SE449862B - Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition - Google Patents

Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition

Info

Publication number
SE449862B
SE449862B SE7900419A SE7900419A SE449862B SE 449862 B SE449862 B SE 449862B SE 7900419 A SE7900419 A SE 7900419A SE 7900419 A SE7900419 A SE 7900419A SE 449862 B SE449862 B SE 449862B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methoxy
filtered
water
pyrrolidinylmethyl
amino
Prior art date
Application number
SE7900419A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7900419L (sv
Inventor
M Thominet
J Acher
J-C Monier
Original Assignee
Scient Et Ind De L Il Soc Et
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7801633A external-priority patent/FR2424909A1/fr
Application filed by Scient Et Ind De L Il Soc Et filed Critical Scient Et Ind De L Il Soc Et
Publication of SE7900419L publication Critical patent/SE7900419L/sv
Publication of SE449862B publication Critical patent/SE449862B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

449 862 b) när n har värdet 1, amidkedjan är bunden till pyrrolidínring- ens 2-ställning, och när R betecknar C3_ -cykloalkylmetyl, 4 R2 och R3 icke samtidigt betecknar väte. 6 Uppfinningen hänför sig även till additionssalter med far- makologiskt godtagbara syror, kvaternära ammoniumsalter, oxider och vänstervridande och högervrídande isomerer av föreningarna med formel (I). Vidare innefattar uppfinningen farmakologiska kompositioner, vilka som aktiv beståndsdel innehåller en förening med den allmänna formeln (I), eller dess ovan nämnda derivat.
Föreningarna enligt uppfinningen framställes genom att en syra med formeln: coon / I-ÜCH3 (11) R1.\ *Rs Rz vari R1, R2 och R3 har tidigare angiven betydelse, eller ett av dess reaktiva derivat, såsom dess syrahalogenid, alkylester, reaktiva ester, såsom dess metoximetylester eller cyanometyl- ester, aromatiska ester, N-hydroximidester, symmetriska anhydríd eller blandad anhydríd, bildad exempelvis från en kolsyraester eller en halomyrsyraester, eller dess azid, hydrazid, azolid, syraisotiocyanat, trikloracetofenon eller trifenylfosfinderivat, bringas att reagera med en amin med formeln: HZN _ (cH2);----i- I '\\\ 4 vari R4 och n har tidigare angiven betydelse, eller med ett av (111) 212 dess reaktiva derivat, såsom det derivat som erhålles genom rask- tion mellan aminen och en fosforklorid, fosforoxiklorid, ett di- alkyl-, diaryl- eller ortofenylenklorofosfit, ett alkyl- eller aryldiklorofosfit, ett ísotiocyanat av amínen, en sulfamíd eller en substituerad karbamid. 449 862 Uptfinningen är icke begränsad till de ovan nämnda deriva- ten av syran och aminen.
Amideringsreaktionen kan genomföras in situ eller när mel- landerivatet har isolerats. ß I Det är även möjligt att bringa den fria syran och den fria aminen att reagera i_närvaro av ett kondensationsmedel, såsom ki- seltetraklorid, triklorfenylsilan, fosforsyraanhydrid, en karbodi- imid eller en alkoxiacetylen. I Föreningarna med formel (I) kan likaledes framställas genom att syran med formel (II) eller ett av dess reaktiva derivat, så- som definierats i det föregående, bringas att reagera med en di- halogenalkylamin med formeln: Hal Hal vari n har tidigare angiven betydelse och halogenen utgöres av klor, brom eller jod, varefter den erhållna föreningen med for- meln: I coNH (C112 )n (V) Hal Hal bringas att reagera med en amin med formeln: HZN " R4 (VI) vari Ra har tidigare angiven betydelse.
Metoderna för framställning av föreningarna enligt uppfin- ningen framgår av följande-schema: 449 862 Reaktionsschema _______________ COOH ._ RI ÛCH3 R3 _ 7 \\\\\:š laktiveringsmedell lev. kondensations- H2 _ reaktivt medel derivat l,,//”(/ av syran H2N'(CH2)n “ I HZN- (angr, eller dess \\ï _ Ra reaktiva Hal Hal derivat ' CONH - (CH2)n /, OCH Hal Hal nl \ i “z . _ / H2 -. f I "za " Ra I coNH - (cH2)n--- I \N/ J Ra Amideringsreaktíonerna kan genomföras med eller utan lös- níngsmedel.
Exempel på system som användes som lösningsmedel, vilka 'är ínerta gentemot amideringsreaktionen, utgöres av alkoholer, polyoler, ketoner, benseng toluen, dioxan, kloroform och diety- lenglykoldimetyleter. Det är även möjligt att använda ett över- skott av den som råmaterial använda aminen som lösningsmedel.
BO 55 HO 449 862 Det kan vara lämpligt att värma reaktionsblandningen under amide- ringen, t ex till kokpunkten hos de ovan angivna lösningsmedlen.
,Den enligt uppfinningen framställda föreningen kan om så erfordras bringas att reagera med farmakolcgiskt godtagbara, oor- ganiska eller organiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, sva- velsyra, fosforsyra, oxalsyra, ättiksyra, vinsyra, citronsyra el- ler metansulfonsyra, för erhållande av syraadditionssalter.
Den.kan likaledes, om så erfordras, bringas att reagera med alkylsulfater eller -halogenider för erhållande av kvaternära ammoniumsalter. Ä 0 Likaledes kan den oxideras på känt sätt, t ex med väteper- oxid och mangandioxid, för erhållande av motsvarande N-oxid.
Uppfinningen åskådliggöres närmare av de följande exemplen.
Det är att märka, att uppfinningen icke är begränsad till dessa utföringsformer eller till de syftemål, för vilka de kan tilläm- pas.
Exempel 1“ N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3- dimetoxi-5-sulfamoylbensamid 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoylklorid H19 g (1,6 mol) 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoesyra och 1351 g (ll,35 mol) tionylklorid satsas i en 2-liters kolv, för- sedd med omrörare, termometer och kylare, förbunden med en soda- bubblare. efter överskott av tionylklorid avdríves under vakuum.
Blandningen bringas att återloppskoka i l timme, var- Ãtersto- den löses i 1000 ml hexan, filtreras, tvättas två gånger med UZÄ g (9ü,8 %) 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoylklorid erhålles med smäitpunkten 153°c. _ N-(l-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)~2,3~dimetoxi- 500 ml petroleumeter och torkas i vakuumexsickator. -sulfamoylbensamid g (0,l3 mol) l-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin och 150 ml metyletylketon satsas i en 500 ml kolv,_försedd med 36,3 g (o,13 moi) 2,3-dimenoxi- -sulfamoylbensoylklorid tillsättes även portionsvis, och tempera- turen hålles mellan 15 Och 2000. des med 170 ml vatten och bringas att reagera under l timme vid Den indrives därefter till torrhet, och återsto- omrörare, termometer och kylare.
Den erhållna tjocka pastan spä- rumstemperatur. den löses i 200 ml vatten och göres alkalisk med ett överskott Kris- av ammoniak. Basen utfaller och kristalliserar långsamt. 449 862 tallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas i ugn vid 50°C. 50 5 (97 %) N-(l~cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-di- m6fi0Xi-5~sulfamoylbensamid erhålles. Denna omkristalliseras tre gånger i butylacetat, och 26 g (50,5 %) kristaller erhålles.
Kristallerna löses i normal_saltsyra, filtreras, göres alkaliska med normal soda och filtreras åter. De tvättas med vatten tills kloridjonerna fullständigt avlägsnas, samt torkas i ugn vid 50°C, varvid erhålles ZU g (46,6 %)kristaller som smälter vid l36°0 och är olösliga i vatten.
Analys Beräknat Funnet S, % 8,06 8,13 Exempel2 N-(l-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2- metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamíd 2-metoxi-4-amino-5-etyltíobensoesyra. 159 g 2-metoxi-4-amino-5-merkaptobensoesyra, 355 ml vatten Bland- ningen värmes tills de fasta materialen lösts, varefter 123 g etylsulfat tillsättes. behandlas med l0 ml 30-procentig natronlut, samt återloppskokas och 160 ml natronlut satsas i en kolv, försedd med kylare.
Det hela värmes till återloppskokning, sedan under 1 timme. Blandningen kyles, 800 ml vatten tillsättes, och lösningen filtreras. Den fällning som erhålles genom tillsats av 100 ml koncentrerad saltsyra i närvaro av eter avsuges, tvättas med vatten och torkas. erhålles i 88 % utbyte. 2-metoxi-H-amíno-5~etylsulfonylbensoesyra. 162 g 2-metoxi-4-amino-5-etyltiobensoesyra 123 g 2-metoxi-H-amino-5-etyltiobensoesyra löses i värme i SÄ2 ml ättiksyra. Den erhållna lösningen kyles till 3500, var- efter 185 ml väteperoxid med 131 volymer syre tillsättes portions- vis och temperaturen höjes till 8000.
Temperaturen sänkes till HOOC, och blandningen hålles vid denna temperatur under några timmar, varefter den kyles till l0°C.
Den bildade fällningen avsuges, tvättas med ättiksyra och torkas, varefter den löses i 600 ml vatten och 100 ml 20-procentig ammo- niak. Den fällning som bildas genom tillsats av 70 ml koncentre- rad saltsyra kyles, avsuges, tvättas med vatten och torkas. 61,5 g hydratiserad 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensoesyra er- hålles i 142 % utbyte och med smältpunkten 95-1oo°c. \fl 55 H0 449 862 N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-amino- -etylsulfonylbensamid. 31,5 (0,3l mol) trietylamin, N00 ml tetrahydrofuran och 80,3 g (0,3l mol) 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonylbensoesyra sat- sas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare En gummiartad fällning bildas, vilken så små- ningom sönderfaller. Efter 30 minuter vid rumstemperatur kyles blandningen till 0°C, och 33,6 g (0,3l mol) etylkloroformiat tillsättes droppvis. o Blandningen omröres under l timme mellan 0 och 5°C, och 62 g (O,H0 mol) l-(cyklopropylmetyl)-2-amino-metylpyrrolidin tillsättes droppvis, varunder temperaturen hålles vid samma nivä. och dropptratt.
En tjock fällning bildas, och reaktionsblandningen omröres i ytter- ligare 2 timmar vid rumstemperatur, varefter den får stå över nat- ten. De erhållna kristallerna frånfiltreras, tvättas tvâ gånger med 100 ml tetrahydrofuran och torkas i ugn vid 50°0¿ 137 g produkt erhålles, vilken löses i kokande vatten. Efter filtre- ring och torkning erhålles 91,6 g (7Ä,3 %) kristaller, vilka om- kristalliseras i 600 ml 90-procentig alkohol. Kristallerna från- filtreras, tvättas två gånger med 50 ml alkohol och torkas i ugn vid H0°C. 81,5 g (66,5 %) utbyte erhålles av N-(l-cyklopropyl- metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid med smältpunkten 18100.
Analys 'Beräknat Funnet _ S, % 8,11 8,06 Exempel 3.
N-(l-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid 2,5-diklorpentylaminhydroklorid. 1 010 g (lO mol) tetrahydrofurfurylamin satsas i en 10-liters ters kolv, försedd med mekanisk omrörare, en kylare som är förbun- den med'ett bubbelrör, innehållande svavelsyra, och ett gasinled- ningsrör, och en ström av klorväte, först torkad genom att bubblas genom_svavelsyra, genomledes, medan temperaturen hålles vid 100-11o°c.
Reaktionen är exoterm i början; När gasströmmen vid inlop- pet och vid utloppet är lika, avlägsnas röret, och reaktionsbland- ningen kyles till 6000, varefter N liter kloroform ínröres. Tem- peraturen sänkes till 3000, och l500 ml tionylklorid tillsättes droppvis. Efter 2 timmars återflöde utfälles 2,5-diklorpentyl- aminhydrokloriden. Den filtreras, tvättas med kloroform och tor- 50 55 U0 449 862 8 kas vid 7o°c. 1512 g (78,5 z smälter vid 16o°c. 2-metoxi-5-sulfamoylbensoylklorid. utbyte) produkt erhålles, vilken 23,1 g (0,1 mol) 2-metoxi-5-sulfamoylbensoesyra i H00 ml dikloretan och l ml dimetylformamid satsas i en l-liters kolv, försedd med mekanisk omrörare, dropptratt och kylare. ll ml (0,l5 mol) tionylklorid inblandas snabbt, och blandningen värmes till återloppskokning tills de fasta materialen fullständigt lösts. V Efter kylning till 5000 filtreras blandningen, och den erhållna kloriden torkas i vakuumexsickator. 20,2 g 2-metoxi-5- sulfamoylbensoylklorid erhålles, vilken under sönderdelning smäl- ter vid 16700.
Analys Beräknat Funnet cl, % 14,22 % lH,6 % N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. 77,5 g (O,H mol) 2,5-diklorpentylaminhydroklorid, löst i 500 ml dikloretan, satsas i en 2-liters kolv, försedd med omröra- re, termometer, kylare och dropptratt, varefter tillsättes ll2 ml trietylamin. En lösning av 100 g (0,4 mol) 2-metoxi-5-sulfamoyl- bensoylklorid i l liter metyletylketon tillsättes sedan, medan temperaturen hålles vid 2000.
Efter reaktion under l timme frânfiltreras fällningen av trietylaminhydroklorid, och filtratet indrives till torrhet under vakuum. Återstoden löses i l liter vatten. Kristaller kvarbli- ver, vilka filtreras och tvättas tvâ gânqer med 100 ml isopropanol _ De sättes till återstoden av det indrivna filtratet, och det fasta materialet omkristalliseras i l600 ml isopropanol. Kristallerna filtreras, tvättas med isopropanol och torkas i ugn vid UO°C. l0l g (68,ü %) N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid erhålles med smältpunkten l48°C. _ N-(l~cyklopropyl-2-oyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid: 36,9 g (0,1 mol) N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-5-sulfamoyl- bensamid och 57 E cyklopropylamin satsas i en 250 ml kolv. Bland- ningen återloppskokas under 6 timmar och får stå över natten, var- efter den på nytt återloppskokas i 5 timmar. Den erhållna sus- pensionen hälles ut i 300 ml vatten och 50 g is, och den vital fällningen tvättas med vatten och torkas i ugn vid 60qC, Den smälter vid 163°c och väger 29,5 g (83,6 %). Den löses i 2 liter acetonitril och filtreras i närvaro av kolsvart, och filtratet 55 H0 449 862, lämnas att kristallísera. De erhållna kristallerna filtreras, tvättas med acetonitril och torkas vid 40°C. 67 3 (utbyte 74,9 %) erhålles av N-(l-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sul- famoylbensamid med smältpunkten l80°C.
Analys Beräknat Funnet N, % 11,89 % 11,7u 3, % 9,07 9,19 -Exempelü N-{1-(cyklohexenyl)-metyl-2-pyrrolidylmetyl};;,5-dimetoxí- -sulfamoylbensamíd. _ g 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoesyra (0,05 mol), l50 m aceton, 35 ml vatten och 5 g tríetylamin (0,05 mol) satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropp- tratt. Blandningen kyles till mellan 0 och +5°C, och 5,5 g etyl- kloroformiat (0,05 mol) tillsättes droppvis. Reaktionsblandning- en omröres tills fällningen fullständigt lösts, varefter den åter kyles till 000 och 9,7 g l-(l-cyklohexenyl)-metyl-2-aminometyl- pyrrolidín (0,05 mol) tillsättes droppvis.
Blandningen får reagera i 5 timmar vid rumstemperatur, varefter den lämnas att stå. Lösningsmedlen avdrives under va- kuum, och återstoden löses i 150 ml saltsyra (densitet 1,18). En olöslig olja avdekanteras, varefter vattenlösningen göres alka- lisk med 15 ml ammoniak (densitet 0,91). filtreras, tvättas med vatten och omkristalliseras i 120 ml iso- Den bildade fällningen propanol. 6,1 g produkt erhålles, vilken omkristallíseras i 250 ml isopropanol, varvid erhålles H,5 g produkt (21 %) med smäitpunkpen 169°c.
Exemoel 5 N-(l-cyklopenty1-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. g metyl-2-metoxi-5-sulfamoylbensoat (0,09 mol) löses i värme vid cirka 9000 i ll5 ml glykol i en 500 ml kolv, försedd med omrörare och termometer. Lösningen kyles till 50°C, och es- tern utkristalliserar åter. 19 g l-cyklopentyl-2-aminometylpyrro- lidin tillsättes, och den erhållna suspensionen hålles vid 50°C.
Efter 30 timmar har estern fullständigt lösts, och lösningen vär- mes vidare, tills ett uttaget prov visar sig vara fullständigt lösligt 1 ättiksyra. Därefter kyles lösningen, och bensamiden 150 ml vatten tillsättes, och fällning- en avsuges, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 25 g (68 %) bensamid med en smältpunkt av lä?-148°C. Eftersom bens- kristalliserar långsamt. 55 449 sez g 10 amidhydrokloriden är relativt olöslig i vatten, renas bensamiden genom upplösning av basen vid kokpunkten i vatten och saltsyra, varefter den erhållna lösningen filtreras med l g träkol.
Hydrokloriden utfaller åter vid kylning. tvättas med 25 ml kallt vatten och torkas, varvid erhålles 21 g (84 %) hydroklorid med smältpunkten 237-238°C.- Hydrokloriden löses i 150 ml hett vatten, lösningen filtreras med 5 g träkol, och 6 ml ammoniak tillsättes, varvid basen utfaller, först i ett Den avsuges, visköst tillstånd och sedan stelnande. Den avsuges, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 18 g vita kristaller med smält- punkten 156-157°c i ett totalt utbyte av 55 91.
Exempel 6 å N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid. 118 g etyl-2-metoxi-5-sulfamoylbensoat, H1 ml vatten och 100 g l~cyklohexy1-2-aminometylpyrrolidin satsas i en 500 ml kolv, försedd med kylare. tenbad vid 90-95°c. 2,5 timmar är upplösningen nästan fullständig, och den bildade Den erhållna suspensionen värmes i vat- Estern löser sig så småningom, och efter basen kristalliserar då. Värmningen fortsättes tills ett uttaget prov visar sig vara fullständigt lösligt i utspädda syror. Den erhållna produkten löses i utspädd ättiksyra och lösningen filt- reras med träkol,.varefter basen utfälles med 20 % ammoniak.
Fällningen är först viskös, men stelnar sedan. tvättas neutral med vatten och torkas vid H5°C, varvid erhålles 152,5 g (35 %) produkt med smältpunkten l9l~193°C. lH8,5 g av basen suspenderas i 1200 ml vatten, varefter 33 ml saltsyra (densitet 1,18) tillsättes och det hela värmes Lösningen filt- Den avsuges, under återloppskokning till fullständig lösning. reras med träkol, och hydrokloriden utkristalliserar snabbt vid kylning. Den avsuges, tvättas med 150 ml isvatten och torkas se- dan i ugn vid Ä5°C. 150 g hydroklorid erhålles med smältpunkten 245-25o°c.
Den återupplöses i värme i 1200 ml vatten, varefter lös- ningen filtreras med träkol och basen utfälles genom tillsats av H0 ml 20-procentig ammoniak. Basen är först flytande, men stel- nar sedan. Den avsuges, tvättas med vatten och torkas vid 50°C.
Produkten är vit och innehåller kloridjoner.
Följande behandling genomföras därför: ~ 119 g bas löses i H80 ml vatten och den erforder1ima_mänø- BO 55 HO 449 862 11 den ättíksyra. Den erhållna lösningen filtreras med träkol, var- efter basen återutfälles genom tillsats av 20-procentig ammoniak.
Den avsuges, tvättas med vatten och torkas vid U5°C. lll g N'(1'°YK10h@XYl'2'PYff°lïdïHYlmetyl)-2-metoxi-5~sulfamoylbensamid erhålles med smältpunkten l9H-l95°C och i ett totalutbyte av 70 %.
Spektralanalys med IR visar att produkten utgör en blandning av 2 polymorfa former, Exempel 7 N'(l'0Ykl0hBXyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino~5_ etglsulfonylbensamid.
I en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dr°pptratt> löses 98 E 2'meÜ0Xí'u'amín0-5-etylsulfonylbensoesyra (0,378 m01) i 392 ml aceton, varefter 38 g trietylamin (O,378 mol) tillsättes. Trietylaminsaltet av den organiska syran kris- tallíserar omedelbart.
Suspensionen kyles till OOC, varefter 41 g etylklorofor- mïat (0,378 mol) droppvís tillsättes mellan O och 500. Saltet _ löser sig så småningom, och trietylaminhydrokloriden utfaller som fina vita kristaller.
Efter avslutad tillsats omröres blandningen i en halvtimme vid 5°C, varefter 72 g 1-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin dropp- vís tillsättes, medan temperaturen hålles mellan 5 och l0°C. Om- blandningen fortsättes i 1 timme under temperaturförhöjning. Sus- pensionen kyles, varefter trietylaminhydrokloriden avsuges och tvättas med aceton.
Filtratet destilleras under vakuum till konstant vikt.
Den erhållna återstoden löses i 800 ml vatten och 35 ml koncentre- rad saltsyra, och lösningen filtreras med träkol och göres sedan alkalisk med H0 ml 20-procentig ammoniak. Basen utfaller i form av en olja, vilken avdekanteras och extraheras med metylenklorid.
Den erhållna organiska lösningen tvättas flera gånger med vatten och torkas över kaliumkarbonat, varefter metylenkloriden avdrives Äterstoden 151 g löses i 300 ml Den av- under vakuum till konstant vikt. het isopropanol, och basen kristalliserar genom kylning. suges, tvättas med isopropanol och torkas vid U5°C; varvid erhål- les l25 g produkt med smältpunkten 162-16300. Den återupplöses, i l liter vatten och 38 ml koncentrerad saltsyra, och lösningen filtreras med träkol och göres sedan alkalisk genom tillsats av Den utfällda basen är först viskös och Den avsuges, tvättas med vatten och ugns- ~procentig ammoniak. kristalliserar sedan.
UI Uï 449 862 12 torkas vid 5000. 125 g bas erhålles, innehållande litet vatten.
Den kristalliseras i 355 ml metanol, varvid erhålles lO0 g N-(l- cyklohexyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2~met0Xí-4~&mín0'5'@ty1SUlf0nYl' bensamid.
Exemgel 8 _ N-(l-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5'dímet0Xi-5~sul- famoylbensamid. 26,1 g 2,5-dimetoxi-5-sulfamoylbensoesyra (0,l0 mol), H0 ml vatten,.200 ml aceton och l0,l g tríetylamin (0,l0 mol) satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och Lösningen kyles till 0-5°C, och l0,9 g eÜYlKl0P0' Blandningen'omröres dropptratt. formiat (0,l0 mol) tillsättes droppvis. i 1,5 timmar vid en temperatur av cirka +5°C, Vafeftef 19,6 S l-cyklohexy1metyl-2-aminometylpyrrolidin (0,l0 m0l) dP0PPVïS tillsättes. En fällning bildas allt eftersom mera tillsättes.
Reaktionsblandningen omröres sedan vid rumstemperatur, varefter den lämnas att stå. Kristallerna filtreras, tvättas tre gånger med vatten och sedan med 100 ml l0-procentig ammoniak, samt ugns- torkas vid 50°C, varvid erhålles 50 g.
Produkten löses i 300 ml vatten och 10 ml ättiksyra, lös- ningen filtreras, och filtratet göres alkaliskt med 20 ml ammo- níak (densitet 0,91). reras, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 50°C, varvid erhål- les 28,5 g produkt i 65 % utbyte och med smältpunkt 18900.
Exempel 9 N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dimetoxi-5- metylsulfamoyl-bensamid. 125,5 g metyl-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoat (0,ü3H mol) och 500 ml etylenglykol satsas i en l-liters kolv, värmes till 9o°c för fullständig upplösning, samt kylet sedan till 50%. 95 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin tillsättes, och reaktions- blandníngen hålles vid 5000 under 106 timmar. förlopp utfaller den bas som bildas. Suspensionen löses i 1,7 li- ter vatten och 52 ml koncentrerad saltsyra (densitet l,l8). Den erhållna lösningen filtreras med träkol, och basen utfälles med 60 ml 20-procentig ammoniak.
Produkten kristalliseras i kylskåp, filt- Under reaktionens Den är först flytande, men stelnar Den avsuges, tvättas med vatten och torkas vid ü0°C, var- vid erhålles l76,5 g produkt med smältpunkten 161-16200.
Basen suspenderas i 2 liter kokande vatten, varefter en sedan.
H0 ~449 862 13 lösning av 43 g 85-procentig fosforsyra och 200nü Wflfien tïüsättes.
Den erhållna lösningen filtreras med träkol och kyles sedan, och det fosfat som kristalliserar avsuges, tvättas med 200 ml isvat- ten och torkas vid H5°C, varvid erhålles 151 g vit produkt.
Fosfatet löses i värme i 1800 ml vatten, och basen utfäl- les med 42 ml natronlut. Suspensionen kyles och filtreras, och fällningen tvättas i vatten och torkas vid N5°C. 121 g bensamid ernålies i 614 fi: utbyte och med smäitpunkten 162-165°c.
Exempel 10 N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5- metylsulfamoylbensamid. i 55 Q 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoesyra, 300 ml tetrahydrofuran och 20,2 g trietylamin satsas i en 1-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Suspensionen omröres i 30 minuter och kyles sedan, varefter 27,3 g isobutyl- kloroformiat droppvis tillsättes mellan O och +5°C och bland- ningen lämnas att reagera i ÅS minuter vid samma temperatur.
H0 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin tillsättes sedan dropp- vis mellan O och 500, och det hela omröres vid denna temperatur Bland- ningen lämnas att stå, varefter fällningen frânfiltreras, tvättas under 30 minuter och sedan i 2 timmar vid rumstemperatur. med 100 ml kyld tetrahydrofuran och torkas i ugn vid 4000. De erhållna 91 g produkt suspenderas i 500 ml kokande vatten och om- röres i l timme. Produkten frånfiltreras i värme och ugnstorkas vid 6000, varvid erhålles 60 g produkt. '0,5N saltsyra och filtreras med aktivt kol SS.
Denna löses i 290 ml Filtratet göres alkaliskt med 20-procentig ammoniak, och fällningen avsuges, tvättas med vatten och âterupplöses i värme i 420 ml 90-procentig etanol. Den omkristalliseras i kylskåp, samt filtreras, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 5000. dukt erhålles med smältpunkten 16600 och 65 % utbyte.
Exempel 11 N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- 55 g pro- -metylsulfamoylbensamid. 123 g etyl-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensoat, 40 ml vatten och 98 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin satsas i en 500 ml kolv, försedd med âterloppskylare. bad vid 90-9500 och inom 10 minuter har estern fullständigt lösts.
Värmningen fortsättes i 8 timmar, varefter reaktionsblandningen Suspensíonen värmes i vatten- kyles och basen utkristalliserar. Den återupplöses i 800 ml vat- kr! kl*- 449 862 ' 1,, ten och erforderlig mängd ättiksyra. Lösningen filtreras med tråkol, och basen utfälles genom tillsats av 20-procentig ammo- ' niak, med eter närvarande för att underlätta kristallisation.
Fällningen avsuges, tvättas med vatten och ugnstorkas vid H5°C, varvid erhålles 153 g produkt med smältpunkten 142-lH5°C.
Basen omkristalliseras med filtrering genom träkol i 310 ml abso- lut etanol, varvid erhålles 1í8 g med smältpunkten lH9-l5l°C.
En andra omkristallisation genomföres i 240 ml absolut etanol med filtrering genom träkol. N-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidí- nylmetyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid erhålles i form av gulaktigt vita kristaller som smälter vid 149-l5l°C. Utbyte 57 %.
Infrarödspektrum visar att den erhållna produkten utgör en bland- ning av två kristallína former.
Exemgel 12 N-(l-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- metylsulfinylbensamid. 53,5 g 2-metoxi-5-metylsulfinylbensoesyra, 740 ml aceton, l40 ml vatten och 55 ml tríetylamin (densitet 0,726) satsas i en 2-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt.
Lösningen kyles till 0-5°C, varefter 5ü,l g isobutylkloroformiat- droppvis-tillsättes. Blandningen omröres i 45 minuter vid 20°C och kyles sedan till 0°C, varefter 42 g l-cyklopropyl~2-aminome- tylpyrrolidin droppvis tillsättes. Blandningen bringas att rea- gera vid rumstemperatur och lämnas sedan att stå, varefter lös- ningsmedlen avdrives under vakuum. Den oljiga återstoden löses i 250 ml vatten och 50 ml saltsyra (densitet l,l8), samt extrahe- ras två gånger med 125 ml metylenklorid. Vattenfasen göres sedan alkalisk med 70 ml natronlut, varvid en gul olja utsaltas. Den extraheras tre gånger med 250 ml metylenklorid, och den organiska fasen tvättas tre gånger med 100 ml vatten och torkas över magne- siumsulfat. vid erhålles en Lösningen filtreras och lösningsmedlet avdrives, var- oljig återstod. Den löses i 500 ml etanol, och en ekvimolär mängd citronsyra tillsättes. Blandningen indrives under vakuum, och återstoden löses i 1000 ml kokande isopropanol och kyles sedan. Den överstående lösningen avdekanteras, och den återstående pastan löses i 600 ml vatten. Lösningen filtreras med träkol, varefter filtratet indrives under vakuum.
En mycket hygroskopisk, kristallin återstod erhålles med smältpunkten cirka 7000 och överensstämmande NMR-spektrum. 50 55 H0 449 862 Exempel 15 N-(1-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä- amino-5-sulfamoylbensamid. ' _ l0U g metyl-2-metoxi-U-amino-5-sulfamoylbensoat (O,Ä0 mol), 100,8 g l-cyklopentyl-2-aminometylpyrrolidin (0,60 mol) och 36 g vatten satsas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termome- ter och kylare. Blandningen värmes till 90-9500, lämnas att stå, samt värmes åter till 9500 under avdestillering av den bildade metanolen. Ett prov av reaktionsblandningen som uttages vid det- 500 ml vatten sättes till suspensionen, vilken kyles och sedan filtreras. ta stadium är fullständigt lösligt i utspädd ättíksyra.
Fällningen tvättas med vatten, återsuspenderas i 500 ml vatten och surgöres med 50 ml ättiksyra. Den erhållna lösningen filtreras i närvaro av kolsvart, och filtratet göres alkaliskt med 150 ml ammoniak. Fällningen avsuges, tvättas med vatten och torkas, var- vid erhålles l23 g produkt med smältpunkten 22500. liseras två gånger i.en lösning av 600 ml dimetylformamid och Den omkrístal- ' 210 ml vatten. 93 g-erhålles av en produkt, som innehåller litet lös- Kristallerna återupplöses i 500 ml vatten och 30 ml Basen utfälles genom till- ninásmedel. ättiksyra, samt filtreras med träkol. sats av 100 ml ammoniak till filtratet, och den vita fällníngen avsuges, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 6000. 80 g amid erhålles i_5o,5 7; utbyte och med smältpunkten 232%.
Exemgel lä N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidínylmetyl)~2-metoxi-ü-amino- -metylsulfamoylbensamid. 58,5 g 2-metoxi-ü-amino-5-metylsulfamoylbensoesyra och 585 ml aceton satsas i en 2 liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Blandningen omröres och 22,7 g tri- etylamin tillsättes, varvid bildas en gummiartad fällning som se- dan långsamt kristalliserar. Efter omrörning i H5 minuter kyles suspensionen till 0°C, och 2N,H g etylkloroformiat tillsättes droppvis mellan 0 och 5°C. Det hela omröres i Ä5 minuter mellan 0 och 500, varefter 45,5 g l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin Blandningen bringas att reagera med kyla Trietyl- droppvis tillsättes. under 30 minuter och får sedan stå vid rumstemperatur. aminhydrokloridfällningen frånfiltreras och tvättas med 100 ml aceton, och den organiska lösningen indrives till torrhet under vakuum. Återstoden löses i 500 ml vatten och 50 ml koncentreras #0 449 862 16 saltsyra, och vattenfasen extraheras med 250 ml metylenklorid, vilken kastas. Vattenfasen göres alkalisk med 70 ml natronlut, och suspensionen extraheras två gånger med 250 ml metylenklorid.
Den organiska fasen tvättas två gånger med 250 ml vatten, samt torkas över magnesiumsulfat och indrives sedan till torrhet under vakuum. Återstoden löses i N00 ml isopropanol, 100 ml klorväte i isopropanol (cirka 5N) tillsättes, och hydrokloriden får kris- tallisera i kylskåp. Fällningen avsuges, formas.till en pasta med 300 ml aceton, samt torkas i ugn vid 5000. 76 g produkt er- hålles, vilken under sönderdelning smälter vid cirka 20000.
Produkten omkristalliseras.i 500 ml etanol. Den placeras i isskåp under 3 dygn, varefter de vita kristallerna avsuges, tvättas två gånger med 60 ml iskall etanol och torkas i ugn vid °C och sedan vid 60°C. 6H g hydroklorid erhålles, vilken under sönderdelning smälter vid cirka 208°C.
Exempel 15 N-(l-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- 4-amino-5-etylsulfonylbensamid. ,9 g 2-metoxi-4-amíno-5-etylsulfonylbensoesyra, H0 ml vatten, 200 ml aceton och 13,9 ml trietylamin (densitet 0,726) satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Lösningen kyles till cirka 0-5°C, och 10,9 g etyl- kloroformiat tillsättes droppvis. ter vid cirka 0°C, varefter 19,6 g l-cyklohexylmetyl-2-aminometyl- pyrrolidin droppvis tillsättes. vid rumstemperatur, varefter den.lämnas att stå. ves under vakuum, och återstoden löses i 100 ml vatten och 25 ml ättiksyra, samt filtreras i närvaro av träkol. alkaliskt med l00 ml ü0~procentig natronlut, varvid en fällning bildas, vilken filtreras, tvättas med en stor mängd vatten och Den heta lösningen filtre- Produkten avsuges, tvättas med litet aceton och ugnstorkas vid 5000, varvid erhålles 25 g (57 %) produkt med smältpunkten 15500, Exempel 16 » N-(1-oyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- Blandningen omröres i H0 minu- Blandningen omröres i 2 timmar Acetonen avdri- Filtratet göres löses fuktig i 230 ml kokande aceton. ras i närvaro av träkol, och filtratet kristalliseras. -metylsulfinylhensamid. 2-metoxi-4-amino-5-metyltiobensoesyra. 3600 ml metanol satsas i en'6 liters kolv, försedd med om- rörare, termometer, kylare och dropptratt, och H95 g pottaska S0 55 H0 449 862 17 (80-procentig i tablettform) tillsättes portionsvis. Temperatu- 557 s mefiyl- 2-metoxi-Ä-amíno-5-tiocyanobensoat tillsättes därefter, och ren uppnår 6000, och pottaskan löses fullständigt. 280 ml metyljodid (densitet 2,28) tillsättes droppvis, medan temperaturen hålles mellan 55 och 6000. Blandningen värmes till återloppskokning och kyles sedan till l5°C, och mineralsalterna frånfiltreras. Filtratet indrives till torrhet under vakuum, och den fasta återstoden löses i 1500 ml vatten. reras i närvaro av träkol, varefter filtratet surgöres till pH 2-3 med saltsyra.
Lösningen filt- Den erhållna fällningen avsuges, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 5000. Utbyte 260 g (81 %), smält- punkt 1u3°C. 2-metoxi-4-acetamino-5-metyltiobensoesyra: -260 g 2-metoxi-U-amino-5-metyltiobensoesyra och 520 ml ättiksyra satsas i en 2-liters kolv, försedd med omrörare, termo- meter, kylare och dropptratt. 123 ml acetanhydrid (densitet 1,082) tillsättes långsamt, varvid temperaturen stiger till 4000.
Reaktionsblandningen värmes i 1,5 timmar vid 8500, samt kyles och utfälles över 1000 g is och 1000 ml vatten. Den bildade fällningen filtreras, tvättas med vatten och ugnstorkas vid 5000. 278 g (89 %) produkt erhålles med smältpunkten 16500. 2-metoxi-U-acetamino-5-metylsulfinylbensoesyra. 127,5 g 2-metoxi-H-acetamino-5-metyltiobensoesyra och 200 ml ättiksyra satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropptratt. oxid med 110 volymer syre i 100 ml ättiksyra sättes droppvis till En lösning av 50 ml väteper- den erhållna suspensíonen. Reaktionen är exoterm, och temperatu- ren hålles genom kylning mellan 20 och 3000. 50 minuter efter avslutad tillsats är lösningen klar. Den hålles vid 25-}O°C un- der ytterligare 2 timmar, varefter lösningsmedlet avdrives till torrhet under vakuum, och den viskösa återstoden löses i 250 ml De bildade kristallerna filtreras, tvättas med litet 110 g (81 %) produkt erhålles aceton. I aceton och ugnstorkas vid 5000. med smältpunkteh l§6°C.
N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidínylmetyl)-2-metoxi-ü-amino- -metylsulfinylhensamid. -81,3 g 2-metoxi-4-acetamino-5-metylsulfínylbensoesyra (0,30 mol), 600_ml aceton, 120 ml vatten och Äl,7 ml trietylamin med densièëcen 0,726 (o,3o moi) satsas i en 1-liters kolv, för- sedd med ómrörare, termometer, kylare och dropptratt. Bland- - H0 449 862 18 ningen kyles till 0°C, och 40,8 g isobutylkloroformiat (0,30 mol) tillsättes droppvis. Det hela omröres i 30 minuter med kylbadet avlägsnat, samt kyles åter till 0°C och försättes med 54,6 g Bland- ningen bringas under omrörning att reagera i 1 timme vid rums- l-cyklohexyl-2-aminometylpyrrolidin (0,30nml) droppvis. temperatur och lämnas att stå. Lösningen indrives till torrhet, varvid erhålles en pasta, vilken löses i 200 ml soda och H00 ml vatten. Den värmes till återloppskokning under 2 timmar, och 50 ml av en blandning som överdestillerar vid låg temperatur av- destilleras, varefter återloppskokningen fortsättes. Reaktions- blandningen lämnas att stå, varefter suspensionen fyra gånger extraheras med 200 ml metylenklorid. Den organiska fasen tvättas två gånger med 300 ml 10-procentig saltsyra, vattenfasen filtre- ras med kolsvart, och filtratet göres alkaliskt med 300 ml 40-procentig soda. Suspensionen extraheras tre gånger med var- dera 300 ml metylenklorid, och den organiska lösningen tvättas med vatten och torkas över magnesiumsulfat. och indrives till torrhet, varvid erhålles ü2,5 g (36 %) bensamid, vilken icke kristallíserar.
Produkten löses i 150 ml isopropanol, och en lösning av 22,7 g citronsyra -H20 i 200 ml isopropanol tillsättes i värme.
Blandningen indrives till torrhet, löses i 500 ml vatten och Lösningen filtreras filtreras i närvaro av BS kolsvart, och filtratet indrives till 50,3 g (29 %) produkt erhålles med en smältpunkt vid cirka 12500. NMR- och IR-spektra överensstämmer torrhgt under vakuum. med produktens struktur.
Exempel 11 N-(l-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä-amino- -etylsulfínylbensamid. ' ' 2-metoxi-Ä-acetamino-5-etylsulfinylbensoesyra. 123,7 E 2-metoxi-Ä-acetamino-5-etyltiobensoesyra och l8Ä ml ättiksyra satsas i en 1-liters kolv, försedd med omrörare, termometer, kylare och dropptratt. peroxid med 110 volymer syre i 103 ml ättiksyra tillsättes dropp- Reaktionen är exoterm, och temperaturen hålles vid cirka Produkten löses fullständigt, varefter en vit fällning En lösning av 46,5 ml väte- vis. 3o°c. uppträder. sionen kyles till l0°C. Fällningen avsuges, tvättas med ättik- syra och torkas i ugn vid 50°C. 90 g produkt erhålles i 69 % utbyte och med smältpunkten 19900.
Omblandningen fortsättes i l timme, varefter suspen- - H0 1, 449 862 N-(l-cyklopentyl-2-pyrrolídinylmetyl)~2-metoxi-ü-amino- -etylsulfinylbensamid. ' 85,5 g 2-metoxi-N-acetamino-5-etylsulfinylbensoesyra, 85 ml vatten, 342 ml aceton och 31 g trietylamín satsas i en l-liters kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt.
Blandningen omröres tills de fasta materialen löser sig, varefter 32,5 g etylkloroformiat droppvis tillsättes medan temperaturen hålles vid cirka l0°C. Reaktionsblandningen omröres i 30 minu- ter vid rumstemperatur, kyles sedan till 5-l0°C, och försättes droppvís med 50,Ä g l-cyklopentyl-2-aminometylpyrrolidin under loppet av l timme. Omrörningen fortsättes i 2 timmar vid rums- temperatur, varefter reaktionsblandningen indrives till torrhet under vakuum. Äterstoden löses i 300 ml vatten, och suspensio- nen extraheras först med 500 ml och sedan två gånger med 300 ml metylenklorid. Den organiska fasen tvättas två gånger med 200 ml vatten och índrives under vakuum, och den oljiga återstoden löses i värme i 300 ml vatten. 90 ml natronlut tillsättes, och bland- ningen värmes till återloppskokning under 2,5 timmar, varvid en olja snabbt uppträder. Den kyles, suspensionen extraheras två gånger med 250 ml metylenkloríd, och den organiska lösningen tvät- tas tre gånger med 200 ml vatten. Den torkas över magnesiumsul- fat, filtreras och indrives till torrhet under vakuum, och åter- stoden löses i 320 ml etylacetat, varefter produkten lämnas att kristallisera i kylskåp. Kristallerna frånfiltreras och ugnstor- kas vid 5o°c. 0 65 g produkt erhålles med smältpunkten 168°c. talliseras i 200 ml isopropanol och 10 ml vatten. iLösningen kyles i 24 timmar, varefter kristallerna frånfiltreras och torkas. 33 g produkt erhålles i 28 % utbyte och med smältpunkten l83°C.
Den omkris- Exempel 18 N-(l-cykloheptyl-2-pyrrolidinylmetyl)~2-metoxi-5-metyl- sulfonylbensamid. 52 g l-cykloheptyl-2-aminometylpyrrolidin och 2H0 ml vat- ten satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare, kylare och termometer. Blandningen kyles till 0°C, varefter 62,1 g 2-metoxi- -metylsulfonylbensoylklorid (0,250 mol) tillsättes portionsvis medan temperaturen hålles vid 0-5°C. Temperaturen nöjes, och vid cirka 20°C börjar en exoterm reaktion, och temperaturen stiger till 30°C. Efter 1 timmes omblandning har allt lösts, och reak- tionen fortsättes i ytterligare 30 minuter, varefter lösningen BO 55 449 862 filtreras i närvaro av aktivt kol BS. Filtratet göres alkaliskt med 20 ml natronlut, spådd med 80 ml vatten. Fällningen är från början gummiartad, men kristalliserar sedan. Den avsuges, tvät- tas med vatten och ugnstorkas vid 50°C. 90,5 g produkt erhålles med' smältpunkc från 112 till 1111°c. ““ Basen omkristalliseras två gånger i 225 ml, respektive 200 ml metanol, innehållande 30 % vatten. De vita kristallerna 5 avsuges och torkas i ugn vid NOOC. BÄ g produkt erhålles med smältpunkten ll8°C och i 53 % utbyte.
Exempel 19 N-(l-cyklohexylmetyl-3~Qyrrolidinyl)-2-metoxi-5-metylsulfonyl- bensamid. 36,3 g l-cyklohexylmetyl-3-aminopyrrolidin och 200 ml vat- ten satsas i en 500 ml kolv, försedd med omrörare och termometer.
Lösningen kyles till +5°C, varefter Ä7,U g 2-metoxi-5-metylsulfo- nylbensoylklorid tillsättes portionsvis. Suspensionen omröres sedan i 2 timmar vid 20°C, följt av l timme vid 30°C. Reaktions- blandningen lämnas att stå, varefter den starkt surgöres med ml saltsyra (densitet l,l8). En ljus, olöslig substans frân- filtreras, och basen utfälles genom alkalisering med 60 ml nat- ronlut. Basen är från början oljig, men kristalliserar sedan.
De vita kristallerna frånfiltreras, tvättas med vatten och ugns- torkas vid 50°C. 57,2 g produkt erhålles med smältpunkten l52°C.
Produkten omkristallíseras med filtrering i värme i 600 ml '__ metanol, och lämnas att omkristallisera över natten i kylskåp.
Kristallerna filtreras, tvättas med litet metanol och ugnstorkas vid 60°C. 51 g N-(l-cyklohexylmetyl~3~pyrrolidinyl)-2-metoxi- -metylsulfonylbensamid erhålles med smältpunkten l57°C och i 68 % utbyte.
Exempel 20 N-(l-cyklopropylmetyl~3-pyrrolidinyl)-2-metoxi-H-amino-5- etvlsnlfonylbensamid. 60,8 g 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, 650 ml aceton och 25,2 g trietylamin satsas i en literkolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Det fasta materialet löser sig fullständigt, varefter trietylaminsaltet snabbt utfaller.
Reaktionsblandningen kyles till 0°C, och 35 g isobutylklorofor- miat tillsättes droppvis. Blandningen omröres i 45 minuter mel- e lan 0 och 5°C, varefter 37 å l~cyklopropylmetyl-3-fimin0PYPP°1ïdíH BO 55 HO 449 862 21 droppvis tillsättes. Reaktionen fortsättes i 2 timmar vid rums- temperatur, varefter 500 ml vatten tillsättes och acetonen avdri- ves under vakuum. En olja dekanteras och extraheras med metylen- klorid, och den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat, filtreras och indrives till torrhet under vakuum. Återstoden löses i värme i 500 ml dietylkarbonat, och produkten placeras i Kristallerna filtreras, tvättas 78 g produkt erhålles isskåp för att kristallisera., med litet eter och ugnstorkas vid ü0°C. med smäll-punkten 71-72°c.
Exempel 21 N-(1-cyklohexylmetyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoxi-4-amino- -etylsulfonylbensamíd. 7,8 g 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, 70 ml aceton, 10 ml vatten och 3 g trietylamin satsas i en 250 kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Blandningen kyles till 0°C, och N,l g ísobutylkloroformiat tillsättes dropp- vis, det hela omröres i H5 minuter vid 0°C, varefter 6 g l-cyklo- hexylmetyl-3-aminopyrrolidin droppvis tillsättes. Reaktionen fortsättes i 2 timmar vid rumstemperatur, varefter 80 ml vatten och 5 ml natronlut tillsättes och acetonen avdrives under vakuum.
En olja dekanteras, vilken tvättas två gånger med 100 ml vatten och sedan löses i värme i 50 ml etylacetat. Den kyles i kylskåp, och kristallerna frånfiltreras, tvättas med litet etylacetat och ugnstorkas sedan vid 50°C. 9,4 g bensamid ¶7H %) erhålles med smältpunkten lH6°C.
Exempel 22 _ N-(l-cyklopropylmetyl~5”pyrrolidinyl)-2-metoxi-5-etylsulfonyl- bensamid. ' i 7,3 g 2-metoxi-5-etylsulfonylbensoesyra, 70 ml aceton, ml vatten och H g trietylamin satsas i en 250 ml kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Lösningen kyles till cirka 0°C, och ü,2 g isobutylkloroformiat tillsättes droppvis.
Reaktionsblandningen omröres därefter i H5 minuter mellan 0 och °C, varefter U,6 g l-cyklopropylmetyl-3-aminopyrrolidin (0,033 mol) droppvis tillsättes och blandningen bringas att reagera i 2 timmar. , 50 ml vatten och 5 ml H0-prooentig natronlut tillsättes, acetonen avdrives under vakuum, och den erhållna suspensionen extraheras två gånger med 50 ml metylenklorid. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och filtreras, och lösnings- BO 40 449 862 22 medlet avdrives under vakuum, varefter den återstående oljan löses i 80 ml isopropanol. iDen surgöres med 7 ml etanolisk saltsyra cirka U,7N och lämnas att stå i kylskåp. frånfiltreras och ugnstorkas vid 50°C. Hydrokloriden erhålles i 5,5 g utbyte (Ä6 %) och smälter vid l70°C.
Exempel 23 Kristallerna N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi~Ä-amino- -5-metylsulfamoylbensamid I I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 156 g 2-metoxi-H-amino-5-metysulfa- moylbensoesyra, 138 ml vatten och 60,5 g trietylamin. Blandningen omröres, varefter tillsättes 350 ml aceton. Efter kylning till OOC tillsättes droppvis 65 g etylkloroformiat, och blandningen omröres i 30 minuter mellan O och 500, varefter droppvis tillsättes 100 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin, varunder temperaturen hålles mellan 5 och 1000. Det hela omröres därefter-i 1 timme mellan 5 och 1000, och sedan i 30 minuter vid rumstemperatur.
Acetonen avdestilleras i vakuum till konstant vikt, varefter återstoden behandlas med 600 ml vatten och 50 ml ättiksyra. Fäll- ningen avsuges, samt löses i 4 liter ljummet vatten, varefter lös- ningen filtreras och filtratet behandlas med 20-procentig ammoniak.
Fällningen avsuges, tvättas med vatten och torkas. 16U g produkt erhålles, vilken löses under kokning i 400 ml 95-procentig alkohol. Den kokande lösningen filtreras i närvaro av kol. Efter kylning till 1500 avfiltreras de bildade kristaller- na, tvättas med alkohol och torkas vid 5000. Härvid erhålles 127 g N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H-amino~5- metylsulfamoylbensamid i ett utbyte av 55,5 % och med smältpunkten 173-17u°c.
Exempel ZH Nflfl-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl-metyl]-2-metoxi-H-amino- -5-etylsulfonylbensamíd I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, termometer, kyla- re och bromampull, satsas 72,5 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonyl- bensoesyra, 200 ml aceton och 28,3 g trietylamin. Blandningen ky- les till 0-500, varefter droppvis tillsättes }O,H g etylklorofor- miat. Det hela lämnas att reagera i 30 minuter vid 500, varefter droppvis tillsättes 55,2 g 95,6-procentig 1-(1-cyklohexenylmetyl)- -2-aminometylpyrrolidin. Blandningen lämnas att reagera i 1,5 tim- mar vid rumstemperatur, varefter fällningen frånfiltreras och filt- 50 H0 4498862, ratet indrives till torrhet i vakuum. Återstoden tages upp i 500 ml vatten, och det hela surgöres med saltsyra (d = 1,18) till pH 1, och behandlas sedan med H0-pro- centig natriumhydroxid till pH 10. Suspensionen extraheras 5 gånger med 500 ml metylenklorid, varefter den organiska lösningen tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och,indrives till torrhet under vakuum. Äterstoden behandlas med 350 ml etanol, varefter de bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med etanol och torkas vid 6000. _ 81,5 g erhålles av N-[3(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl2-2-metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 67 % och med smältpunkten 1ÄO0C.
Exempel 25 1 N-Ä1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-U-amino-5- -etylsulfinylbensamid 2-metoxi-H-amino-5-etylsulfinylbensoesyra I en kolv på 1 liter satsas 149 g 2-metoxi-H-amino-5-etyl- tiobensoesyra och 260 ml ättiksyra, varefter blandningen värmes vid 8000 till lösning. Efter kylning till 5000 tillsättes portions- vis en lösning av 66 ml väteperoxid vid 111 volymer i 130 ml ättik- syra, varunder temperaturen hålles mellan H5 och 5000. _ Den erhållna lösningen lämnas därefter att stå vid rumstem- peratur, varefter den filtreras och koncentreras under vakuum. Ãterstoden löses i 500 ml vatten och 20-procentig ammoniak, var- efter lösningen filtreras och behandlas med 20-procentig svavel- syra till pH N. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 5000. 120 g erhålles av 2-metoxi-H-amino-5- etylsulfinylbensoesyra i utbytet 75 % och med smältpunkten 15800.
N-fi-cyklpropylmetyl-2-pyrrolidínylmetyl]~2-metoxi-H-amino-5- etylsulfinylbensamid 7 I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 125 g 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfinylbensoesyra, H90 ml kloroform och 52 g trietylamin, varefter blandningen kyles till OOC. Därefter tillsättes droppvis 56 g etylkloroformiat, varvid temperaturen hålles mellan O och 500, varefter blandningen omröres i 1 timme vid 500 och 81,5 g 1-cyklopropylmetyl'2'fimín0- metylpyrrolidin droppvis tillsättes mellan 5 och 1000. Det hela omröres i 1 timme vid 500, och sedan vid rumstemperatur. Den er- hållna lösningen behandlas med vatten, surgjort med saltsyra, var- efter kloroformfasen avdekanteras och 5 gånger extraheras med sur- kf! BO 55 40 449 8621 zu gjort vatten.
Vattenlösningarna sammanslås och filtreras i närvaro av kol, varefter filtratet behandlas med 220 g kaliumkarbonat. Den bilda- de oljeartade produkten avdekanteras och extraheras med metylen- klorid, varefter den erhållna organiska lösningen torkas över kaliumkarbonat och metylenkloriden avdestilleras med avslutning under vakuum till konstant vikt. Äterstoden löses i värme i 400 ml etylacetat, varefter den kokande lösningen filtreras i närvaro av kol. Efter kylning av- filtreras de bildade kristallerna och tvättas med_etylacetat och med eter, varefter de torkas och 2 gånger omkristalliseras ii 350 ml och 200 ml metyletylketon. 63 g erhålles av N-Ä1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl7- -2-metoxi-ü-amino-5-etylsulfinylbensamid i 52 % utbyte och smält- punkten 158-162°c.
Exempel 26' N-(1-cyklopropyl-2-Eyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsul- fonylbensamid -I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 118 g 2-metoxi-Ä-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, 275 ml aceton och 46 g trietylamin, varefter blandningen kyles till 000 och U9,5 g etylkloroformiat droppvis tillsättes medan tempera- turen hâlles mellan 0 och 500. Blandningen omröres i 30 minuter vid 500, varefter 65 g 1-cyklopropyl-2-aminometylpyrrolidin dropp- vis tillsättes mellan 5 och 1o°c.
Efter tillsats av 100 ml aceton lämnas blandningen att stå, varefter den behandlas med 1 liter vatten. Fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Efter omkristallisation i metyl- cellosolv och därefter i dimetylformamid erhålles 92 g N-(1-cyklo- propyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonylbensa- mid i utbytet 55 % och med smältpunkten 186-187,5OC.
Exempel 27 N-¿l-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-5-sulfa- moylbensamid ' I en kolv på 3 liter, försedd med omrörare, termometer, ky- lare och bromampull, satsas 56,3 g 9ü,5-procentig 1-(1-cyklohexe- nylmetyl)-2-aminometylpyrrolidin och 300 ml metyletylketon, var- efter blandningen kyles till 1500 och en lösning av 92 g 80-pro- centig 2-metoxi-5-sulfamoylbensoesyraklorid i 1500 ml metyletyl- keton droppvis tillsättes. Blandningen lämnas att reagera vid Ä0 2,- 5 449 sez rumstempeatur, varefter fällningen avfiltreras och torkas vid 5000, och sedan suspenderas i 1500 ml vatten och omröres under 1 timme. Den olösliga produkten filtreras och suspenderas åter i 1000 ml vatten och 500 ml ammoniak (d = 0,90). Det hela åter- loppskokas och kyles sedan, och den erhållna produkten frånfilt- - reras, tvättas med vatten och torkas vid 6000. H3 g produkt er- hålles.
Vidare göres det vattenhaltiga filtrat som erhållits efter filtreringen av den olösliga produkten alkaliskt med 500 ml ammo- niak (d = 0,90). Blandníngen värmes under återflöde, varefter fäll- ningen extraheras med 1200 ml metylenklorid. Den organiska lös- ningen torkas och indrives sedan till torrhet under vakuum. UR g produkt erhålles.
De på detta sätt erhållna 87 å Produkt löses i H00 ml etanol under kokning. Under filtrering i närvaro av kol och kylning från- filtreras de bildade kristallerna, tvättas med iskall etanol och torkas vid 5o°c. 62 g erhålles av N-¿1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidiny1- metylf-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid i utbytet 55 % och med smält- punkten 16700.
Exempel 28, N-[1-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-Ä-amino- -5-etylsulfonylbensamid Na(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid I'en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termome- ter, och bromampull, satsas 121,5 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonyl- bensoesyra, H00 ml kloroform och 47,5 E trietylamin, och bland- ningen kyles till 000, varefter droppvis tillsättes 51 g etylkloro- formiat, varunder temperaturen hålles under 1000.
Vidare satsas i en kolv på 3 liter 91 g diklorpentylaminhydro- klorid, H00 ml kloroform och 47,5 g trietylamin. Därefter tillsättes droppvis den tidigare erhållna kloroformlösningen av den blandade anhydriden, varunder temperaturen hâlles mellan 20 och 2500.
Efter tillsats av vatten och frånskiljande av vattenfasen tvättas kloroformfasen med vatten och därefter med vätekarbonat- lösning, samt torkas över natriumsulfat. Kloroformen avdestilleras därefter under vakuum, varefter återstoden behandlas med 400 ml absolut alkohol. De bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med alkohol och tvättas vid 5000. 158 g produkt erhålles i utbytet 74 % och med smäitpunkten 109-11o°c. 50 449 862 26 N-¿i-(1-cyklopentenylmetyl)-2~pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-4-amino- -5-etylsulfonylbensamid I en kolv på 500 ml, försedd med omrörare, kylare och termo- meter, satsas 98 g 1-aminometyl-1~cyklopenten och 100 g N-(2,5- diklorpenyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid, fint pulve- riserade, och blandningen omröres i 5 timmar vid 4000, varefter 2 den får stå i värme vid 4000 under 40 timmar.
Blandningen behandlas sedan med 500 ml vatten och 150 ml ättiksyra, varefter den erhållna lösningen filtreras i närvaro av kol och göres alkalisk med 20-procentig ammoniak. Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den omkristalliseras två gånger ur absolut etanol. 48 g erhålles av N-[1-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl7-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 45 % och med smäitpunkten 125-126°c.
Exempel 29 N-¿1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]-2-metoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid 5 N-(2,5-dikloropentyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 3 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 210 g 2-metoxi-5-metylsulfamoylbensoe- syra, 715 ml kloroform och 86 g trietylamin, varefter blandningen kyles till 590 och sedan droppvis försattes med 91,5 g etylkloro- formiat medan temperaünen hålles mellan 5 och 1000. Blandningen omröres därefter i 30 minuter mellan 15 och 2000.
Vidare satsas i en kolv pâ'4 liter 162 g 2,5-diklorpentyl- aminhydroklorid, 715 ml kloroform och 86 g trietylamin. Blandningen omröres till lösning, varefter droppvis tillsättesden tidigare er- hållna kloroformlösningen av anhydrid.
Det hela omröres därefter tills gasutvecklingen upphör, var- efter kloroformen avdrives och återstoden tages upp i vatten. De bildade kristallerna filtreras, tvättas med vatten och torkas vid 4000. 312 g produkt erhålles i utbytet 97 % och med smältpunkten 120-121°C. f N-[1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylf-2-metoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid _ I en kolv på 1 liter, försedd med cmrüw- -. §;?~- ïë'flf, satsas .,| ¿ 1-amín0m0tyl~l~cykluhex0n och lyufl N'(2,5-dikloropentyl)-2-metoxi-5 ' E -metylsulfamoylbensamid. Bland- av BO 55 H0 449 862 2? 6 timmar, varefter lösningen behandlas med 1500 ml vatten och 150 ml 30-procentig natronlut. En olja som utskiljes extraheras med metylenklorid, varefter metylenkloridlösningen torkas över kaliumkarbonat och metylenkloriden avdestilleras. Överskottet av amin avdestilleras därefter under vakuum och värmning på vatten- bad. Äterstoden löses i 630 ml absolut, ljummen etanol och 55 g fumarsyra. Efter kylning frånfiltreras de bildade kristallerna, tvättas med absolut etanol och torkas, varefter de omkristallise- ras ur 565 ml vatten. De erhållna 97 g produkt löses i värme i 500 ml vatten, varefter lösningen behandlas med 20-procentig ammo- niak. Den efter kylning bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten, torkas och omkristalliseras ur isopropanol och därefter ur absolut etanol. ' 0 De erhållna 58 g produkt löses i 500 ml vatten och 12 ml koncentrerad saltsyra. Lösningen filtreras och behandlas sedan med 20-procentig ammoniak. Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas. Härvid erhålles 57,5 g N-[1-(1-cyklo- hexenylmetyl)-2-pyrrolidínylmetylj-2-metoxi-5-metylsulfamoylbens- amid i utbytet 27 % och med smältpunkten 140-1U1°C.
Exempel 50 N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dimetoxi-5-metyl- sulfamoylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 113 g 2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensoesyra, 450 ml aceton och H1,5 g trietylamin. Lösningen kyles till 500, varefter droppvis tillsättes HU,5 g etylkloroformiat under bibe- hållande av temperaturen mellan 5 och 1000, varefter blandningen omröres under 50 minuter vid 1000 och sedan droppvis mellan 10 och 1500 försattes med 66 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin.
Det hela omröres i 1 timme vid 1590 och sedan i 1 timme vid rumstemperatur, varefter litet vatten tillsättes och acetonen av- destilleras. Ãterstoden tages upp i,1 liter vatten, surgjort med svavelsyra, varefter den erhållna lösningen filtreras i närvaro av kol, samt behandlas med 20-procentig ammoniak. De bildade kristal- lerna avfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid HOOC, var- efter de åter upplöses i surgjort vatten och utfälles med ammoniak.
Den erhållna produkten löses i kokande etylacetat, varefter lösningen filtreras och kyles. De bildade kristallerna avfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas, varefter de löses i surt medium. 50 H0 449 862 28 Lösningen filtreras och göres alkalísk, varefter fällningen från- filtreras, tvättas och torkas. 111 g erhålles av N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)~ -¿3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 66 % och med smält- punkten 110,5-111,5°c.
Exempel 31 N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-¿3-dämetoxi-5-metylsulfa- moylbensamid * ~ I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 1H8 g 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensoe- syra, 50H ml aceton och 55 g trietylamin, varefter blandningen kyles till 500 och 59 g etylkloroformiat droppvis tillsättes me- dan temperaturen hålles mellan 5 och 1000. Det hela omröres i minuter, varefter 76 g 1-cyklopropyl-2-aminometylpyrrolidin droppvis tillsättes mellan 5 och 1000. Blandningen omröres i 1 tim- me, varefter fällningen frånfiltreras och tvättas med aceton. .l Acetonlösningen koncentreras i vakuum till konstant vikt, varefter återstoden behandlas med surgjort vatten. Lösningen filt- reras i närvaro av kol, och behandlas sedan med 20-procentig ammo- niak. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den åter upplöses i värme i 360 ml etylacetat. Den kokan- de lösningen filtreras i närvaro av kol och kyles därefter. De bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med etylacetat och torkas vid USOC, varefter de omkristallíseras ur etylacetat. 105 g produkt erhålles, vilken åter upplöses i 630 ml vatten och 21 ml koncentrerad saltsyra. Till lösningen sättes 210 g nat- riummetabisulfit, och blandningen får stå i 1,5 timmar, varefter den behandlas med 20-procentig ammoniak. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid HSOC. 101 g erhålles av N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3- dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet H7 % och med smältpunk- ten 120-121°c. ' Exempel 32.
N-11-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7-2,5-dimetoxi-5- metylsulfamoylbensamid I en kolv på 2 liter, försedd med omrörare, kylare, termo- meter och bromampull, satsas 133 g 2,3-dimetoki-5-metylsulfamoyl- bensoesyra, 550 ml aceton och H9 g tríetylamin, varefter bland- ningen kyles till 500 och droppvis försättes med 52,5 g etylklo- roformiat, medan temperaturen hålles mellan 5 och 1000. Blandningen 55 HO 29 449 862 omröres i 30 minuter, varefter droppvis tillsättes 9H g 1-cyklo- hexenylmetyl-2-aminometylpyrrolidin vid rumstempaætur. Det hela omröres i en timme, varefter fällningen frånfiltreras och tvättas med aceton. Acetonlösningen koncentreras under vakuum till kons- tant vikt, varefter återstoden åter upplöses i vatten, innehållan- de ättiksyra.
Lösningen filtreras i närvaro av kol, och behandlas sedan med 20-procentig ammoniak. Den olja som utfaller avdekanteras och extraheras med metylenklorid, lösningen torkas över kalium- karbonat, varefter metylenkloriden avdestilleras under vakuum till konstant vikt. Återstoden löses i H40 ml absolut etanol, var- efter lösningen behandlas med HO ml koncentrerad saltsyra. De bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med etanol och torkas vid 5000, varefter de i värme åter löses i vatten. Lösningen filt- reras i närvaro av kol och behandlas sedan med 20-procentig ammo- niak. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den omkristalliseras ur 306 ml etylacetat. glšü g erhålles av N-11-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrro1idinyl- metylz-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 61 % och med smältpunkten 120-121°c.
Exempel'33 N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dimetoxi-5-etyl- sulfonylbensamid 2,3-dimetoxi-5-klorsulfonylbenoesyra En kolv på 3 liter, försedd med omrörare, kylare och termo- meter, satsas 1620 ml klorsulfonsyra och därefteri portioner 1H6 g 2,3-dimetoxibensoesyra vid en temperatur av 10 och 1500. Bland- ningen omröres under H timmar, varunder temperaturen får stiga, varefter lösningen droppvis sättes till en kolv på 10 liter inne- hållande 600 g krossad is, varvid temperaturen hålles mellan O och 500 genom yttre kylning av kolven och tillförseln av krossad is i kolven.
Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 18Ä g 2,3-dimetoki-5-klorsulfonylbensoe- syra i utbytet 82 % och med smältpunkten 152-15300. 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyra I en kolv på 6 liter, försedd med omrörare, kylare och ter- mometer, satsas 870 ml vatten, 165 g natriumsulfit och 220 g natriumvätekarbonat, varefter blandningen värmes till 70-8000 och 2U5 g 2,5-dimetoxi-5-klorsulfonylbensoesyra sedan tillsättes 50 449 862 w' portionsvis. Lösningen värmes under 2 timmar vid 70-8000, och kyles sedan till 2o°c. un m1 natriumhydrøxia, 1ooo m1 absolut etanol och H09 g etyljodid tillsättes, varefter blandningen vär- mes under återflöde i 55 timmar. Efter tillsats av 210 ml natrium- hydroxid och värmning under återflöde i 2 timmar avdestilleras al- koholen under vakuum, varefter återstoden upptages i 1,7 liter vatten. Lösningen filtreras i närvaro av kol och surgöres med koncentrerad saltsyra. Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 6000. , 18Ä g erhålles av 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyra i utbytet 77 % och med smältpunkten 138-13900; 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyraklorid I en kolv på 250 ml, försedd med kylare, satsas UÄ g tionyl- klorid och 26 g 2,3-dimetoái-5~etylsulfony1bensoesyra, varefter blandningen värmes till UOOC till upplösning. Det hela kyles nâ- got, varefter tillsättes 25 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoe- syra, och blandningen värmes till upplösning och därefter till återflöde. . Överskottet av tionylklorid avdestilleras under vakuum. 55 g Er- hålles av 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyraklorid i 100 % ut- byte och med smältpunkten 67-6800.
N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5- etylsulfonylbensamid I en kolv på 2 liter försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 88 g 1-cyklopropylmetyl-2-aminometylpyrrolidin och 320 ml kloroform, varefter droppvis tillsättes en lösning av 166 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoesyraklorid i 325 ml kloro- form, medan tempamtumfll hålles mellan 10 och 500. Det hela omröres i 2 timmar under det att temperaturen får stiga, varefter kloro- formen avdestílleras. Äterstoden löses i surgjort vatten, varefter lösningen filtreras i närvaro av kol och göres alkaliskt med 20- procentig ammoniak.
Den olja som utskiljes extraheras med metylenklorid, var- efter den organiska lösningen torkas över kaliumkarbonat och metyl- kloriden avdestilleras under vakuum. De erhållna 231 g produkt lö- ses i H00 ml absolut etanol, varefter tillsättes en lösning av 21 g klorvätegas i 60 ml absolut etanol. De bildade kristallerna frånfiitreras, tvättas med etanol och torkas vid H5-5000, var- efter de omkristalliseras i BRO ml 98-procentig alkohol. 157 g . å* 40 bensamid .449 862 Bl erhålles av hydrokloriden av N~Üfcyklopropylmetyl-2-pyrrolidinyl- metyl)-2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 62 % och med smäitpunkten 167-17o°c.
Exempel BH N-/ï-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7-2-metoxi-5-metyl~ sulfamoylbensamid I en kolv på 500 ml satsas 79,5 g finpulveriserad N-(2,5-di- klorpentyl)-2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid och 104 g 1-cyklo- heptenylmetylamin. Blandningen värmes till 6000 och får stå i ugn vid 6000 under några timmar. Den tages därefter upp i vatten, och fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid HOOC, varefter den åter löses i vatten och ättiksyra. Lösningen filtre- ras i närvaro av kol, och göres sedan alkalisk med 20-procentig ammoniak; Fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid 5000, varefter den omkristalliseras i 120 ml absolut etanol. Här- vid erhålles 56 g N-Äï-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl7- 2-metoxi-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 62 % och med smält- punkten 148-1u9°c. ' Exempel 35 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonyl- I en kolv satsas 1 liter aceton, 101 g trietylamin och 259 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra. Blandningen kyles till 000, varefter tillsättes 108 g etylkloroformiat under bibehål- lande av temperaturen mellan O och 500, och blandningen omröres i H5 minuter, varefter tillsättes 185 g N-cyklohexyl-5-aminopyrro- lidin. Det hela omröres i 5 timmar under det att temperaturen får stiga, varefter fällningen avfiltreras och två gånger tvättas med 100 ml aceton.
Acetonen avdrives, varefter återstoden löses i 1 liter mety- lenklorid. Lösningen tvättas tre gånger med 500 ml vatten, samt torkas sedan över magnesiumsulfat och filtreras. Lösningsmedlet avdrives i vakuum, varefter återstoden i värme löses i etylacetat.
De efter avsvalnande bildade kristallerna frånfiltreras, tvättas med iskall etylacetat och torkas vid 5000, varefter de omkristalli- seras ur aceton. 21U g erhålles av N-(1-cyklohexyl-3~pyrrolidinyl)-2-metoxi- -H-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 52 % och med smältpunk- ten 1u8°c. 'š Ü 00 449 862 ag EXEMPEL 36 N-Lï1-(1-cyklohexenylmetyl)-2~pyrrolidinylmetyl]~2-metoxi-ü-amino- -5~metylsulfamoylbensamid N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-U-amino-5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 1H9 g 2-metoxi-4-amino-5-metylsulfamoylbensoe- syra, H50 ml kloroform och 58 g trietylamin. Blandníngen kyles till 590 och försättes droppvis med 62 g etylkloroformiat, medan temperaturen hålles mellan 5 och 1000, varefter lösningen omröres under 1 timme vid 1000.
I en kolv på 5 liter satsas 110 g hydroklorid av 2,5-diklor- pentylamin, 530 ml kloroform och 58 g trietylamin, varefter den i det föregående framställda lösningen droppvis tillsättes.
Den erhållna lösningen omröres i 2 timmar, varefter den filtreras och kloroformen avdrives. Återstoden tages upp i vatten, varefter de bildade kristallerna avfiltreras, tvättas med vatten _ och torkas i luft. Den erhållna produkten omkristalliseras i B10 ml acetonitril, varvid erhålles lšü gI+%2,5-diklorpentyl)-2-metoxi~ -4-amino-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 59 %.
Hydroklorid av N-/1-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinyl- metyl7-2-metoxi-U-amino-5-metylsulfamoylbensamid I en kolv på 1 liter, försedd med omrörare, satsas 1}H g finpulveriserad N-(2,5-diklorpentyl)-2~metoxí-H-amino-5-metylsul- famoylbensamid och 150 g 1-cyklohexenylmetylamin. Blandningen omröres i 8 timmar under värmning vid 6000.
Efter tillsats av vatten och 68 ml 30-procentig natronlut destilleras blandningen.
Destillationsâterstoden löses i vatten och ättiksyra, var- efter den erhållna lösningen filtreras och göres alkalisk med EU-procentig ammoniak. Den olja som utfaller avdekanteras och extraheras med metylenklorid. Lösningen torkas över kaliumkarbo- nat, varefter metylenkloriden avdestilleras i vakuum.
De erhållna 150 g produkt löses i värme i 360 ml absolut alkohol och 39 g fumarsyra. De genom kylning bildade kristallerna avfiltreras, tvättas med absolut alkohol och torkas vid UOOC. 101 g fumarat erhålles, vilket löses i 1 liter varmt vatten. Lös- ningen filtreras och göres sedan alkalisk med 20-procentig ammo- niak. Dc genom kylning bildade kristallerna frånfíltrerus, tvättas med vatten och torkas vid 2000.
Efter en ny rening genom överföring till fumarat och åter- 50 HO 449 862 utfällning av basen erhålles 75 g N-¿i-(cyklohexenylmetyl)-2- pyrrolidinylmetylf-2-metoxi-U-amino-5-metylsulfamoylbensamid i utbytet 51 %. 70 g av basen löses i 150 ml isopropanol. Den erhållna lös- ningen filtreras och surgöres sedan med en lösning av 5,9 g klor- vätegas i 65 ml isopropanol. Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med isopropanol och torkas vid 4000, varefter den löses i 1H0 ml kokande vatten. Lösningen filtreras, varefter de vid kyl- ning bildade kristallerna frânfiltreras, tvättas med vatten och torkas vid NOOC. Härvid erhålles 60 g hydroklorid av N-[ï-(1-cyk- lohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylf-2-metoxi-H-amino-5-metylsul- famoylbensamid, innehållande 5,9 % vatten, i utbytet 75 % och med smältpunkten 1Ä2-1UüOC.
Exempel 57 Fumarat av N-(1-cyklohexenylmetyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2,3-dime- toxi-5-etylsulfonylbensamid ' I en kolv på 3 liter, försedd med omrörare, termometer och bromampull, satsas 117 g 1-cyklohexenylmetyl-2-aminometylpyrroli- din och Ä68 ml kloroform, varefter droppvis under bibehållande av temperaturen mellan 5 och 1000 tillsättes en lösning av 176 g 2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensoylklorid i 352 ml kloroform. Bland- ningen omröres därefter under det att temperaturen får stiga, var- efter kloroformen avdestilleras under vakuum. _ Återstoden återupplöses i värme i 2,8 liter vatten och 50 ml koncentrerad saltsyra, varefter lösningen kyles till 6000, filt- reras och göres alkalisk med 20-procentig arnmoniak. Den bas som ut- faller extraheras med metylenklorid, varefter lösningen torkas över kaliumkarbonat och lösningsmedlet avdestilleras under vakuum.
De erhållna 280 g produkt löses i 900 ml absolut etanol, varefter tillsättes 70 g fumarsyra. Blandningen värmes till upplösning, varefter den kyles. De erhållna kristallerna fränfiltreras, tvättas med etanol ooh torkas vid 110%. Efter omkrieteiiisetion ur 95- procentig alkohol erhålles 250 g fumarat av N-(1-cyklohexenylmetyl- 2-pyrrolidinylmetyl)-2,5-dimetoxi-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 75 :a ooh med smältpunkten 159-16o°c.
Exempel 38 N-¿i-(1-cyklohexenylmetyl)-5-pyrrolidinylj-2-metoxi-4-amino-5- etylsulfonylbensamid 4"' _ I en kolv pa 500 ml, försedd med omrörare, termometer, ky- lare och bromampull, satsas 56,r g 2-motoxI-H-amino=5-etylsulfonyl- BO 449 862 31» bensoesyra, 100 ml aceton och 14 g trietylamin. Blandningen kyles till O-500, varefter droppvis tillsättes 15,2 g etylkloroformiat.
Det hela lämnas att reagera i 30 minuter vid 500, varefter dropp- vi s t i l l s ät t e s 2 5 , 1 g 1 -cyklohexenylinetyl-B-arnino-pyrrolidin . Blandningen lämnas att reagera i 1 timme vid rumstemperatur, varefter fäll- ningen frånfiltreras och filtratet indrives till torrhet under f vakuum. , ' Återstoden behandlas med surgjort vatten och därefter med MO-procentig natronlut. Efter extraktion med metylenklorid tvättas den organiska lösningen med vatten, torkas och indrives i vakuum till torrhet. Återstoden löses i 250 ml etanol under kokning, var- efter den heta lösningen filtreras. De vid kylning bildade kris- tallerna frånfiltreras, tvättas med etanol och torkas. Härvid er- hålles 37 E N-[1-(1-cyklohexenylmetyl)-5-pyrrolidinylj-2-metoxi- -4-amino-5-etylsulfonylbensamid i utbytet 63 % och med smältpunk- ten 111°c.
Exempel 59 _ N-/1-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylj-2flnetoxí-U-amino- etylsulfonylbensamid I en kolv på 500 ml, försedd med omrörare, kylare, termome- ter och bromampull, satsas 52 g 2-metoxi-U-amino-5-etylsulfonyl- . bensoesyra, 200 ml kloroform och 20 g trietylamin. Blandningen kyles till 000, varefter droppvis tillsättes 22 g etylkloroformiat medan temperamuen hålles mellan 0 och 500.
Blandningen omröres under 1 timme, varefter droppvis till- sättes HH g 1-cykloheptenylmetyl-2-aminometylpyrrolidin under det att temperaturen hâlles mellan 5 och 1000. Det hela omröres i minuter medan tempemmurai får stiga, varefter blandningen sättes till 1500 ml vatten och_ättiksyra tillsättes till pH U.
Kloroformen avdestilleras, varefter det återstående vatten- lösningen filtreras och göres alkalisk med 20-procentig ammoniak.
Den bildade fällningen frånfiltreras, tvättas med vatten och tor- kas vid 4000. Efter två omkristallisationer ur metanol erhålles 66 g N-Ä-1(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetylZ-2-metoxi- U-amino-5-etylsulfonylbensamíd i utbytet 73 % och med smältpunk- ten 1uu-1u5°c.
Produkterna enligt uppfinningen användes i form av kapslar, tabletter, piller, i granulerad form eller som injicerbar lösning, och framställningen av dessa är i och för sig känd. Substanser , l som är inerta gentemot föreningarna enligt uppfinningen kan använ- m0 449 862 das, såsom laktos, magnesiumstearat, stärkelse, talk, cellulosa, levilit, alkalimetallaurylsulfater, sackaros och de bärare som vanligen användes i läkemedelsberedningar.
Föreningarna kan administreras i doser av 50-750 mg per dag, uppdelade på en eller flera gånger.
De-följande exemplen visar farmakologiska beredningar, framställda på konventionellt sätt från föreningarna enligt upp- finningen. ' Exempel H0 - tabletter.
N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2,3-dimetoxi-5-sulfamoylbensamid 100 mg torr stärkelse 20 mg laktos- 100 mg metylcellulosa 1500 cPs 1,5 mg levilit 10 mg magnesiumstearat I Ä mg till 1 tablett.
Exempel M1 - kapslar N~(1~cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2-metoxi-U~amino-5-etylsulfonylbensamid 50 mg mikrokristallin cellulosa _ 50 mg metylcellulosa 1500 cP 1 mg magnesiumstearat 5 mg talk ' 2 mg I till 1 kapsel. ' Exempel 42 - injícerbar lösning N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2,5~dimetoxi-5-sulfamoylbensamid H0 mg 1N saltsyra 0,10 ml natriumklorid iü mg till 2 ml Exempel H3 ~ injicerbar lösning N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2-metoxi-U~amino-5-etylsulfonylbensamid 100 mg 1N saitsyra 0,250 m1 ' natriumklorid 8 mg till 2 ml För framställning av tabletterna blandas den utvalda före- ningen med stärkelsen och laktosen medelst metoden med sucoessíva utspädningar, och blandningen granuleras med metylcellulosa. 449 862 w Leviliten, magnesiumstearatet och talken sättes till granulerna innan tabletterna slås.
Det är möjligt att utbyta metylcellulosan mot något annat lämpligt granuleringsmedel, såsom etylcellulosa, polyvinylpyrro- lidon eller stärkelsepasta. stearinsyra.
Magnesiumstearatet kan utbytas mot Vid framställning av injicerbara lösningar är det möjligt att lösa föreningen enligt uppfinningen i någon av syrorna salt- ä syra, levulinsyra, glukonsyra eller glukoheptonsyra. Lösningen framställes under sterila betingelser och göres isoton med en alkalimetallklorid, såsom natriumklorid, varefter konserverings- medel tillsättes. Det är även möjligt att framställa samma lös- ning utan tillsats av något konserveringsmedel, och ampullen fyl- les då under kvävgas och steriliseras i en halvtimme vid 100°C.
De farmakodynamiska provningarna av föreliggande förening- ar, och speciellt då en undersökning av deras antiemetiska verkan (antagonismen mot apomorfin , administrerad subkutant till hund är 5-20 gånger högre än den hos kända föreningar i samma serie) har lett till slutsatsen att de har starka verkningar på det cent- rala nervsystemet. . , Deras låga toxicitet och frånvaron av varje icke önskad biverkning, såsom katalepsi, vilka normalt är förbundna med denna typ av produkt, gör dessa föreningar speciellt betydelse- fulla. o . ' Den akuta toxioiteten hos föreningarna enligt uppfinning- en har undersökts hos möss. i följande tabell: De 50-procentiga letaldoserna angives V) 449 862 57 ¶LD5O Hos HANMUS, UTTRYCKT I mg/kg FÖRENING I.v. LP. . sfc. _ P.0. 1 _ 60 - 64,5 ' 372 - 403 950 k ' 2250 2 5 52,5 - 54,6 203,5 - 220 380-396 1260 - 132 3 152 - 155 . 555 4 48 _ 725, 48 - 52,5 264 - 280 924 ' 3600 - 363 6 51 - 51,75 96 - 108 170 - 186 7 572 - 73,8 159,5 - 172 290 - 319 600 - 682 .8- 84 -. 87,5 172,5 - 188,5 _ 450 1020 - 108 9 61,5 - 62 I 175 ¿ 180 4 430 - 444 ¶400 - 414 ^ 96 - 105 159,5 - 162 11 26,4 - 27 1103 - 106 120 - 126 599 - 626 12 41,8 - 45,6 147 - 152 1; - 37 - 40,8- 133 f 145,2 336 - 342 348 - 380 '14 96 60 2 V16 2 * 240 mg/kg , 41 24,3 - 25,8 154 - 165 280 - 306 1 1260 - 1400 i Å 1. 16 29,4 - 31,8 É 180 - 181 343 - 361 ä 510 - 555 | _ , X 17 57,6 - 58 _ 200 - 216 225 - 228 561 - 624 1 1 l 1 18 ! 108, _ 112,5 E 280,8 - 296 304 - 333 480 - 522 19 I 82,5 - 85,5 § 294 - 316,8 630 - 640 525 - 542,5 41,8 _ 42 203,5 _ 211,5 330 _ 360 980 _ 990 449 862 Förening 1 Förening 2 Förening 3 Förening 4 Förening 5 Förening 6 Förening 7 58 Före-~ I.V. I.P. S.C. ' P.0. ning _.21 44,2 - 46,5 ~' 204 - 208 V 462 - 494. 540 - 558 22 82 - 90 369 - 404 756 - 780 696 - 760 23 120 - 133 135 - 148 168 ~.175 159 - 220 24 57,8 - 62 198 - 200 297 - 319 540 - 560, 93 - 97 303 - 338 595 - 597 588 - 598 26 45,5 - 48 128 - 139,5 322,5 - 336 312,5 - 330 27 62»- 64,8 148 - 169,6 329 - 352,5 476 - 480 28 58,8 - 59,2 ' I 209 - 212 454 - 466 727 - 742 29 32,6 - 33,4 118 ~ 124 140 - 145 341 ~ 347 49,5 - 52 129 - 131,2 315 - 320 360 - 369 31 27,3 - 28,2 135 - 136 266,5 - 294 300-320 : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2,3- dímetoxi-5-sulfamoylbensamid N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)~2-metoxi- 4-amino-5-etylsulfonylbensamid : N-(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- sulfamoylbensamid 2 : N-(1-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi15- sulfamoylbensamid : N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5- sulfamoylbensamid : N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4- àmino-5-etylsulfonylbensamid : N-(1-cyklohexy1-2~pyrro1idíny1metyl)~2,3-dimefoxi- -metylsulfamoylbensamid SO 55 ÄO Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening Förening 8 9 11 12 13 ß m 17 m w 21 22 æ u æ æ 27 449 862 x : N-(1-cyklohexyl-2-pyrroiídinylmetyl)-2-met0xi-5- _ metylsulfamoylbensamid ' : N-(1-cyklohepfiyl-2-pyrrolídinylmetyl)-2~metoxi-5-1 metylsulfonylbensamid : N-(1-cyklohexylmetyl-3-pyrrolidinyl)~2-metoxi~5- metylsulfonylbensamid : N-(1-cyklohexyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U- ámino-5-metylsulfamoylbensamid : N-(1-cyklopentyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-U- amino*5-etylsulfinylbensamid N-(1-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- -U-amino-5-etylsulfonylbensamid _ N-(1-cyklohexenylmetyl-2~pyrro1idinylmeÉyi)-2,3-. dimetoxi-5-sulfamoylbensamid : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- -4-amino-5-metylsulfamoylbensamid N-Åï-(1-cyklohexenylmetyl)~2-pyrro1idinylmety1]-2- metoxieü-amino-5-etylsulfonylbensamid : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi- a» -H-amino-5-etylsulfinylbensamid N+(1-cyklopropyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-Ä- amino-5-etylsulfønylbensamid N-[11-(1-cyklohexenylmétyl)-2-pyrrolidinylmetyi]-2- metoxi~5-sulfamoylbensamid N-[Ä-(1-cyklopentenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyi]-2- metoxi-H-amino-5-etylsulfonylbensamid : N-¿É-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidiny1metyi]~2- metoxi-5-metylsulfamoylbensamid : N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3- u dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid N-(1¿cyx1opropy1-2-pyrroliainyimenyl)-2,3-dimecoxi- -5-metylsulfamoylbensamid N-[É-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyi]-2,3- dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-di- metoxi-5-etylsulfonylbensamid I N-[1-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrrolidiny1metyi]~ -2-metogi-5-metylsulfamoylbensamid N-(l-cyklohexyl-3-Dyrrolidinyl)-2-metoxi-H-amino- -5-etylsulfonylbensamid 449 862 HO Förening 28 : N-[ï-(1-cyklohexenylmetyl)-2-pyrrolidinylmetyl]- -2-metoxi-U-amino-5-metylsulfamoylbensamid : Fumarat av N-(1-cyklohexenylmetyl-2¶wrnMidüw1meqd)- -2,3-dimetoxi-5-etylsulfonylbensamid : N-Äï-(1-cjklohexenylmetyl)-5-pyrrolidinyl]~2-metoxi- -N-amino-5~etylsulfonylbensamid : N-fi-(1-cykloheptenylmetyl)-2-pyrro1idinylmetyl]- -2-metoxi-U~amino-5-etylsulfonylbensamid 2 Den antiemetiska verkan gentemot apomorfin har undersökts Förening 29 Förening 30 Förening 31 på hund medelst metoden enligt Chen och Ensor. Föreningarna enligt uppfinningen administrerades subkutant 30 minuter före apomorfinet, vilket administrerades subkutant i en dos av 100 gg/kg. Följande resultat har erhållits: EDSÖ subkutant hos hund; uttryckt i ng/kg 2 Förening .ÉD50 Förening ED50 I 1 2,2 '21 0,21 2 Û,4 22 0,5 9 2 23 1,4 1,75 24 1,15 13 i 2 25 0,08 14 2,8 25 0,5 0,4 27 0,25 16 0,57 28 .0,87V 17 0,7 29 0,3 12 0,4 30 0,47 _ É 19 0,85 31 0,6 5 1,3 N' V) 449 862 41 _ Föreningarna enligt uppfinningen har väsentligen ingen ka- taleptisk verkan. I Bensamiderna administrerades subkutant till hanråttor. Kri- teriet för kataleptiskt tillstånd var att djuret skulle förbli orörligt i 50 sekunder med sina bakben åtskilda, noga anordnade på träkuber med M cm höjd, så att djuret på detta sätt kom i en ovan och obekväm ställning. Den kataleptiska verkan bestämdes när effekten var vid sitt_maximum, dvs 5-6 timmar efter administrering av produkten.
Det visade sig att vid en dos av 100 mg/kg var föreningarna 2, 5, 6, 8, 11 och 12 fullständigt fria från varje kataleptisk ver- kan, och att vid en dos av 200 mg/kg, föreningarna 1 och 7 åstadkom ett kataleptiskt tillstånd has 10 % av djuren. "

Claims (1)

1. 449 862 42 _ Patentkrav 1. Substituerade, heterocykliska bensamider, k ä n n e t e c k n a d e av den allmänna formeln (I) coNH(cn2)n --1"':] T\N (I) ocH3 | R Rl R3 4 -R2 vari n har värdet 0 till 1, En betecknar C3_7-cykloalkyl, C C5_7-cykloalkenylmetyl, 1 betecknar sulfamoyl, metylsulfamoyl, C1_2-alkylsulfonyl eller C1_2-alkylsulfinyl, 5_6-cykioaikyimetyi eller R2 betecknar väte eller amino, och R3 betecknar väte eller metoxi, med de villkoren, att a) när n har värdet 0, amidkedjan är bunden till pyrrolidin- ringens 3-ställning och R1 betecknar C1_2-alkylsulfonyl, och b) när n har värdet 1, amidkedjan är bunden till pyrrolidinringens 2-ställning,.och när En betecknar C3_6-cykloalkylmetyl, R2 och Ra 2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, icke samtidigt betecknar väte. att den utgöres av någon av de_följande: N-(1-cyklopropylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimGt0Xi' 5-sulfamoylbensamid N-(1-cyklopropyl-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-H- amino-5-etylsulfonylbensamid N-(1-cyklohexylmetyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-ü- amino?5-etylsulfonylbensamid ' 7 N-(lfcykloheptyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-5-metyl- sulfonylpensamid _ N-(1~cyklohexenylmetyl~2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi- ~5-sulfamoylbensamid - - _ N-(1-cyklohexylmetyl-3~pyrrolidinyl)-2~metoxi-5-metylsulfo- nylbensamid. in " of "a , 449 362 43 5. Farmakologisk komposition;l k ä n n e t e c k n a d därav, e att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening enligt krav 1 eller 2, med den allmänna formeln (I) coNH(cH2)n --- I 5\N (I) OCHB | R 4 Ri Ra Rz vari n har värdet 0 till 1, Ru betecknar C5_7-cykloalkyl, C C5_7-cykloalkenylmetyl, R betecknar sulfamoyl, metylsulfamoyl, C1_2-alkylsulfonyl eller C1_2~alkylsulfinyl betecknar väte eller amino, och 5_6-cykloalkylmetyl eller R3 betecknar väte eller metoxi, med de villkoren, att a)_när n har värdet O, amidkedjan är bunden till pyrrolidin-q ringens 3-ställning och R1 betecknar C1_2-alkylsulfonyl, och b) när n har värdet 1, amidkedjan är bunden till pyrrolidinringens 2-ställning, och när Ru betecknar C3_6-cykloalkylmetyl, RE och RB icke samtidigt betecknar väte,i blandning med normala, farma- kologiskt godtagbara excipienter. H. Sätt att framställa föreningar med formel (I) enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att en syra med formeln (II) COOH (II) vari R1, R2 och RB dess reaktiva derivat bringas att reagera med en primär amin med har i krav 1 angiven betydelse, eller ett av den allmänna formeln (III): H2N'(CH2)n " ! I (111) N \ RA 449 862 44 vari n och Ru har i krav 1 angiven betydelse, eller med ett av. dess reaktiva derivat, med eller utan ett kondensatíonsmedel när- varande, eller på en jonbytarkolonn, eller att ett reaktivt deri- vat av syran med formeln (II) bringas att reagera med en amin med formeln (IV)¶ HN-(cH) : ' Hal Hal vari n har värdet 0 eller 1, och Hal betecknar klor, brom eller jod, under erhållande av en förening med formeln (V): CONH (CH2)n i (V) 5 e - Hal -Hal vari R1, R2. R3, Hal och n har tidigare angiven betydelse, var- efter denna förening bringas.att reagera med en amin med den all- männa formeln HEN - Ru vari Ra nar tidigare angiven betydelse.
SE7900419A 1978-01-20 1979-01-17 Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition SE449862B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7801633A FR2424909A1 (fr) 1978-01-20 1978-01-20 Nouveaux derives d'ortho-anisamides utiles comme medicaments modificateurs du comportement, et leurs procedes de preparation
FR7831458A FR2440946A2 (fr) 1978-01-20 1978-11-07 Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7900419L SE7900419L (sv) 1979-07-21
SE449862B true SE449862B (sv) 1987-05-25

Family

ID=26220412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7900419A SE449862B (sv) 1978-01-20 1979-01-17 Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition
SE8604394A SE463972B (sv) 1978-01-20 1986-10-16 Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8604394A SE463972B (sv) 1978-01-20 1986-10-16 Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider

Country Status (39)

Country Link
US (2) US4673686A (sv)
JP (1) JPS54138553A (sv)
AR (2) AR221355A1 (sv)
AT (2) AT377254B (sv)
AU (1) AU520746B2 (sv)
BE (1) BE873522A (sv)
BG (2) BG48336A3 (sv)
CA (1) CA1133477A (sv)
CH (2) CH639369A5 (sv)
CS (2) CS241039B2 (sv)
CY (1) CY1202A (sv)
DD (1) DD141521A5 (sv)
DE (1) DE2901170A1 (sv)
DK (1) DK157008C (sv)
EG (1) EG13764A (sv)
ES (2) ES476757A1 (sv)
FI (1) FI69833C (sv)
FR (1) FR2440946A2 (sv)
GB (2) GB2013662B (sv)
GR (1) GR64398B (sv)
HK (1) HK12284A (sv)
HU (1) HU177902B (sv)
IE (2) IE48208B1 (sv)
IL (2) IL56413A (sv)
IN (1) IN150618B (sv)
IT (1) IT1164821B (sv)
LU (1) LU80793A1 (sv)
MC (1) MC1231A1 (sv)
MX (2) MX6192E (sv)
NL (1) NL7900455A (sv)
NO (1) NO153530C (sv)
NZ (2) NZ189381A (sv)
OA (1) OA06153A (sv)
PL (1) PL117195B1 (sv)
PT (1) PT69069A (sv)
RO (2) RO80716A (sv)
SE (2) SE449862B (sv)
SU (1) SU1158040A3 (sv)
YU (2) YU41608B (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
JPH08510235A (ja) * 1993-05-06 1996-10-29 ジョン、クリスティー・エス 癌の撮像及び治療用化合物
US5911970A (en) 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (sv) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
CH605793A5 (sv) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
IE42210B1 (en) * 1974-12-18 1980-06-18 Synthelabo 2-methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
CH614709A5 (sv) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
US4350691A (en) * 1979-12-20 1982-09-21 Beecham Group Limited Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
NZ189381A (en) 1982-03-09
DE2901170A1 (de) 1979-07-26
PT69069A (fr) 1979-02-01
YU10579A (en) 1983-02-28
GB2083459A (en) 1982-03-24
AT377979B (de) 1985-05-28
MX6192E (es) 1984-12-13
IL56413A (en) 1982-11-30
YU268582A (en) 1987-10-31
SE8604394L (sv) 1986-10-16
NO153530B (no) 1985-12-30
NZ196409A (en) 1982-03-09
GB2013662B (en) 1982-10-06
CS241039B2 (en) 1986-03-13
AU520746B2 (en) 1982-02-25
DD141521A5 (de) 1980-05-07
US4816471A (en) 1989-03-28
DK157008C (da) 1990-03-26
AR221428A1 (es) 1981-01-30
GR64398B (en) 1980-03-21
BG48336A3 (en) 1991-01-15
IT7947707A0 (it) 1979-01-18
NL7900455A (nl) 1979-07-24
CH641154A5 (fr) 1984-02-15
SU1158040A3 (ru) 1985-05-23
OA06153A (fr) 1981-06-30
SE8604394D0 (sv) 1986-10-16
EG13764A (en) 1982-06-30
GB2013662A (en) 1979-08-15
FI69833C (fi) 1986-05-26
JPS54138553A (en) 1979-10-27
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
IE48208B1 (en) 1984-10-31
YU43809B (en) 1989-12-31
CA1133477A (en) 1982-10-12
ES476757A1 (es) 1979-05-16
GB2083459B (en) 1982-12-15
CS241016B2 (en) 1986-03-13
FR2440946B2 (sv) 1981-07-17
RO76554A (ro) 1981-04-30
MC1231A1 (fr) 1979-10-26
AU4337479A (en) 1979-07-26
IE790091L (en) 1979-07-20
YU41608B (en) 1987-12-31
RO80716A (ro) 1982-12-06
CY1202A (en) 1983-12-31
MX7622E (es) 1990-03-27
SE7900419L (sv) 1979-07-21
PL117195B1 (en) 1981-07-31
JPS6343386B2 (sv) 1988-08-30
US4673686A (en) 1987-06-16
BG48335A3 (en) 1991-01-15
HU177902B (en) 1982-01-28
PL212898A1 (sv) 1980-03-24
FI69833B (fi) 1985-12-31
BE873522A (fr) 1979-07-17
DK157008B (da) 1989-10-30
CS44479A2 (en) 1985-06-13
IL56413A0 (en) 1979-03-12
FI790181A (fi) 1979-07-21
CS8083A2 (en) 1985-06-13
ATA39779A (de) 1983-10-15
FR2440946A2 (fr) 1980-06-06
IT1164821B (it) 1987-04-15
IL64928A0 (en) 1982-04-30
NO153530C (no) 1986-04-09
AR221355A1 (es) 1981-01-30
ES477783A1 (es) 1979-10-16
IE48209B1 (en) 1984-10-31
NO790179L (no) 1979-07-23
IN150618B (sv) 1982-11-13
DK21079A (da) 1979-07-21
ATA301483A (de) 1984-10-15
HK12284A (en) 1984-02-24
DE2901170C2 (sv) 1992-09-17
AT377254B (de) 1985-02-25
SE463972B (sv) 1991-02-18
LU80793A1 (fr) 1979-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE449862B (sv) Substituerade, heterocykliska bensamider, sett att framstella dessa och en faramakologisk komposition
AT396685B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten
SU578002A3 (ru) Способ получени производных бензо(в)тиофена или их солей
DE2809377A1 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0171728B1 (de) Neue Tryptamin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CH645100A5 (de) Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung.
CH665419A5 (de) 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- bzw. -thiazino(4,3-a)isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ein arzneimittelpraeparat.
EP0071935B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0116360B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2147023A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen
DE69828998T2 (de) Indolderivate verwendbar zur behandlung von u.a. osteoporosis
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
DE3317529C2 (de) ß-Aletheinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE2040510A1 (de) Neue Azepin-Derivate
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
DE3886599T2 (de) Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als Pharmaka.
EP0020303B1 (de) Guanidine, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen
EP0472166A1 (de) Tricyclische Pyridonderivate
CH625217A5 (sv)
US3322768A (en) Aralkyl piperazines and salts thereof
EP0156091B1 (de) Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
EP0011092A1 (de) Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate
EP0184058A2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten und deren Verwendung
EP0144892B1 (de) Bisamidindiphenylderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als chemotherapeutika
DE2813734A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidin-9 (4h)-on-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7900419-8

Effective date: 19930810

Format of ref document f/p: F