ES2322451T3 - Inhibidores de la peptido deformilasa. - Google Patents

Inhibidores de la peptido deformilasa. Download PDF

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ES2322451T3
ES2322451T3 ES03719773T ES03719773T ES2322451T3 ES 2322451 T3 ES2322451 T3 ES 2322451T3 ES 03719773 T ES03719773 T ES 03719773T ES 03719773 T ES03719773 T ES 03719773T ES 2322451 T3 ES2322451 T3 ES 2322451T3
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sulfonic
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Siegfried B. Christensen, Iv
Maxwell D. Cummings
Jinhwa Lee
Jia-Ning Xiang
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C2 - 6 (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); alquenilo C2 - 6 (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); alquinilo C2 - 6 (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); carbociclo (CH2)n-C3 - 6 (opcionalmente susti-tuido con alcoxi, halógeno o alquil C1 - 3-sulfanilo); y (CH2)n-R4, en la que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, 1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol; R4 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Cl, Br, I, alquilo C1 - 3 (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxi C1 - 2 (opcionalmente sustituido con uno a tres F); R1 representa hidrógeno o alquilo C1 - 4; R2 representa alquilo C1 - 6, aralquilo C1 - 4, en el que la sustitución es a través del carbono del alquilo o Ar; Ar está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazo-lilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo; los cuales pueden no estar sustituidos o pue-den estar sustituidos con uno o varios grupos Z1 o Z2; Z1 y Z2 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, (CH2)nCO2R1, C(O)NRR1, CN, (CH2)nOH, NO2, halógeno, NR2 y NHC(O)R2; y n es un número entero de 0 a 4; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibidores de la péptido deformilasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como inhibidores de la péptido deformilasa.
Antecedentes de la invención
El promotor bacteriano metionil tRNA está modificado por metionil tRNA formiltransferasa (FMT) para producir formilmetionil tRNA. La formilmetionina (f-met) se incorpora luego en el término N de nuevos polipéptidos sintetizados. El polipéptido deformilasa (PDF o Def) deformila luego productos de traducción primarios para producir N-metionilpolipéptidos. La mayoría de las proteínas intracelulares son procesadas luego por la metionina aminopeptidasa (MAP) para obtener el péptido maduro y la metionina libre que se recicla. PDF y MAP son ambos esenciales para el crecimiento bacteriano y se requiere PDF para la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina ciclo de la metionina (Figura 1).
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Hasta la fecha, se han hallado genes homólogos al polipéptido deformilasa en bacterias, en plantas que contienen cloroplasto, en ratones y en seres humanos. Las proteínas vegetales están codificadas nuclearmente pero parecen llevar una señal de localización de cloroplasto. Esto es consistente con la observación de que el ARN de cloroplasto y los procesos de síntesis de las proteínas son muy similares a los de las eubacterias. Mientras que hay limitada información acerca de la expresión de homólogos de genes PDF mamíferos (Bayer Aktiengesellschaft, patente WO 2001/42431), hasta la fecha no se demostró ningún papel funcional para estas proteínas (Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000).
La polipéptido deformilasa se halla en todas las eubacterias para cuya secuencia genómica de alta cobertura hay disponible información. La diversidad de secuencias entre los homólogos de PDF es elevada, con un 20% de identidad entre secuencias relacionadas de forma distante. Sin embargo, la conservación alrededor del sitio activo es muy alta, con diversos residuos completamente conservados, incluyendo una cisteína y dos histidinas que se requieren para coordinar el metal del sitio activo (Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol. 267, 749-761, 1997).
Se reconoce que PDF es un atractivo blanco antibacteriano porque se demostró que esta enzima es esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D. et al., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), no se cree que esté implicada en la síntesis de proteínas eucariotas (Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997) y se conserva universalmente en procariotas (Kozak, M., Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983). En consecuencia, los inhibidores de PDF pueden servir potencialmente como agentes antibacterianos de amplio espectro.
La solicitud de patente japonesa N.º JP2002-322197A y su resumen inglés, DATABASE CAPLUS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; SENJU PHARMACEUTICAL: "Peptidylhydroxamic acids and pharmaceuticals containing them" STN Database accession no. 2002:847789, revela ácidos peptidilhidroxámicos que tienen un resto sulfonilo de utilidad como inhibidores de la péptido deformilasa o agentes antibacterianos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antibacterianos representados por la fórmula (I) que está más abajo en la presente y a su uso como inhibidores de la PDF.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de utilidad en los presentes métodos se seleccionan de la fórmula (I) siguiente de la presente:
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en la que:
R está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); alquenilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); alquinilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); carbociclo (CH_{2})_{n}-C_{3-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); y (CH_{2})_{n}-R4, en la que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, 1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol; R4 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Cl, Br, I, alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxi C_{1-2} (opcionalmente sustituido con uno a tres
F);
R1 representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R2 representa alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-4}, en el que la sustitución es a través del carbono del alquilo o Ar;
Ar está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo; cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos Z_{1} o Z_{2};
Z_{1} y Z_{2} están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R1, C(O)NRR1, CN, (CH_{2})_{n}OH, NO_{2}, halógeno, NR_{2} y NHC(O)R_{2}; y
n es un número entero de 0 a 4.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos del "alquilo" tal como se usan en la presente incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo y similares.
Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los ejemplos del "alquenilo" tal como se usan en la presente incluyen etenilo y propenilo.
Tal como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos del "alquinilo" tal como se usan en la presente incluyen acetilenilo y 1-propinilo.
Tal como se usa en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I) y "halo" se refiere a los radicales halógeno fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en la presente, el término "carbociclo" se refiere a un radical hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono. Para carbociclos con anillos de cinco a siete miembros, se permite un enlace doble del anillo. Los grupos "carbociclo" de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo -OR_{a}, donde R_{a} es alquilo tal como se definió con anterioridad. Los grupos alcoxi de ejemplo de utilidad en la presente invención incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo -SR_{a}, donde R_{a} es alquilo.
Los compuestos preferidos de utilidad en la presente invención están seleccionados del grupo constituido por:
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
4-Cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
4-terc-Butil-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}metansulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido butan-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-heptanoil}amida del ácido propan-2-sulfónico.
Éster metílico del ácido 4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico.
4-Cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenil-propanoil}bencensulfonamida.
N-{{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}amida del ácido butan-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}amida del ácido propan-2-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
Éster propílico del ácido 4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.
4-Dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}bencensulfonamida.
N-[2-(2,6-Dicloro-bencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]bencensulfonamida.
Dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida.
[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.
[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metil-bencensulfonamida.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metoxi-bencensulfonamida.
{3-(3,4-diclorofenil)-2-[(formilhidroxiamino)metil]propanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]hexanoil}bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil] hexanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]hexanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-metil-butanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
{(R)-2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-metil-pentanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico.
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-metil-pentanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico.
También están incluidos en la presente invención las sales y los complejos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las sales clorhidrato, bromhidrato y trifluoroacetato. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros están contemplados dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos y los procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas de síntesis.
La presente invención provee compuestos de la fórmula (I),
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3 
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que se pueden preparar haciendo reaccionar un dialquilmalonato monosustituido de la fórmula (2)
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con una base, como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado como etanol/agua, para obtener un monoácido de la fórmula (3).
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5 
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El acoplamiento de un monoácido de la fórmula (3) con bencilhidroxiamina en presencia de un reactivo de acoplamiento, como clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y una base como 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente apropiado como diclorometano, da una amida de la fórmula (4).
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6 
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La reducción del éster de un compuesto de la fórmula (4) con un agente de reducción como borhidruro de litio en un disolvente apropiado como tetrahidrofurano a temperatura ambiente proporciona un alcohol de la fórmula (5).
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7 
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El tratamiento de un alcohol de la fórmula (5) en condiciones de Mitsunobu da como resultado una lactama de la fórmula (6).
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8 
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La hidrólisis de una lactama de la fórmula (6) usando, por ejemplo, hidróxido de litio, en una mezcla de disolventes apropiada como THF-H_{2}O-MeOH, da un ácido de la fórmula (7).
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9 
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La formilación de la amina de un compuesto de la fórmula (7) se obtiene usando ácido fórmico y anhídrido acético en un disolvente, como diclorometano, para proporcionar un compuesto formilado de la fórmula (8).
10
El acoplamiento del ácido de un compuesto de la fórmula (8) con una sulfonamida de la fórmula (9)
(9)R2SO_{2}NH_{2}
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en presencia de reactivos de acoplamiento apropiados, tal como se mencionó con anterioridad, da una acilsulfonamida de la fórmula (10).
11
La hidrogenólisis para eliminar el grupo bencilo usando un catalizador, tal como Pd/C al 10%, en un disolvente apropiado como etanol, da un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 = H.
Cualquier racemato se puede resolver al nivel de un intermediario durante la síntesis o al nivel del producto final usando, por ejemplo, un método de cromatografía quiral, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en cada una de dos formas enantioméricas.
De modo alternativo, se puede preparar un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) haciendo reaccionar un cloruro de hidroxiácido apropiadamente protegido de la fórmula (11),
12
en la que P es un grupo protector, con un agente quiral como una oxazolidinona quiral de Evan, en presencia de una base para obtener un éster quiral de la fórmula (12).
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13 
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El tratamiento de un éster de la fórmula (12) con una base, como diisopropilamida de litio, en un disolvente como tetrahidrofurano, seguido de la adición de un electrófilo como RX, para proporcionar uno de dos compuestos quirales (13) y (14) según la selección de la oxazolidinona quiral.
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14 
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La conversión de un compuesto de la fórmula (13) o (14) en benciloxiamina (15) o (16), respectivamente, se puede lograr por medio de una secuencia que comprende: i) desprotección; ii) mesilación o triflación; y iii) desplazamiento por bencilhidroxilamina.
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15 
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La hidrólisis de un éster de la fórmula (15) o (16) usando, por ejemplo, hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno, en un disolvente apropiado da el correspondiente ácido de la fórmula (17) o (18), respectivamente.
16
Un ácido de la fórmula (17) o (18) se convierte en un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I) usando los mismos métodos de reacción descritos con anterioridad.
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Ejemplos de síntesis
La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos.
Tal como se usa en la presente, los símbolos y las convenciones utilizadas en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos empleados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, The Journal of te American Chemical Society o The Journal of Biological Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin ulterior purificación.
Todas las referencias al éter son éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a menos que se indique otra cosa, y todos los disolventes son de la máxima pureza disponible, salvo que se indique otra cosa.
Los espectros ^{1}H RMN (de ahora en más en la presente, también "RMN") se registraron en un instrumento Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400, un espectrómetro Brucker AVANCE-400, General Electric QE-300 o Bruker AM 400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento son en unidades de hertz (Hz). Los patrones de separación describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), br (amplio).
Los espectros de masa se corrieron en un sistema de LC-MS de acceso abierto usando ionización por electronebulización. Condiciones de LC: 4,5% al 90% de CH_{3}CN (0,02% de TFA) en 3,2 min con un mantenimiento de 0,4 min y reequilibración de 1,4 min; detección por MS, UV a 214 nm, y un detector de dispersión de la luz (ELS). Columna: 1 X 40 mm Aquasil (C18).
Para HPLC preparativa (prep), se inyectaron aproximadamente 50 mg de los productos finales en 500 uL de DMSO en una columna 50 X 20 mm I. D. YMC CombiPrep ODS-A a 20 mL/min con un gradiente de 10 min de 10% de CH_{3}CN (0,1% de TFA) al 90% de CH_{3}CN (0,1% de TFA) en H_{2}O (0,1% de TFA) y un mantenimiento de 2 min. La cromatografía flash se corrió en gel de sílice Merck Silica gel 60 tamiz de malla (230 - 400).
Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una célula de NaCo de 1 mm. La mayoría de las reacciones se controlaron por medio de cromatografía en capa fina en placas de 0,25 mm de gel de sílice E. Merck (60F-254), visualizado con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5% o solución de p-anisaldehído.
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Ejemplo 1
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
Preparación 1
Ácido 2-pentilmalónico, éster monoetílico
A pentilmalonato de dietilo (15,0 g, 65,1 mmol) en THF (150 mL) se añadió gota a gota a 0ºC KOH (3,65 g, 65,1 mmol) en H_{2}O (50 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se neutralizó con agua (150 mL) y se extrajo usando éter (200 mL x 2). La capa acuosa se acidificó con HCl 3 N y se extrajo con éter (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a presión reducida dio como resultado 9,40 g (71%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,0 (br s, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,39-1,28 (m, 9H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 203.
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Preparación 2
Ácido 2-benciloxicarbamoilheptanoico, éster etílico
A una mezcla de éster monoetílico de ácido 2-pentil-malónico (9,4 g, 46,53 mmol), clorhidrato de bencilhidroxiamina (7,4 g, 46,53 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (11,9 g, 97,71 mmol) en diclorometano (150 mL) se añadió a 0ºC clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (8,9 g, 46,53 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo usando diclorometano (150 mL x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, la purificación por cromatografía flash en columna usando un sistema de elución de hexano/EtOAc (2:1) dio como resultado 12,9 g (90%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86 (br s, 1H), 7,20 (s, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,22-1,66 (m, 9H), 0,80 (t, J = 6,7 Hz, 3H). MH+ 308.
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Preparación 3
Ácido 2-hidroximetilheptanoico, benciloxiamida
A una solución de éster etílico de ácido 2-benciloxicarbamoilheptanoico (12,29 g, 39,98 mmol) en THF (400 mL) se añadió LiBH_{4} (8,70 g, 399,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió agua helada (500 mL) a la mezcla de reacción (advertencia: vigorosa evolución de gas). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (400 mL x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, la cromatografía flash en columna (hexano:EtOAc 1/2) dio como resultado 5,36 g (51%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 9,22 (br s, 1H), 7,41-7,28 (m, 5H), 4,89 (q, J = 10,6 Hz, 2H), 3,70-3,37 (m, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,54 (br s, 1H), 1,27 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz). MH+ 266.
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Preparación 4
1-Benciloxi-3-pentilazetidin-2-ona
A una mezcla de benciloxiamida de ácido 2-hidroximetil-heptanoico (5,36 g, 20,23 mmol) y trifenilfosfina (5,31 g, 20,23 mmol) en THF (200 mL) a 0ºC se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,3 mL, 20,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se neutralizó por adición de agua (200 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (hexano:EtOAc 5/1) para proporcionar el compuesto del título (4,68 g, 94%). ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 7,35-7,25 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 3,28 (t, J = 4,85 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 2,35 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,25-1,16 (m, 6H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MH+ 248.
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Preparación 5
Ácido 2-(benciloxiamino-metil)heptanoico
A 1-benciloxi-3-pentilazetin-2-ona (1,82 g, 7,37 mmol) en una mezcla de THF-H_{2}O-MeOH (100 mL, 3:1:1 v/v) se añadió LiOH monohidratado (3,60 g, 73,68 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió agua (50 mL) a la mezcla. La solución se acidificó hasta pH 6 con HCl 3 N y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío para obtener el compuesto del título (1,60 g, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 9,80 (br s, 1H), 7,37 (m, 5H), 4,75 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38-1,25 (m, 6H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 266.
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Preparación 6
Ácido 2-[(benciloxiformilamino)metil]heptanoico
A una solución fría de ácido 2-(benciloxiaminometil)heptanoico (1,57 g, 5,92 mmol) en HCO_{2}H (29 mL) y diclorometano (29 mL) se añadió anhídrido acético (5,9 mL, 62,75 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas. Las sustancias volátiles se eliminaron por evaporación al vacío. Se añadió diclorometano (50 mL) al residuo, y la solución se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la evaporación al vacío dieron como resultado el compuesto del título (1,73 g, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 8,07 (br s, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,91-4,71 (m, 2H), 3,76 (m, 2H); 2,67 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,41(m, 1H), 1,20 (m, 6H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MH+
294.
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Preparación 7
N-{2-[Benciloxiformilamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
A ácido 2-[(benciloxiformilamino)metil]heptanoico (94 mg, 0,320 mmol), bencensulfonamida (51 mg, 0,320 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (40 mg, 0,320 mmol) en diclorometano (4 mL) se añadió a 0ºC clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (62 mg, 0,320 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se neutralizó con HCl y se extrajo usando diclorometano (15 mL x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, la purificación por cromatografía flash en columna usando EtOAc dio como resultado 130 mg (94%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 9,80 (br s, 1H), 8,10-7,10 (m, 12H), 4,60-4,30 (m, 2H), 3,70-3,30 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,33(m, 1H), 1,08 (m, 6H), 0,73 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 433.
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N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
A N-{2-[benciloxiformilamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida (130 mg, 0,301 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió Pd/C al 10% (25 mg). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación durante la noche a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y se lavó con EtOH (5 mL x 3). La eliminación del disolvente dio el producto crudo que luego se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título (38 mg, 37%). ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 9,80 (br s, 1H), 7,98-7,46 (m, 6H), 4,06 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,30(m, 1H), 1,19-1,12 (m, 6H), 0,75 (t, J = 6,7 Hz, 3H). MH+ 343.
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Ejemplo 2
4-Cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó según los procedimientos del Ejemplo 1 excepto en que se usó 4-clorobencensulfonamida en lugar de bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la purificación por HPLC preparativa dio como resultado 40 mg (43%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (br s, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,83 (t, J = 6,6 Hz, 3H). MH+ 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
4-terc-Butil-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
El compuesto del título se preparó según los procedimientos del Ejemplo 1 excepto en que se usó 4-terc-butilbencensulfonamida en lugar de bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la purificación por HPLC preparativa dio como resultado 70 mg (66%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,70 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,47 (m, 1H); 2,91 (br s, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,17 (m, 6H), 0,80 (t, J = 6,7 Hz, 3H). MH+ 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}metansulfonamida
El compuesto del título se preparó según los procedimientos del Ejemplo 1, excepto en que se usó metansulfonamida en lugar de bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la purificación por HPLC preparativa dio como resultado 47 mg (24%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,70 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 15,2, 11,6 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,91 (br s, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MH+ 281.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido butan-1-sulfónico
El compuesto del título se preparó según los procedimientos del Ejemplo 1, excepto en que se usó amida de ácido butan-1-sulfónico en lugar de bencensulfonamida. Después de la desbencilación final, la purificación por HPLC preparativa dio como resultado 94 mg (50%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,70 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,54-3,38 (m, 3H), 2,91 (br s, 1H), 1,81-1,32 (m, 12H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MH+ 545.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo 6
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido propan-2-sulfónico
MH+ 309.
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Ejemplo 7
Éster metílico del ácido 4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico
MH+ 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
4-Cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenil-propanoil}bencensulfonamida
MH+ 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-fenil-propanoil}bencensulfonamida
MH+ 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico
MH+ 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-fenilbutanoil}bencensulfonamida
MH+ 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-fenilbutanoil}amida del ácido butan-1-sulfónico
MH+ 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}amida del ácido propan-2-sulfónico
MH+ 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico
MH+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Éster propílico del ácido 4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico
MH+ 429.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico
MH+ 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-5-metilhexanoil}bencensulfonamida
MH+ 343.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-5-metilhexanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico
MH+ 358.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 4-Dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metilhexanoil} bencensulfonamida
MH+ 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
N-[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]bencensulfonamida
MH+ 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida
MH+ 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico
MH+ 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
[2-(2,6-Diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 524.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metilbencensulfonamida
MH+ 357.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-fenoxibencensulfonamida
MH+ 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metoxibencensulfonamida
MH+ 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
{3-(3,4-diclorofenil)-2-[(formilhidroxiamino)metil]propanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico
MH+ 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]hexanoil}bencensulfonamida
MH+ 329.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]hexanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil-hexanoil}-4-fenoxibencensulfonamida
MH+ 421.
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Ejemplo 32
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-3-metilbutanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
{(R)-2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 436.
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Ejemplo 34
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 408.
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Ejemplo 35
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico
MH+ 391.
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Ejemplo 36
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-metilpentanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico
MH+ 405.
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Ejemplo 37
{2-[(Formilhidroxiamino)metil]-4-metilpentanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico
MH+ 422.
Con una apropiada manipulación y protección de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) restantes se lleva a cabo por medio de métodos análogos a los anteriores y a los descritos en la sección experimental.
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Composiciones, administración y ensayos biológicos
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de una manera estándar para antibióticos, por ejemplo, por vía oral, parenteral, sublingual, dérmica, transdérmica, rectal, por inhalación o bucal.
Las composiciones de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran por vía oral se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas, cremas y tabletas. Una formulación en jarabe consistirá en general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un portador líquido, por ejemplo, etanol, aceite de maní, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier portador farmacéutico empleado de rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, terra alba, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, es apropiada cualquier encapsulación de rutina, por ejemplo, usando los portadores antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar el portador farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un portador acuoso o no acuoso estéril que opcionalmente contiene un aceite de aceptación parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de arachís o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalar están en forma de una solución, suspensión o emulsión que se pueden administrar como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente convencional como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación típica en supositorio comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que es activa cuando se administra por esta vía, con un aglutinante y/o agente lubricante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las típicas formulaciones dérmicas y transdérmicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, ungüento, loción o pasta o están en forma de un emplasto médico, parche o membrana.
Con preferencia, la composición está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula o dosis en aerosol graduada, de modo que el paciente puede administrar una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración oral contiene apropiadamente de 0,1 mg a 500 mg/kg y con preferencia de 1 mg a 100 mg/kg y cada unidad de dosificación para administración parenteral contiene apropiadamente de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene apropiadamente 1-400 mg y con preferencia de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene apropiadamente 0,01 al 5,0% de un compuesto de la fórmula (I).
El régimen posológico diario para administración oral es apropiadamente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. El régimen posológico diario para administración parenteral es apropiadamente de aproximadamente 0,001 mg/kg a 40 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables calculado como el ácido libre. El régimen posológico diario para administración intranasal y la inhalación oral es apropiadamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces por día, suficiente para exhibir la actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran compuestos de la presente invención de acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) se demuestran por medio del siguiente ensayo:
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Ensayo biológico
Se mide la actividad de PDF de S. aureus o E. coli a 25ºC, usando un ensayo continuo ligado a enzima desarrollado por Lazennec & Meinnel ("Formate dehidrogenase-coupled spectrofotometric assay of peptide deformylase", Anal. Biochem. 1997, 244, pp. 180-182), con menores modificaciones. La mezcla de reacción está contenida en 50 uL con 50 mM de tampón de fosfato de potasio (pH 7,6), 15 mM de NAD, 0,25 U de formiato deshidrogenasa. El sustrato peptídico, f-Met-Ala-Ser, está incluido en la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la adición de 10 nM de enzima Def1 y la absorbancia se controla durante 20 min a 340 nm.
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Ensayo de la actividad antimicrobiana
Se determinó la actividad antimicrobiana de células enteras por microdilución del caldo usando el procedimiento recomendado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Documento M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en la presente por referencia). El compuesto se ensayó en diluciones de series dobles que van de 0,06 a 64 mcg/ml. Se evaluó un panel de 12 cepas en el ensayo. Este panel consistía en las siguientes cepas de laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) y E. coli 120 (AcrAB-). Se determinó la concentración inhibidora mínima (MIC) como la mínima concentración del compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se usó un lector en espejo para ayudar en la determinación del punto final de MIC.

Claims (6)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
17
en la que:
R está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); alquenilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); alquinilo C_{2-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); carbociclo (CH_{2})_{n}-C_{3-6} (opcionalmente sustituido con alcoxi, halógeno o alquil C_{1-3}-sulfanilo); y (CH_{2})_{n}-R4, en la que R4 está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, 1,4-benzodioxano o benzo[1,3]dioxol; R4 está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de Cl, Br, I, alquilo C_{1-3} (opcionalmente sustituido con uno a tres F) y alcoxi C_{1-2} (opcionalmente sustituido con uno a tres F);
R1 representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R2 representa alquilo C_{1-6}, aralquilo C_{1-4}, en el que la sustitución es a través del carbono del alquilo o Ar;
Ar está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, furilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, benzofuranilo, indolilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo y pirimidilo; los cuales pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o varios grupos Z_{1} o Z_{2};
Z_{1} y Z_{2} están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (CH_{2})_{n}CO_{2}R1, C(O)NRR1, CN, (CH_{2})_{n}OH, NO_{2}, halógeno, NR_{2} y NHC(O)R2; y
n es un número entero de 0 a 4; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
N-{2-[(Formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida;
4-cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida;
4-terc-butil-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil} bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}metansulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido butan-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-heptanoil}amida del ácido propan-2-sulfónico;
éster metílico del ácido 4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico;
4-cloro-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenil-propanoil}bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-feni]-propanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metilheptanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-4-fenil-butanoil}amida del ácido butan-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-fenilpropanoil}amida del ácido propan-2-sulfónico;
{2-[(formil-hidroxi-amino)-metil]-heptanoil}-amida del ácido bifenil-4-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
éster propílico del ácido 4-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoilsulfamoil}benzoico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metilhexanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico;
4-dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]-5-metil-hexanoil}bencensulfonamida;
N-[2-(2,6-dicloro-bencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]bencensulfonamida;
dimetilamino-N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}bencensulfonamida;
[2-(2,6-diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico;
[2-(2,6-diclorobencil)-3-(formilhidroxiamino)propanoil]amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metil-bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}-4-metoxi-bencensulfonamida;
{3-(3,4-diclorofenil)-2-[(formilhidroxiamino)metil]propanoil}amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]hexanoil}bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]hexanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
N-{2-[(formilhidroxiamino)metil]hexanoil}-4-fenoxi-bencensulfonamida;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-3-metil-butanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
{(R)-2-[(formilhidroxiamino)metil]heptanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]pentanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)-metil]-4-metil-pentanoil}amida del ácido bifenil-4-sulfónico;
{2-[(formilhidroxiamino)metil]-4-metil-pentanoil}amida del ácido 5-dimetilamino-naftalen-1-sulfónico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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