym procesie roz- puszczalnikami sa np. alkohole, alkohole wielo wo¬ dorotlenowe, ketony, benzen, toluen, dioksan, chlo¬ roform i eter dwuimetylowy glikolu dwuetyleno- wego. Mozna takze jako rozpuszczalnika uzyc nad¬ miaru aminy stosowanej jako zwiazek wyjsciowy.Moze okazac sie korzystne ogrzewanie mieszankiy reakcyjnej podczas otrzymywania amidu, np. do temperatury wrzenia wyzej wymienionych roz¬ puszczalników.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna' ewentualnie poddac reakcji z farmaceu¬ tycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, szczawiowy, octo¬ wy, winowy, cytrynowy lub metanosulfonowy, otrzymujac kwasne sole addycyjne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze poddac reakcji z sianczanaimi alki- 10 lu lub halogenkami alkilu, otrzymujac czwartorze¬ dowe sole amoniowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze poddac w zwykly sposób utlenia¬ niu, np. przy uzyciu nadtlenku wodoru lub dwu¬ tlenku manganu, otrzymujac odpowiedni N-tlenek.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja interesujace wlasnosci farmakologicz¬ ne jako srodki pirzeciwwymiotne.Wyniki prób farmakologicznych wykonanych przy uzyciu zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza badanie ich dzia¬ lania przeciwwymiotnego, pozwala przypuszczac, ze wykazuja one silne dzialania na osrodkowy uklad nerwowy. Wykazuja one na przyklad antagonizm w stosunku do podawanej psom podskórnie apo- morfiny 5—20-krotnie wyzszy niz wykazuja znane zwiazki.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa szczególnie uzyteczne z powodu niskiej tok¬ sycznosci oraz poniewaz ich sterowanie nie powo¬ duje wystepowania szkodliwych objawów ubocz¬ nych, takich jak kataiepsja, zwykle towarzysza¬ cych stosowaniu tego rodzaju zwiazków.Ostra toksycznosc zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano na myszach a daw¬ ki smiertelne dla 50°/o zwierzat podano w ponizszej tablicy 1, w której zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku oznaczono numerami przykla¬ dów wykonania wynalazku podanych ponizej.Tablica 1 zwiazek z przykladu III IV XXII XXIII XXIV . XXVI I XXVIII VI XVII XIX XVIII XXI XX XXXVI XLIII XXXI . XLII II XXXIV XXXII XI LDM dla I. V. dozylnie 60 —64,5 52,5^54,6 48 48 —52,5 51 —51,75 72 —73,8 23,5 — 25,8 84 —87,5 26,4^28,7 15,3 —15,6 55,9 — 56,4 40,8 — 41 31,2— 32 28,8 —29 61,5 — 62 96 —105 26,4 — 27 62,5 — 68,2 64,5 — 70 41,8 — 46,6 37 —40,8 51,8 — 52,8 myszy samców wyrazona w mg/tog dootrizewnowo 372 ^403 203,5 — 220 — 264 —»280 96—108 159,5 — 172 70 — 72,5 172,5 — 188,5 77,5— 78 79,2— 81,6 132 —133 — 82—87 — 175 —180 Ifl9,,l5 —162 103 —106 258 —280 221 147 —152 133 —(145,2 185 podskórnie 930 380 — 396 725 9l24 170—186 290 — 319 90— 93 450 85— 86 1180^184 407 —1420 — 128 —. 138 -* 430 — 444 —r li20—126 703 590 — 614 —, 336 —1342 doustnie 2280 1260 — 1325 " — 3600 — 3630 — 600— 682 256 1020 —1080 198— 210 300— 320 510 — 546 — 259—1 270 — 400— 414 — 599— 626 ^ 514— 516 — 348—/ 380 1 560—1 572117195 6 Pomiary sily dzialania przeciwwymiotnego w odniesieniu do apoinorfiny przeprowadzono na psach metoda Chena i Ensora. Badane zwiazki po¬ dawano podskórnie na 30 minut przed podskórnym podaniem apomorfiny w dawce 10 ^g/kg. Otrzyma¬ no wyniki zamieszczone w tablicy 2. wkroplono 188 g l^cykloheksylo^2-aminOmetylo- pirolidyny i po zakonczeniu dodawania mieszanie kontynuowano przez dalsze i/z godziny w tempera¬ turze 10°C, a nastepnie przez 1 godzine w tempera- 5 turze pokojowej. Wykrystalizowal zwiazek w po- sitaci zasady, który odsaczono i przemyto acetonem.Tla bli ca 2 ED50 przy podskórnym podawaniu psom i wyrazona w jig/kg przyklad ED50 III 2,2 IV 0,4 XIX 9,5 XXXVI 2 XLIII 1,75 XXXII w daiwce 10 [jug/kg dziala na 89*Vo zwierzat Zwdaizki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku faktycznie nie wykazuja dzialania katelep- tycznego. Badane pochodne podawano podskórnie samcom szczura. Kryteriuim stanu kataleptycznego bylo pozostawienie zwierzecia nieruchomo przez 30 sekund z tylnymi konczynami oddalonymi od siebie po ostroznym umieszkazeniiu go na drewnia¬ nych szescianach o wysokosci 4 cm. Zwierze uloko¬ wane bylo w niezwyklej i niewygodnej pozycji.Wplyrw kaJtaleptyczny okreslano w czasie wyste¬ powania imaiksyimallneigo efektu tj. po uplywie 5—6 godzin od podania badanego zwiazku. Stwierdzono, ze zwiazki z przykladów IV, XXIII, XXIV, XXVIII, VI, XVIII, XX, XXXI, XLII, XXXIV, II oraz XI podane w dawce 100 mg/kg nie wywieraly zadnego dzialania kataleptycznego, natomiast zwiaz¬ ki z przykladów III, XXVI, XIX i XXI w dawce 200 mg/kg wywolywaly stan kataieptyczny u 10% zwierzat.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w srodkach farmaceutycznych w po¬ staci kapsulek, tableitek, pigulek, granulek, lub roztworów do wstrzykiwania. Sposoby ich wytwa¬ rzania sa znane. Mozna przy tym uzyc substancji obojetnych w stosunku do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, takich jak laktoza, stearynian magnezowy, skrobia, talk, celuloza, le- villite, lauryloisiarczany, metali alkalicznych, sacha¬ roza oraz zarobki zazwyczaj uzywane przy wytwa¬ rzaniu leków.Zwiazki mozna podawac w dawkach dziennych 50—750 mg, jednorazowych lub podzielonych. Wy¬ nalazek objasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. N-( 1-cykloheksylo-2 -pirolidyny- lometylo)-2,-imetoksy- 4-aimino-5hchlorobenzamid. 24,0 g (0,985 mola) kwasu 2-metóksy-4-acetylo- amino-5-chlorobenizoesowego, 960 ml acetonu i 99,5 g (0,985 mola) ttrójetyloaminy umieszczono w 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i wkraplacz. Kwas rozpuszczono prawie calkowicie. Mieszanine reakcyjna oziebiono do tem¬ peratury 0°C, przez co wykrystalizowala sól kwasu z trójetyloamina. Do otrzymanej zawiesiny wkrop¬ lono 107 g (0,985 mola) chloromrówczanu etyki i temperature utrzymano w zakresie 0—5°C, przez okolo i/2 godziny. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 30 minut, po czym w ciagu okolo 1 godziny, utrzymujac temperature w zakresie 10—15°C, Osad bezzwlocznie zawieszono w 1 litrze wody w celu rozpuszczenia chlorowodorku trójetyloami- ny. Osad odsaczono, przemyto woda az do zaniku jonów Cl- i osuszono w temperaturze 50°C, otrzy¬ mujac 262 g zwiazku.Acetonowe lugi macierzyste odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagii, otrzy- 26 nnujac .LGl g zwiazku (ilosc wyliczona 139 g). 7,90 ml 2,5 N alfcoholoweglo roztworu weglanu potasowego (2 X\ 0„i9i85 mola) i 423 g surowej zace- tydowanej zasafdy wmiaszicizomo w 2 Mitrowej kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna. Oftrzymana mfte- w szainine ogrzewano w temperajtiirze wrzenia przez 2 godziiny. Otrzymany roztwór przesaczono przez warstwe wegla drzewnego, po czym rozcienczono 6 litrami wody. Odacetylowana zasada wytrajcala sie najpierw w postaci cieklej, a nastepnie, po ca- 35 lonocnym odstaiwieniiu, wykrystalizowala. Osad od¬ saczono, przemyto woda i osuszono na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 40°C, otrzymujac 324 g produktu o temperaturze topnienia 115—iH16°C. 4Q 324 g otrzymanej zasady rozpuszczono w G2i5 ml acetonitrylu. Metny roztwór saczono w stanie wrzenia przez wairstwe wegla drzewnego, a na¬ stepnie oziebiono. Wykrystalizowana zasade odsa¬ czono, przemyto acetoniiitrylem i osuszono, otrzy. tt imujac 290 g substancji o barwie bezowej. Otrzy¬ mana zasade rekrystalizowano powtórnie z 580 ml acetonitrylu, stosujac saczenie przez wegiel drzew¬ ny, otrzymujac 271 g produktu, nadal o barwie bezowej. 03 271 g zasady rozpuszczono w 2*7 litra wody z kwasem solnym iw niezbednej ilosci. Otrzymany Roztwór przesaczono z uzyciem wegla drzewnego, po czym zasade wytracono dodajac 20% amoniak.Byla ona z poczatku plynna i wykrystalizowala po N 24 godzinach.Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce o temperaturze 40°C, otrzymajac 256 g produktu, który poddano rekrystalizacji z 510 ml acetonitrylu. Wrzacy roztwór przesaczono i po ozie- » bieniu wykrystalizowana zasade odsaczono, prze¬ myto acetoniitrylem i osuszono na powietrzu, a na¬ stepnie w temperaturze 50°C, otrzymujac 235 g N-(l-icykloheks.ylo^2iriroaildyny11ametylo)-2Hmetoksy- -4-aminoH5Hch.lorobenzamidiu, o temperaturze top- « nienia 123^124°C. Wydajnosc 65*/«.117195 8 Przyklad II. N-i(ilnc^opentyflo-2-pii^ lometylo)-i2^etx)ksy-4^ch^ zamlid.Kwas 2-metoksy-4-chloro-5-ohlorosulfonyloben- zoesowy. 4 litry kwasu chlorosulfonowe^o umiesz¬ czono w 6 litrowej kolbie trójszyjinej, wyposazonej w mieszadlo i termometr i oziebiono do tempera¬ tury 15°C. Do kolby dodano nastepnie porcjami w ciagu 20 minut 560 g (301 mola) kwasu 2-nieto- ksy-4-chflioro;benzoesowego, przy ozyim temperatura podniosla sie do SO^. Po zakonczeniu dodawania tempeTa/ture podwyzszono niezwlocznie do 80°C, a nastepnie pozwolono jej opasc do 40°C. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna wylano na 30 kg lodu, po ozym osad odsaczono, przemyto woda i osuszo¬ no w tempeiratuirize 50°C, otrzymujac 764 g produk¬ tu o temperaturze topnienia 11QPG. Wydajnosc 89%.Kwas 2-metoksy-4-chloro-5-etylosulfonylobenzo- esowy. W 10 litrowej kolbie trójszyjnej wyposazo¬ nej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna umieszczono 3 litry wody, 740 g siarczynu sodowe¬ go i 535 g wodorotlenku sodowego. Otrzymana mie¬ szanine ogrzewano do temperatury 70°C, po czym dodano porcjami, utrzymujac temperature w za¬ kresie 70—75°C, 903 g kwasu 2-m«toitosy-4-chloroH5- -<^oiTOsidlonydobeaiaoesoweg,<). W ciagu 3 gadam utrzymywano temperature 7i5°C, po ozym obniifeono ja do 25°C i wprowadzono 750 ml etanolu, a na¬ stepnie ostroznie dodano &50 g wodoroweglanu so¬ dowego, po czym dodano jeszcze 1270 g jodku etylu i 2350 ml etanolu. Calosc ogrzewano lagod¬ nie do temperaJtury 36°C pod chlodnica zwrotna, a nastepnie ogrzewanie pod chlodnica zwirotna kon- tymuowano w temperaturze 82°C jeszcze przez 17 godzin. Nastepnie oddestyUowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem 3 Pitry mieszaniny alkoholu, wody i jodku etylu, po czym do otrzymanego kon¬ centratu dodano 3 luitry wody. Po zakwaszeniu do pH 1 przy uzyciu okolo 1100 ml kwasu solnego i oziebieniu do temperatury okolo 10°C, wydzie¬ lony osad odsaczono i przemyto 3 litrami wody.Otrzymany produkt rozpuszczono w 3 litrach wody zawierajacej 300 g wodoroweglanu sodowego i roz¬ twór mieszano w ciagu 2 godzin, po czym odsa¬ czono substancje nierozpuszczailne. Do pnzesaczu dodano 100 g wegla pochodzenia roslinnego, po czym cailosc mieszano i wegiel odsaczono. Do prze¬ saczu dodano 300 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18 a wytracony osad odsacfeono, przemyto kilkakrotnie woda i osuszono w suszarce w temperaturze 60°C, otrzymujac 550 g zwiiazku o temperaturze topnie¬ nia 180°C. Wydajnosc 62,5*/o.Chlorek 2-metoksy-4-chloro-5-etylosulfonyloben- zoilu. W kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo_ metr i chlodnice zwrotna umieszczono 139 g kwa¬ su 2-imeitoksy-4-chloro-5-etylosiilfonylobenzoesowe - go, 200 ml chlorku tionylu i 0,5 ml dwumetylofor- mamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia, odsitaiwriono, a nalstepnie otrzymany roz¬ twór odparowano do sucha. Pozostalosc zadano 200 ml toluenu, uzyskane krysztaly przemyto to¬ luenem i osuszono w eksykatorze prózniowym, otrzymujac 117 g chlorku 2^metoksy-4-chiloro-6-ety- losiulfonylobenzoilu o temperaturze topnienia 115— li7°C. tfytojnosc 7»°/o, N-(l-cyklopentylo-2-pirolidynylometylo)-2-meto- ksy-4-chIoro-5-etylosuIfonylobenzamid. W 1 litro¬ wej kolbie wyposazonej w mieszadlo i termometr umieszczono 54 g (0,312 mola) l-cyklopenltylo-2-aimii- » nometylopirolidyny i 300 ml ketonu metylowoety- lowego. Otrzymany roztwór ozieJbGono do tempera¬ tury 10°C, po czym stopniowo wprowadzono 80 g (03 mola) chlorku 2-metoksy-4-chlloro-6-etyilosul_ fonyHobenzoiilu. Mieszanine reakcyjna mdeszano 10 przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odstawiono na noc i wydzielone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy po 100 ml ketonu me- tylowoetylowego i osuszono w suszarce w tempe¬ raturze 60°C, otrzymujac 85 g zwiazku o tempera- 15 turze topnienia 165-^lf70aC.Chlorowodorek rekrysitaMzowano z 400 ml keto¬ nu metylowoetylowego. OsaJd odsaczono, przemyto niewielka iloscia rozpuszczalnika, i osuszono w su¬ szarce w temperaturze 50f°C, otrzymujac 69 g za- 20 danego zwiazku o temperaturze topnienia ld0°C (z rozkladem). Wydajnosc 49g5Mj Przyklad III. N-*l^yOdopropylomety^^ rolidynyflometylo)H2,3-Kiwiimeti(fe zannid, 25 Chlorek 293-dwumetoksy-5-sulfamoilobenzoilu.W 2 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i chlodnice zwrotna polaczona z pluczka z soda, umieszczono 419 g ('1,6 mola) kwasu 2,3- ^wiumeltoksy-5HSulfamyaobenzoesowego oraz 1&51 g 30 (111,35 mola) chlorku tionylu. Otrzymana mlietszaindne ogrzewano przez 1 godzine w temperaturze wrze¬ nia, po czym nadmiar chlorku tionylu usunieto pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana (pozosta¬ losc rozpuszczono w 1000 ml heksanu, roztwór *5 przesaczono, osad przemyto 2 razy po 500 ml eteru naftowego i osuszono w eksyfcatorze prózniowym, otrzymujac 424 g chlorku 2,3-dwumetoksy-5- mylobenzoilu o temperaturze topnienia 153°C.Wydajnosc 94^8l'/«. 40 W 500 ml kolbie wyposazanej w mieszadlo, ter¬ mometr i chlodnice zwrotna umieszczono 20 g (0,13 mola) 1-cykloproipylometylo^-amtoom^ylopiroilidy- ny i 150 ml ketonu metylowoetylowego. Stopniowo wprowadzono 30,3 g (043 mola) chlorku 2,3-dwu- 45 meitoksy-SisiullfamoiiloibenzoiliU i temperature utrzy¬ mywano w zakresie 15-h20°C. Otrzymany produkt w postaci gestej pasty rozcienczono 170 ml wody i reakcje prowadzono 1 godzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine 'reakcyjna odpa- 50 rowano do sucha, po czym pozostalosc rozpuszczo¬ no w 200 ml wody i zalkaiizowaino amoniakiem uzytym w nadmiamze. Powoli wyitrajcila sie krysta¬ lizujaca zasada. Krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperatturze 50°CJ ,55 otrzymujac 50 g , N-(l-cylklopriO;pylomeitylo-2-pirodii- dynylornetylo)^2,3-dwumetoksy-5-isulfamylobe:nza- midu. Wydajnosc 9lPk.Otrzymany zwiazek rekrystaGiizowano 3 razy z octanu butylu otrzymujac 26 g krysztalów. Wy- •° dajnosc 50y5?/Q. Otrzymane krysztaly rozpuszczono w 1 n kwasie solnym, roztwór przesaczono, zadka- lizoweno przy uzyciu 1 n wodorotlenku sodowego i ponownie przesaczono. Osad przemyto woda' az do calkowitego zaniku jonów Cl~ i osuszono w " suszarce w temperaturze 50°C, otrzymujac TA %9 117 IM id krysztalów niearozpusziczallinych w wodzie, o tempe¬ raturze topnienia 136°C. Wydajnosc 46,6%.AnaHiza elementerna: Wyliczono w °/o: S 8,06 Znaleziono w °/o: S 8,13.Przyklad IV. N-{1 -cyklopropylometylo-2-pi- rolidynyilometylo)-(2-metoiksy-4-airnd/non5-e1;yiloB'Ulfo- nylóbenzanrid.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-etyIotiobenzoesowy.W kolbie wyposazonej w chlodnice zjwrotna umiesz¬ czono 169 g kwasu 2-metotosy-4-amino-5Hmerkapto- benzoesowego, 355 ml wody i 160 ml roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wano az do rozp'iszczenia czesci stalych, po czym dodano 123 g siarczanu etylu i mieszanine ogrze¬ wano do wrzenia. Nastepnie dodano 10 ml 30% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia przez 1 godzine.Po oziebieniu dodano 800 ml wgdy i roztwór prze¬ saczono. Nastepnie,, w obecnosci eteru, dodano 100 ml stezonego kwasu isotoiego i wytracony osad odsaczono, przemyto woda i osuszano, otrzymujac 162 g kwasu 2-^etokisyT4-aimdno^5-e'tylotioibenzoeso- wego. Wydajnosc 8fi°/o.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonyloben- zoesowy. 123 g kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylo- tiobenzoesowego rozpuszczono na goraco w 542 ml kwasu octowego. Otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 35°C, po czym malymi porcjami dodano 185 ml nadtlenku wodoru (131 obj.02) 1 obj. roztworu) i podniesiono temperature do 80°C, a nastepnie obnizono do 40°C. Mieszanine utrzy¬ mywano w tej temperaturze w ciag-u kilku godzin, po czym oziebiono do temperatury 10°Cj Utworzony osiad odsaczono, przemyto kwasem octowym i osuszono, a nastepnie rozpuszczono w 600 ml wody i 100 ml 20*/o amoniaku. Do ot¬ rzymanego roztworu dodano 70 ml stezonego kwa¬ su solnego i wytracony osad, po oziebieniu, prze¬ myto woda i osuszono, otrzymujac 61,5 g uwod¬ nionego kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfony- lobenzoesowego o temperaturze topnienia 95—100°C.Wydajnosc 42%.N-(l-cyklopropylometylo-2-pirolidynylometylo)-2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzamid. W 1 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo¬ metr, chlodnice zwrotna i wkraplacz umieszczo¬ no 31,3 g (0,31 mola) trójetyloaminy, 400 ml czte- rowodorofuranu i 80,3 g (0,31 mola) kwasu 2-me- toksy-4-amino-3-etylosulfonylobenzoesowego. Wyt¬ racal sie gumowaty osad, który sie stopniowo rozpadal. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaiturze pokojowej przez 30 minut, po czym oziebiono do temperatury 0°C i wkroplo- no 33,6 g (0,31 mola) chloromrówczanu etylu. Ca¬ losc mieszano w temperaturze 0—5°C w ciagu 1 godziny, po czym, utrzymujac temperature w tym samym zakresie, wkroplono 62 g <0,40 mola) l-(cy- klopropyIometylo)-2-aminometylopirolidyny. Wytra¬ cal sie gesty osad. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez dalsze 2 godziny, po czym pozostawiono na noc. Wydzie¬ lone krysztaly odsaczono, przemyito 2 razy po 100 ml czterowodorofuranu i suszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzymujac 137 g produktu, który rozpuszczono we wrzacej wodzie. Po odsa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymano 91 g krysztalów.Wydajnosc 74,3*/o. Poddano je nastepnie rekrys¬ talizacji z 600 ml 90% etanolu. Po przesaczemiiu 5 i przemyciu 2 razy po 50 ml alkoholu oraz wy¬ suszeniu w suszarce w temperaturze 40°Cf otrzy¬ mano 81,5 g N-(l-cyklopropylometylo-2-pirolidy- nylometylo)-2-metoksy-4-aminO'-5-etylosulfonylobe- nzamidu o temperaturze topnienia 181°C. Wydaj- 11 nosc 66,5%.Analiza elementarna: Wyliczono w •%: S 8,11 Znaleziono w %: S 8,06 Przyklad V. N-(cyklopropylo-2~pirolidylome- 15 tylo)-2-metoksy-4-amino-5-dwumetylosulfamyloben- zamid.Kwas 2-metoksy-4-amino-5-dwumetylosulfamylo- benzoesowy. W 4 litrowej kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna rozpuszczono 300 g (1,22 mola) 20 kwaisu 2Hmetokisy-4-ammo-5-.suilsfamyloibeinzoeBiowe- go w 735 ml wody i 3ft5 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (3X1,22 mpila). Nasitejanie dodano 308 g (2X11,22 mola) siarczanu metylu i mie¬ szanine reakcyjna ogrzano do wrzenia, po czym 25 oziebiono i metylowanie powtórzono, raz przy uzyciu 122 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 154 g siarczanu metylu i raz przy uzyciu 61 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 77 g siarczanu metylu, za kazdym ra¬ so zem ogrzewajac mieszanine reakcyjna w tempera¬ turze wrzenia przez 1/2 godziny. Po zakonczeniu reakcji dodano 22 ml wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia przez 1/2 godziny. 35 Nastepnie roztwór oziebiono i przesaczono z uzy¬ ciem wegla drzewnego. Nastepnie dodano 140 ml stezonego kwasu solnego, wytracajac osad kwasu, który odsaczono, przemyto woda i osuszono w tem¬ peraturze 50°C, otrzymujac 304,5 g zadanego 40 zwiazku, który topnial w temperaturze pomLzeij 150°C, a nastepnie po rekrystalizacji w tempera¬ turze 176-178°C.Otrzymany produkt poddano rekrystalizacji z 609 ml kwasu octowego, po czym odsaczono, 4b przemyto 60 ml kwasu octowego i nastepnie woda, po czym osuszono w temperaturze 50°C, otrzymu¬ jac 239 g zwiazku o barwie bialej i o tempe¬ raturze topnienia 187—189°C. WydajnoJsc 71*/*.N- 50 ksy-4-amino-5-dwumetylosuIfamylobenzamid. w 2 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo¬ metr, chlodnice zwrotna i wkraplacz, umieszczo¬ no 68,5 g (0,25 mola) kwasu 2-imetoksy-4-amino- -5-dwumetylosulfamoilobenzoesowego, 740 ml wo- 55 dy i 25,4 g (0,25 mola) trójetyloaminy. Otrzyma¬ ny roztwór oziebiono do temperatury okolo 0°C, po czym wkroplono 34,1 g (0,25) mola) chloro¬ mrówczanu izobutylu. Reakicje prowadzono w cia¬ gu 40 minut w temperaturze pokojowej, po czym 60 oziebiono i wkroplono 42 g l-cyklopropylo-2-ami- nometylopirolidyny, utrzymujac temperature w za¬ kresie 0t-h5°C. Reakcje prowadzono dalej przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym & cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszczono117 195 11 12 w 250 ml wody i 50 ml kwasu solnego, po czym otrzymany rpztwór poddano ekstrakcji 2 razy po 125 ml chlorku metylenu, który usunieto. Faze wodna zalkalizowano 70 ml wodnego roztworu wodoroitflieniku sodowego. Wytracil sie produkt o koosysite«n!cji oleju, powolti krysteuljiziuijacy. Ut¬ worzone krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzymujac 79 g produktu, który poddano rekrys¬ talizacji z 1 975 ml octanu etylu, otrzymujac 38,2 g amidu1 o temperaturze topnienia 170°C.Przyklad VI. N^(l-cykloheksylo~2-pirolidylo- metylo)-2-metoksy-4,5-azimino benzamid.W 500 kolbie wyposazonej w chlodnice zwrotna umieszczono 117 g (0,565 mola) 5^karbometoksy- -6-metoksybenzotriazolu, 52 ml wody i 154 g (0,565 mola-KoM nadmiaru) l-cykloheksylo-2- -aminometylopirolidyny. Otrzymana zawiesine og¬ rzewano na lazm wodnej i w tych warurtach rozpuszczala sie ona szybko. Ogrzewanie konty¬ nuowano jeszcze przez 1/2 godzimy, a próbka po¬ brana po uplywie tego czasu byla calkowicie roz¬ puszczalna w rozcienczonych kwasach.Otrzymany roztwór rozcienczono 500 ml wody i szybko wykrystalizowana zasade odsaczono, prze¬ myto woda i osuszono w suszarce w temperatu¬ rze 50°C, otrzymujac 143 g produktu o tempera¬ turze topnienia (nieostrej) 115—118°C. v 140 g zasady zawieszono w 450 ml wody, po czym dodano 33 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18.Chlorowodorek tworzyl sie bezzwlocznie. Miesza¬ nine ogrzewano do wrzenia i otrzymany roztwór przesaczono, a nastepnie oziebiono. Chlorowodo¬ rek wykrystalizowal w gesta mase, która odsaczo¬ no, przemyto 50 ml wody o temperaturze lodu i osuszono. Odsaczenie trwalo dlugo i produkt zatrzymywal znaczna ilosc wody. Otrzymano 144 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 153— 155°C, który rozpuszczano w 700 ml goracej wody a otrzymany roztwór saczono przy uzyciu wegla drzewnego, po czym za pomoca dodania 40 ml 20*/o amoniaku wytracono zasade, z poczatku w postaci cieklej, szybko krystalizujaca. Otrzymane krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w temperaturze 50°C, otrzymujac 126 g zwiazku o temperaturze topnienia 110—115°C (nieostrej).Otrzymana zasade rozpuszczono w 250 ml izo- propanolu, a nastepnie ogrzano. Utworzona za¬ wiesine oziebiono, przesaczono, osad przemyto 30 ml izopropanolu i osuszono na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 50°C, otrzymujac 114 g N-(l-eykloheksylo-2-pirolidylometylo)-.2-metoksy- -4,5-aziminobenzamidu o temperaturze topnienia 173-174°C. Wydajnosc 56*/o.Przyklad VII. N-l-cyklopropylometylo)-2-pi- rolidylometylo-2rmetokisy-3-w -6-metylobenzamid.Kwas 2-metoksy-3-izopropylo-6-metylobenzoesowy.W 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrotna i wkraplacz umiesz¬ czono 262 g (1,35 mola) kwasu 0-tymotynowego, 270 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego i 400 ml wody. Otrzymany roztwór ogrze¬ wano do wrzenia, po czym wkroplono 255 ml 20 3* siarczanu metylu. Temperature wrzenia utrzymy¬ wano jeszcze przez 30 minut, po czym dodano 70 ml roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i nastepnie wkroplono 65 ml siarczanu metylu.* Reakcje prowadzono przez 15 minut, po czym pH doprowadzono do 8—9 przez dodanie 20 ml rozrtworiu weglanu sodowego. Otrzymana zawiiesine oziebiono do temperatury okolo 10°C. Po zakwa¬ szeniu przy uzyciu 80 ml kwasu solnego zawiesi- 10 ne poddano ekstrakcji 3 razy po 200 ml eteru i faze argamacana odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc dodano do roztworu 180 g wejgflanu potasowego, uzytego w postaci perelek, w 67,5 ml etanol/u w temperaturze 95°C. Otrzy¬ mana miie&zamiine ogrzewano w tenTperatarze wrzenia w ciagu 1 godziny i oziebiono, po czym zawiesine odparowano i pozostalosc rozpuszczono w wodzie. Roztwór ten zakwaszono kwasem sol¬ nym do pH 1 i utworzona zawiesine poddano ekstrakcji 3 razy po 300 md eteru. Faze organi¬ czna przemyto woda, osuszono siarczanem magne¬ zowym i przesaczono, po czym rozpuszczalnik od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozos¬ talosc poddano rekrystalizacji z 250 ml eteru naf¬ towego, odsaczono i przemyto 3 razy po 100 ml eteru naftowego, po czym otrzymane tak kryszta¬ ly o barwie bialej osuszono w suszarce w tempe¬ raturze 40°C, otrzymujac 217 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 68°C. Wydajnosc 77*/o.Kwas 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-me- tylobenzoseowy. W 4 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo i termometr umieszczono 1200 ml j5 kwasu chlorosulfonowego, po czyni dodano porcja¬ mi, w. temperaturze 10—15°C, 250 g (1,20 mola) kwasu 2^metoksy-3-izopropylo-6-metylobenzoeso- wego. Otrzymana mieszanine mieszano w tempera¬ turze pokojowej w aiagu 9 godzin, po czym odsta- 40 wiono i utworzony roztwór wkroplono do 20 li¬ trowego reaktora zawierajacego pafcrui&zony lód.Konieczne bylo skuteczne mieszanie, a tempera¬ ture stale utrzymywano ponizej 5°C za pomoca sukcesywnego dodawania lodu. Lacznie zuzyto 45 10—11 kg lodu.Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i stop¬ niowo wprowadzono w temperaturze —5—5°C do 800 ml 2*/a amoniaku. Po calkowitym rozpusz¬ czeniu osadu, otrzymany roztwór odstawiono, 5l a nastepnie przesaczono przy uzyciu sadzy. Prze¬ sacz zakwaszono za pomoca 500 ml kwasu solnego o c. Wl. 1,18. Po wykrystalizowaniu w lodówce, osad odsajczono i przemyto woda, a nastepnie osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzy- 5l mujac 291 g zadanego zwiazku w postaci krysz¬ talów o bairwue bialej, o temperaturze topnienia 198°C. Wydajnosc 84*/*.Chlorek 2-metoksy-3-teopropylo-5-sulfamylo-6- -metylobenzoilu. W 1 litrowej kolbie wyposazonej •• w mieszadlo i chlodnice zwrotna umieszczono 72 g (0,25 mola) kwasu 2-metoksy-3-izopropylo-5-suLfa^ mylo-6-metylobenzoesowego, 250 ml chloroformu, 23 ml chlorku tionylu i 3 krople dwumetylofor- mamidu. Otrzymana mieszanine ogrzewano w tem- cs peratucze wrzenia przez 1 1/2 godziny, po czym117195 13 14 dodano 13 ml chlorku tionylu i ogrzewanie w tem¬ peraturze wrzenia kontynuowano przez dalsze 11/2 gcdziny. Substancje stale ulegly calkowitemu rozpuszczaniu.Otrzymany roztwór oziebiono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po czym dodano 100 ml chloroformu i kontynuowano od¬ parowywanie, otrzymujac pozostalosc o konsys¬ tencji oleju.N-(l-cyklopropylometyIo-2-pirolidylometylo)-2-me- toksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-metylobenzamid.W 250 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, termo¬ metr i wkraplacz umieszczono 4,3 g (0,0ffl8 mola) 1-cyklopropylometylon2-larminometylLopia:olidyny i 40 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymana mie¬ szanine oziebiono do temperatury okolo 1Q°C, po czym wkroplono roztwór 7,6 g (0,025 mola) chlor¬ ku 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-metylo- benzoilu w 50 ml ketonu metylowoetylowego.Reakcje prowadzono przez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna odparowano do sucha pc-d zmniejszonym cisnie¬ niem, a otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody i 10 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono z roz¬ tworu az do ostatnich sladów rozpuszczalnik, po czyni czesci stale odsaczono, a otrzymany przesacz zalkalizowano przy uzyciu 15 ml amoniaku o c. wl. 0,91. Utworzony osad odsaczono, przemy¬ to woda i poddano krystalizacji bez wysuszenia z 50 ml etylu, otrzymujac 2,5 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia okolo 125°C. Wydaj¬ nosc 24*/©.Przyklad VIII. N-cyklopentylo-2-pirolidylo- metylo)-2-metoksy-3^izopropylo-5-sulfamylo-6-me- tylobenzamid.W 250 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkraplacz umieszczono 3,4 g (0,020 mola) l-cyklopentylo-2-aminometylopirolidyny i 40 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymana mieszanine oziebiono do temperatury okolo 10°C, po czym wkroplono roztwór 5,5 g (0,018 mola) chlorku 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-me- tylobenzoilu w 40 ml ketonu metylowoetylowego.Reakcje prowadzono parzez 1 godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czym z mieszaniny reakcyj¬ nej odparowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszczono w 100 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18. Nastepnie odsaczono gumowate substancje nierozpuszczalne, po czym zalkalizowano przesacz przy uzyciu 15 ml amo¬ niaku o c. wl. 0,91. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i poddano krystalizacji z 30 ml octanu etylu. Krysztaly odsaczono, przemyto nie¬ wielka iloscia rozpuszczalnika i osuszono w su¬ szarce w temperaturze 50°C, otrzymujac 1,3 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 196°C.Wydajnosc l^/o.Przyklad IX. N-(l-cykloheksylometylq-2-piro- lidylometylo)-2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo- -6-metylobenzamid.W 260 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, ter¬ mometr i wkraplacz umieszczono 4,4 g (0,22 mola) l-cykloheksylometylo-2-aminometylopirolidyny i 40 ml ketonu metylowoetylowego. Otrzymana mie¬ so szanine oziebiono do temperatury okolo 10°C, po czym wkroplono roztwór 6,1 g (0,20 mola) chlorku 2-metoksy-3-izopropylo-5-sulfamylo-6-metyloibenzo- ilu w 40 ml ketonu metylowoeitylowego. Miesiza- 5. nine reakcyjna maeiszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszczono w 100 ml wody i 10 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18. Nastepnie odsaczono 10 lepkie substancje nierozpuszczalne, po czym przesacz zalkalizowano przy uzyciu 15 ml amo¬ niaku o c. wl. 0,91. Wysolony oleisty produltót po¬ woli krystalizowal. Utworzone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto woda bez wysuszenia rekrystalizo- 15 wano z 50 ml eteru izopropylowego, otrzymujac 1,4 g produktu, który rozpuszczono w 50 ml wody. 1 ml kwasu solnego o c. wl. 1,18 i 30 ml acetonu.Nastepnie dodano 50 ml wody, po czym oddesty¬ lowano aceton pod zmniejszonym cisnieniem. 20 Pozostaly roztwór wodny zalkalizowano przy uzy¬ ciu 2 ml amoniaku o c. wl. 0,91. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszar¬ ce w temperaturze 50°C.Otrzymano 1,2 g zadanego zwiazku, który tóp- 25 nieje do kleistej konsystencji w temperaturze okolo 90°C. Widmo NMR i IR potwierdzaja prze¬ widywana budowe zwiazku.Przyklad X. N-l-noirbornylo-i2-piroilidyllome- tylo)-2-metoksy-5-metylosulfonylobenzamid.W 1 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrotna i wkraplacz umiesz¬ czono 69 g (0,30 mola) kwasu 2-metoksy-5-metylo- sulfonylobenzoesowego, 360 iml acetonu, 120 ml wody i 3l0,3 g (0^30 mola) frójetyloaminy. Otrzyma- 35 ny roztwór oziebiono do temperatury 0°C, po czym wkroplono 40,8 g (0,30 mola) chloromrówczanu izobutylu. Otrzymana mieszanine mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie oziebiono ponownie do temperatury 0°C i wkrop¬ lono 58,2 g (0,30 mola) l-norbornylo-2-aminome- tylopirolidyny. Mieszanine te mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowano do sucha. Otrzymana pozostalosc roz¬ puszczono w 300 ml wody i 80 ml kwasu o c. wl. 1,18). Roztwór ten przesaczono z uzyciem Acti- carbone 3 S a przesacz zalkalizowano z^ pomoca 120 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go. Utworzony gesty olej oddzielono przez de- kantacje, przemyto 500 ml wody, a nastepnie roz- opuszczotno na goraco, w temperaturze okolo 60°C, w 90 ml octanu etylu. Produkt przekrytstaMzowtano, krysztaly wymrozono, odsaczono i przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 60°C, ot¬ rzymujac 72 g zwiazku o temperaturze topnienia 125°C, z którego po rekrystalizacji ze 150 ml izo- propanolu otrzymano 62 g amidu o temperaturze topnienia 132°C. Wydajnosc 51°/o.Przyklad XI. N-(l-)2'-norbornylo(-2-pirolidy- lometylo)-2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonyloben- zamid.W 500 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwirotna i wkraplacz umiesz¬ czono 26 g (0,1 mola) kwasu 2-metoksy-4-amino -5-etylosulfonylobenzoesowego, 26 ml wody i 10 g es (0,1 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu kwasu, 40 50 601171AS 15 16 otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 5°C, po czym wkroplono 14 g (0,102 mola) chloromrów- czanu izobutylu. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 30 minut w temperaturze 5—10°C, nastep¬ nie ponownie oziebiono do temperatury 5°C, po » czym wkroplono 20 g (0,103 mola) l^^norborny- lo)-2-an^iinoimetylopiir(oilidyny i reakcje prowadzo¬ no przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowano rozpuszczalniki pod zmniej¬ szonym cisnieniem i lepka pozostalosc rozpusz- io czono w 200 ml wody i 50 md kwasu octowego.Otrzymany roztwór przesaczono i przesacz zal- kalizowano za pomoca 500 ml wodnego rotworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine pozostawio¬ no w celu krystalizacji w lodówce i wydzielone 15 krysztaly odsaczono, przemyto woda, osuszono w suszarce, a nastepnie rekrystalizowano z 200 ml metanolu. Otrzymano krysztaly o barwie bialej które przemyto niewielka iloscia oziebionego me¬ tanolu i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, 20 otrzymujac 25 g zadanego zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 175°C. Wydajnosc 57*/o.Przyklad XII. N-<1-norbornylo-:2-pdrolidylo- metylo)-2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzamid.Kwa* 2-meLoksy-4-bromo-5-chlor©*ulf zoeaowy. W 1 litrowej kolbie wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i chlodnice zwrotna umieszczono 300 ml (4,55 mola) kwasu chlorosulfonowego o c. wl. 1.766, po czym stopniowo dodano 69,3 g (0,30 mola) kwasu 2-metoksy-4-toromobenzoesowe- 30 go. Reakcja byla lekko egzotermiczna i do czasu wprowadzenia calej ilosci kwasu benzoesowego temperatura osiagnela 40°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do temperatury d0°C, po czym ozie¬ biono do temperatury pokojowej. Otrzymany roz- 35 twór o barwie brazowej wylano powoli na 2 kg pokruszonego lodu. Powstaly osad odsaczono przemyto woda i osuszono w suszarce w tempe¬ raturze 50°C w ciagU 4 godzin, otrzymujac 94 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 194°C. 4© Kwas 2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzoesowy.W 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo i termometr umieszczono 1 290 ml amoniaku o ste¬ zeniu 21%. Po oziebieniu dodano stopniowo, ut¬ rzymujac temperature 0—10°C, 805 g kwasu 45 2-metoksy-4-bromo-5-chlorosuliomylobenzoesowe- go. Mieszanine reakcyjna mieszano przez 1 godzine w temperaturze okolo 10°C, po czym otrzymany roztwór saczono z uzyciem wegla drzewnego, a na¬ stepnie przesacz rozcienczono 500 ml wody. Za 50 pomoca dodania kwasu solnego o c. wl. I.4.8 wy¬ tracono kwas, który odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C, otrzy¬ mujac 645 g zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 256°C. Wydajnosc 85%. • '5 Chlorek 2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzoilu.W 500 ml kolbie wyposazonej w mieszadlo, chlod¬ nice zwrotna i termometr umieszczono 185 ml chlorku tionylu o c. wl. 1,64, 61 g (0,197 mola) kwasu 2-metoksy-4-bromo-5-sulfamylobenzoesowe- w go i 2 krople dwumatyloifornTaimidu i calosc stop¬ niowo ogrzewano do wrzenia. Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna prowadzono przez 2 godziny, po czym nadmiar SOCl2 odpedzono za pomoca de¬ stylacji pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta- 55 losc rozpuszczono w 100 ml toluenu, który na¬ stepnie usunieto pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zawieszono w 180 ml heksanu, odsa¬ czono, przemyto 40 ml heksanu i suszono w su¬ szarce w ciagu 2 godzin, otrzymujac 62 g zada¬ nego zwiazku, który pr w temperaturze 185°C. Wydajnosc 96°/o.N-(l-norbornylo-2-pirolidylometylo)-2-metoksy-4- -bromo-5-sulfamylobenzamid. W 3 litrowej kolbie wyposazonej w mieszadlo, termometr i wkrap- lacz umfieszczomo 63 g (0*335 mola) l-norbonylo-2- -aminometylopirolidyny i 500 ml ketonu metylo- woetylowego i otrzymany roztwór oziebiono do temperatury 5°C, po czym wteropflomo przesaczo¬ ny roztwór 109 g chlorku 2^metoksy-4-bromo-5- -sulfamylobenzoilu w 2000 ml ketonu metylowo- etylowego. Mieszanine reakcyjna pozostawiono az do osiagniecia temperatury pokojowej, po czym odstawiono na 24 godziny. Utworzony osad odsaczono, przemyto woda i suszono w suszarce w temperaturze 60°C, otrzymujac 146 g produktu o temperaturze topnienia powyzej 25p°C, który zawieszono w 4 litrach wrzacej wody. Nastepnie dodano 200 ml amoniaku i zawiesine mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C. Po ozie¬ bieniu do temperatury 40°C i przesaczeniu, wy¬ dzielone krysztaly o barwie bialej przemyto woda i ponownie zawieszono w 200 ml wody. Dodano 100 ml kwasu octowego i otrzymany roztwór prze¬ saczono z uzyciem wegla drzewnego, po czym wy¬ tracono zasade za pomoca dodania 350 ml amo¬ niaku. Utworzone krysztaly odsaczono, przemyto woda i osuszono w suszarce w temperaturze 6Q°C, otrzymujac 115 g amidu o temperaturze topnienia 202°C. Wydajnosc 71%.Przyklad XIII. NHClncykilohep^yio-a-piTollidyny- lomeftylo)-2-metoksy-4^Morc-5-etylosulfonyaobew- zamid.W 1 litrowej kolibie wyposazonej w mieszadlo, termometr, chlodnace zwrotna i wkraplacz umiesz¬ czono 30 g (0,200 mola) l-cykioheipftylo-i2-aminome- tydopiTofllidyiny i 150 md ketonu metylowoetylcwego.Otrzymany roatwór oziebiano do temperatury 10°C, po czym stopniowo dodano 55 g chlorku 2-meto- ksy-4-chioro^5-etyioisiuafonylioibenz PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pdro_ lidynylo- lub pirolidynyloailkiilo benzamidu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rv R2 i R3 oznaczaja «5 atom wodoru, grupe alkoksylJowa ó 1^3 atanaich43 wegla, grupe aminowa, acetoaminowa, sulfamylo- wa, alkilosuifoinylbwa, alkilo&ulfimylowa lub alki- losuifamyiowa, R4 oznacza girupe cykioalkilowa, R5 oiznaciza grupe metylowa, R6 ozinacza atom wo¬ doru, A oznacza wiazanie pojedyncze albo lancuch weglowodoru nasyconego lub nienasyconego o 1—3 atomach wejgla taki jak girupa metylenowa, etyle¬ nowa, propylenowa, wlinylenowa, etylidenowa, prp- penylenowa, propanylo-ylidenowa, propenylo-ylide- nowa, propynylenowa, n oznacza cyfre 0—3 z tym, ze gdy n jest równe 0 grupa amidowa znajduje sie w pozycji 3 grupy pirolidynowej, gdy jednoczesniie n jest równe 0, A oznacza pojedyncze wiazanie a R4 oznacza grupe cykloalkiiliowa o wiecej niz 3 ato¬ mach wegla to co najiminieij jeden z podstawników Rv R2 lub R3 oznacza grupe alkilosulfonylowa lub alMlosiUliifiinylowa, gdy jednoczesnie A oznacza grupe alfcHenowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1 a lancuch amidowy znajduje sie w pozy¬ cji 2 grupy pdrolidynowej, to jesli Rx oznacza gru¬ pe sJULLonylioiwa, aiMosuIfaimylowa lub alkilosui- fonylowa R2 i R3 nie moga jednoczesnie oznaczac atomów wodoru, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmako¬ logicznie, czwartorzedowych soii amoniowych i tlenków, a zwlaszcza N-<;l-cyklopropyl'ometyl;o-2- -pkciidynyloHmelitylo-)n2*3-dwum lobenzamidiu, N-(l -cyklopropylometyio-2-pir4ol(Ldy- '•nyloimety1 o-2 -me4xksy^4-amdtniO-5-etyioisuifonylo- benziamiklu, N-(l-cykloipropyao-2«piroilidynyloanelty- 1 o)^2nmetoksy-5-sulfaanylobenzamidu, iN- pentylo-2.-pdiroilidynylc-imetyilio)-2rm;eltoksy-5-sulfaniy- 1obenzaimddu, N-(il-cykloheksylo-2-piroliidiynylome- ty!o)-2-me)toks^y-S-s.ulfamyilobenzaniliidu, N-(l-cykio- heksylo-i2-pdrolidynyfLometyl o)-2-metolk&y-4-amaino-:5- -etylosulfonylobenzamidu, N-)(l-cytoloheksyilometylo- -2^irc4ddynylometylo)-2,3^wume'toksy-r5-isulfamylo - benizamidiu, N-(l-cykloheksylo^-pniraLidynylomety _ lo)-£,3-dwumetoksy-5-imetyli^^ N-(l-cykloheksylo-2-pfkol'idyny,lomeityilo)-2-metoksy- -5-metyilosulfamylobenzamiidu, N-(l -icylklopropylo-2- -piii^i!dyriylometylo)-2Hmeltioksy-5-metylosulflinylo- benzamadu, N-< 1-cyklopentylo-2-piroMynyilomety- lo)-2-nietoksy-4-amino-5-siuJfamyl'Oibeinzaimiidiu, N-(l- -cykIoheksylo-i2-piroiLildynylometylo)-2-metc(ksy-4- -amdno-5-metylosulfamylobenzarnidu, N-(,l -cyklo - heiksyl»metyilo-2^pkolidynylonietylo)^2Hmetokisy-4- -amino-5-etylcsulfonylobenzamidu, N-i(il -cykloheksy_ luH2ipirolidynylometylo^^me!toksy-4-amiino-5-mety- 1osulfinylobenzamidu, N-(1 -cyfclopentyio-2-pii.To^iidy- nylo)-2-metok^y^-amino-5-eityilosiulflinylobenziaimiidu,, N-{l-icytklopeintylo-2-pirollidynyloimetyilo)-2,4-dwume- toksy-5-etyloisulfonylobenzamidu, NKl-cyklohepity- lo)-2-pikolsLdynylomeitylo)-t2Hnetoksy- 5 -metylosulf o- nylobemzamidu, N-<1ncyklioheptylometyio-2rpiiro1r.dy- nylome tylo)-2^metoksy-4-amino-5-metylosulfamylo- benzamidu, N-(1-cykloheptylomeityio-2-pirolidynylo- metylo)-2-nietoksy-4-amino^5-etylOiSuilfionylobenlza- midu, N-(l-cyklopropylometylo-2-piirolidynylomety- lo)-2,4-dw!iimetoksy-5-niatyilO'SUilfionylobenzamiidu, N-^l-cykloo toksy-5-sulfamylobenzamiidu, N-^l-cyklohepitylome- tylo -2-pdroliidynylometylo)-2,,3-dwiumetoks y^5-sulfa- mylobenzamidu, N-Cl-cykioipiropylometylo-3-piroli- dynyio)-2-m&toksy-5-suiLfamyl^benaaimidu, N-(l-cy- 7195 44 lohekisylome?tylo-3-pirollidynyao)H2-metoksy-5-meity- losulfonylotoenzamidu, N-Cd^cylklopropylometyiio-S- pa!rolMynylo)-2nmeto[ksy-4-aniiinto-5-imetyilosulfamylo- benzamiiduy N-(il^cyMopropylometylo-3-piroliidyny- 5 1o)-2-metoksy-4-am!inoH5-etyiliosfUilfonyllobenzarmidu, N-(l-cyikloheksyiliometylio-i3ipLrolidynyllo)-2-metoksy- -4-amino-5-etylosuilfonylobenzamidu, N-Cl-cyklone- ksylometylo-3 -piiroltidytnyilo)-2-metoksy-4-iamino-5- -etylosulfinyloibenizamiidiu, NH(l-cyklopropyiLounetylo- 10 -3-pirolidyinylo)H2v4-dwiumeitoiksy-i5-etylosulfonyilo- bemzamiidu, N^Cl-icyjkloprcipylo-metylo-S-piiroilidynylo- metylo)-^^-dwumeitioksy-SHsulfiamyllobenizamiidiu, N- -(4-cyklohejkisylometylo^-pirol'iidynyl.o)-2-3Hd|wiume- toksy-5-sulflamyloibenzatmidu, N-d^cyklopropylome- 15 ty10-3-parolidynylo)-i2nmetoksy-5-etylosulfonylioben- zamidu, N-(l-cyklopropylometylo-3-ip^iroliidynylome- tylo)-2-metoksy-5-)&ulfamylobenzaimiidu, N-(l-cyklo- oktylo-2-piroliidynylometyiloHZ^ndwuimetoksy-5-ime- tylosulfonylobenzamidu i N-(l-cyklopentylo-2-piroli- 20 dynylometylo)A4^d(wiumeAoksy-5 nylo- benzamiidtu, znamienny tym, ze kwas o wzorze ogólnym 2» w którym R1, R2, RT Rg i R6 maja wyzej podane znaczenie lub jego reaktywna po¬ chodna poddaje sie reakcja z anilina pierwsraorze- x dowa o wzorze ogólnym 3, w którym -n„ A i R4 maja wyzej podane zinacizemie luib jej reaktywna pochodna, ewentualmie w obecnosci czynnika kon- densuijajceigo.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 reakcje pnowadzd sde na koluimnie jonowowymien- nej.
3. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochiodnych benzamidiu o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupe cykloalkiilowa, cykloalke- 35 nylowa, djw-ucykioalkilowa lub trój cyklioalkilowa, A oznacza pojedyncze wiazanie albo lancuch weg¬ lowodoru nasyconego lub nienasyconego o 1—3 ato¬ mach wegla, n ozinacza cyfre 0—3, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach weg¬ la lub grupe alkenylowa lub alkinylowa Rv R2, R3 i R6 oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, aminowa, acetaminowa, sulfamylowa, alkiiosulfamylowa, dwualkilosulfa- mylowa, alkilosulfonylowa, lub aikilosulfiinylowa, albo sa polaczone razem tworzac grupe azimiido, przy czym w przypadku, gdy R4 oznacza grupe cykloalkiilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, A oznacza pojedyncze wiazanie, a n jest równe 0, wtedy co najmniej jeden z podstawników 5 o symbolach Rv R2, R3 i R6 oznacza grupe alkilo- sulfonyiowa lub alkilosulfinylowa, albo dwa z tych podstawników sa polaczone razem tworzac grupe azimido, zas R6 nie oznacza atomu wodoru w przy¬ padku gdy co najimniej jeden z podstawników Rv 55 R2 i R3 oznacza atom chlorowca, grupe dwualkilo- sulfamylowa, alkilowa lub dwa z tych podstawni¬ ków sa polaczone ze soba tworzac grupe azimido w przypadku, gdy R4 oznacza grupe cykloalkilowa, R5 oznacza grupe metylowa, a A oznacza girupe 60 alkilenowa o 1—3 atomach wegla, n jest równe 1, a lancuch amidowy zwiazany jest z pirolidyna w pozycji 2, R6 nie oznacza atomu wodoru jesli co najmniej jeden z podstawników Rv R2, R3 ozna¬ cza grupe alkilowa lub jesli dwa z tych podstaw- w ndków zwiazane sa ze soba tworzac grupe aataido117 It5 45 46 lub jesli co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom chlorowca lulb gnupe dwuailkillosiul- famylowa; ewentualnie w postaci ich soli addy_ cyjnych z farmakologicznie dozwolonymi kwasami, czwartorzedowych soli amoniowych i tlenków, a takze ich lewoskretnych i prawoskretnych izo¬ merów, a zwlaszcza' N^l-cykl^hekisylio-^pliroliidyny- lo-2-metoksy-4-amiino-6-chlorobenzamidu, N-Kl oy- klopentylo-2-pirO'lidyraylomeityW ro-d-etylo&ulfonyloibenzamidu, N-(l-cyMlopa:oipylo-2- -pkoiliidyinylomety!lo)-2Hmetoksy-4^m.mo-5-drw,ume- tyLosuifamyiobenzamóldnL, N-Cl-cyMopropyloimeilylo- -2-^oiliidynyiome)tyibo)-2-me^ famylo-6-metyllDbeinzamidu, N-(lncyklopeinltylo-2-pi- rolidynylcHmetylo)-2rimefcotosy^3^^ myio-6-imetylobeinziamidu, N-(l -icykloheksyiLom.eitylo- -2-.pirolidynylometylo)-2- famylo-6Jmetyloibenizamidiu, N-( 1-cykloheksylo-2-pi- roIidynylome.tyl0)-2-metoklsy-4,5*azi^ N4lHnorfoonylo-2-pixoiliio^ -metylosulfionylobenzanikiu, N-{1-<2l-norbo(rnyla)*2- -pdirolidy!nylometyao]-2-me4;oksy-4^mmo-5-etylosul- fonylobenzamidu, N^lHnwboirnylio-2ipairolidynylorne- tylo-2-imeitofesy^^bromo^^ulifamylobenzamid'ii, N- -tt-cyMohe|ptylo-2-piroIddy^ 10 u -;chloTo-5-etylosu!Lfonylobenaamadii, N-(l-cyftoloheksy. lornetylo-3^pirol!idynylo)H2^^ robenzarmidiu, N-(l-cykIioiiropyaornetylo-3ip^ lo)-2Hmeftoksy-4-bromo-5Hmetyte^ N-|l-(cylMohekisenyiLometyloH2-^ -2^^dwume heksylo-2ipijroliidynylome4yflo)^^-pB:opynyllDkBy)- -3,5-dwucMorobenzairnidiu, N-[Ml'-atornanityIo)n2-pd- roliidynylonTetylo]-2^etoik^ N-(l-(r-adajmairiity!lo)-£^ ksy-5-meltyaos.ulifonylobenzamridu, N-{1-fl'-adainan- tylo)-2ipii/rolidynylometyIo]H2Hm^^ beatzamidiu, N-[Ml'-adJamantyflo)-a^^ tyJol^-nTetoksy^-etyitosul^ zna¬ mienny tym, ze kwas o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj, R2, R3, R5 i R6 maja wyzej podane zna¬ czenie lub jedna z jego reaktywnych pochodnych poddaje sie reakcji z amina pierwszorzejdowa o wzorze ogólnym 3, w którym n, A i R4 maija wyzej podane znaczenie, lufo jedna z jej reaktyw¬ nych pochodnych, ewentualnie w obecnosci czyn¬ nika konden&ujajcego.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie na kolumnie jonowymiennej. C0NH- (CH2)n-n R6-A- 0R5 V ^R3 A R2 Wzór i Ri I H2N-(CH2)n-^ Nzor3 A I R4 PL PL PL PL
PL1979212898A 1978-01-20 1979-01-19 Method of manufacture of novel derivatives of pyrrolidinyl-or pyrrolidinylalkylbenzamidepirolidinilalkilbenzamida PL117195B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL212898A1 PL212898A1 (pl) 1980-03-24
PL117195B1 true PL117195B1 (en) 1981-07-31

Family

ID=26220412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979212898A PL117195B1 (en) 1978-01-20 1979-01-19 Method of manufacture of novel derivatives of pyrrolidinyl-or pyrrolidinylalkylbenzamidepirolidinilalkilbenzamida

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (pl)
JP (1) JPS54138553A (pl)
AR (2) AR221355A1 (pl)
AT (2) AT377254B (pl)
AU (1) AU520746B2 (pl)
BE (1) BE873522A (pl)
BG (2) BG48336A3 (pl)
CA (1) CA1133477A (pl)
CH (2) CH639369A5 (pl)
CS (2) CS241016B2 (pl)
CY (1) CY1202A (pl)
DD (1) DD141521A5 (pl)
DE (1) DE2901170A1 (pl)
DK (1) DK157008C (pl)
EG (1) EG13764A (pl)
ES (2) ES476757A1 (pl)
FI (1) FI69833C (pl)
FR (1) FR2440946A2 (pl)
GB (2) GB2083459B (pl)
GR (1) GR64398B (pl)
HK (1) HK12284A (pl)
HU (1) HU177902B (pl)
IE (2) IE48208B1 (pl)
IL (2) IL56413A (pl)
IN (1) IN150618B (pl)
IT (1) IT1164821B (pl)
LU (1) LU80793A1 (pl)
MC (1) MC1231A1 (pl)
MX (2) MX7622E (pl)
NL (1) NL7900455A (pl)
NO (1) NO153530C (pl)
NZ (2) NZ189381A (pl)
OA (1) OA06153A (pl)
PL (1) PL117195B1 (pl)
PT (1) PT69069A (pl)
RO (2) RO80716A (pl)
SE (2) SE449862B (pl)
SU (1) SU1158040A3 (pl)
YU (2) YU41608B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
US5911970A (en) 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
JPH08510235A (ja) * 1993-05-06 1996-10-29 ジョン、クリスティー・エス 癌の撮像及び治療用化合物
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (pl) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (pl) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
DE2556457C3 (de) * 1974-12-18 1981-02-12 Synthelabo S.A., Paris N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
CH614709A5 (pl) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
IL61642A0 (en) * 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
MX6192E (es) 1984-12-13
RO76554A (ro) 1981-04-30
DK157008C (da) 1990-03-26
CA1133477A (en) 1982-10-12
OA06153A (fr) 1981-06-30
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
IE48208B1 (en) 1984-10-31
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
DE2901170C2 (pl) 1992-09-17
IE48209B1 (en) 1984-10-31
PT69069A (fr) 1979-02-01
IL56413A (en) 1982-11-30
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
RO80716A (ro) 1982-12-06
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
FI69833B (fi) 1985-12-31
ES477783A1 (es) 1979-10-16
CS241016B2 (en) 1986-03-13
SE7900419L (sv) 1979-07-21
IN150618B (pl) 1982-11-13
SE449862B (sv) 1987-05-25
NZ189381A (en) 1982-03-09
DK21079A (da) 1979-07-21
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
FI69833C (fi) 1986-05-26
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
JPS54138553A (en) 1979-10-27
CS8083A2 (en) 1985-06-13
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
BE873522A (fr) 1979-07-17
FI790181A (fi) 1979-07-21
US4673686A (en) 1987-06-16
AU520746B2 (en) 1982-02-25
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
MX7622E (es) 1990-03-27
DD141521A5 (de) 1980-05-07
US4816471A (en) 1989-03-28
YU41608B (en) 1987-12-31
NZ196409A (en) 1982-03-09
NL7900455A (nl) 1979-07-24
CY1202A (en) 1983-12-31
NO153530B (no) 1985-12-30
GB2083459A (en) 1982-03-24
GR64398B (en) 1980-03-21
ATA301483A (de) 1984-10-15
YU268582A (en) 1987-10-31
DK157008B (da) 1989-10-30
BG48336A3 (en) 1991-01-15
ATA39779A (de) 1983-10-15
BG48335A3 (en) 1991-01-15
YU10579A (en) 1983-02-28
FR2440946B2 (pl) 1981-07-17
CS241039B2 (en) 1986-03-13
SE463972B (sv) 1991-02-18
YU43809B (en) 1989-12-31
PL212898A1 (pl) 1980-03-24
GB2013662B (en) 1982-10-06
AT377254B (de) 1985-02-25
AR221428A1 (es) 1981-01-30
SE8604394L (sv) 1986-10-16
IT1164821B (it) 1987-04-15
AU4337479A (en) 1979-07-26
NO790179L (no) 1979-07-23
GB2083459B (en) 1982-12-15
LU80793A1 (fr) 1979-09-07
ES476757A1 (es) 1979-05-16
JPS6343386B2 (pl) 1988-08-30
AR221355A1 (es) 1981-01-30
HU177902B (en) 1982-01-28
NO153530C (no) 1986-04-09
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
IL64928A0 (en) 1982-04-30
HK12284A (en) 1984-02-24
AT377979B (de) 1985-05-28
IE790091L (en) 1979-07-20
IL56413A0 (en) 1979-03-12
CS44479A2 (en) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL117195B1 (en) Method of manufacture of novel derivatives of pyrrolidinyl-or pyrrolidinylalkylbenzamidepirolidinilalkilbenzamida
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
DK157545B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
CH645100A5 (de) Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung.
US3988345A (en) Imidazoline derivatives and the preparation thereof
US4242355A (en) Novel 3-(aminoethyl)-phenols
SU1251805A3 (ru) Способ получени гетероциклических амидов
Auzzi et al. 2-Phenylpyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-7-ones. A new class of nonsteroidal antiinflammatory drugs devoid of ulcerogenic activity
DE2614189A1 (de) Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US4587254A (en) 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent
US5523310A (en) 1,2,3-triazole derivatives
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
PL139429B1 (en) Process for preparing novel,base-substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
US4458074A (en) Process for the preparation of 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-ones
US2729645A (en) 1-[2-(dithiocarboxyamino)polymethylene] quaternary ammonium inner salts
US4091095A (en) Phosphinyl compounds
EP0185368B1 (en) Aminobenzamide derivatives
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
US3846412A (en) Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
IE43958B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
EP0198190B1 (en) Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO135421B (pl)
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine