DK152213B - Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK152213B DK152213B DK361078AA DK361078A DK152213B DK 152213 B DK152213 B DK 152213B DK 361078A A DK361078A A DK 361078AA DK 361078 A DK361078 A DK 361078A DK 152213 B DK152213 B DK 152213B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- sodium salt
- solvate
- formula
- sodium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 152213 B
i
Der findes allerede beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, og dens natriumsalt.
Disse forbindelser har en bemærkelsesværdig antibiotisk virkning på grampositive bakterier og endnu mere på gramnegative bakterier.
Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af en særlig krystallinsk form af det ovenangivne natriumsalt, hvilken form har en udmærket stabilitet, som er særlig værdifuld til lettelse af forbindelsens farmaceutiske formulering.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske hydratiserede form, kaldet D-formen, af den i krav l’s indledning med formel angivne forbindelse.
Det krystallinske natriumsalt af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2--amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, er hidtil blevet opnået i andre identificerbare krystallinske former. Imidlertid har den krystallinske form, som betegnes D-formen, vist sig mere stabil end de hidtil opnåede krystallinske former.
Den hidtil ukendte krystallinske form, som betegnes D-formen, fås i form af et farveløst hvidt fast stof.
Denne form har ringe affinitet over for luftens fugtighed og har følgelig en meget bemærkelsesværdig stabilitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
Fremstillingen af syren med formlen I, af dens myresyre-solvat og af blandingen af myresyresolvat og hydrat er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 850.662, Dens ethanoliske solvat kan opnås, idet man behandler formiatet af denne syre med ethanol. Hydratet af syren med formlen I og blandingen af hydrat og af ethanolisk solvat kan opnås henholdsvis, idet man lader syren med formlen I og dens ethanoliske solvat henstå i kontakt med fugtig luft. Af natriumsalte med formlen II kan nævnes saltene med uorganiske eller organiske sy rer.
DK 152213B
2
Af salte af uorganiske syrer kan f.eks. nævnes natriumbicar-bonat, natriumcarbonat eller trinatriumphosphat.
Af salte af organiske syrer kan f.eks. nævnes natriumsaltene af ligekædede eller forgrenede, mættede eller umættede aliphatiske carboxylsyrer med 1-18 carbonatomer og fortrinsvis 2-10 carbonato-mer. Disse aliphatiske grupper kan være afbrudt af et eller flere heteroatomer såsom oxygen eller svovl eller være substitueret med arylgrupper som f.eks. phenyl, thienyl eller furyl, med en eller flere hydroxylgrupper eller med et eller flere halogenatomer såsom fluor, chlor eller brom, fortrinsvis ehlor, med en eller flere lavmolekylære carboxyl- eller alkoxycarbonylgrupper, fortrinsvis meth-oxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycarbonyl, eller med en eller flere aryloxygrupper, fortrinsvis phenoxy.
Desuden kan man som organiske syrer benytte tilstrækkeligt opløselige aromatiske syrer som f.eks. substituerede benzoesyrer, nemlig fortrinsvis substitueret med lavmolekylære alkylgrupper.
Som eksempler på sådanne organiske syrer kan nævnes:
Myresyre, eddikesyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, iso-smørsyre, n-capronsyre, isocapronsyre, chlorpropionsyre, croton-syre, phenyleddikesyre, 2-thienyleddikesyre, 3-thienyleddikesyre, 4-ethylphenyleddikesyre, glutarsyre, monoethylester af adipinsyre, hexansyre, heptansyre, decansyre, oliesyre, stearinsyre, palmitin-syre, 3-hydroxypropionsyre, 3-methoxypropionsyre, 3-methylthiosmør-syre, 4-chlorsmørsyre, 4-phenylsmørsyre, 3-phenoxysmørsyre, 4-ethyl-benzoesyre og 1-propylbenzoesyre.
Man benytter imidlertid fortrinsvis et salt, som vælges blandt natriumacetat, 2-ethylhexansyrenatriumsalt og diethyleddike-syrenatriumsalt og med fordel natriumacetat.
De ovennævnte organiske syrers natriumsalte kan benyttes umiddelbart eller kan fremstilles in situ alt efter deres opløselighed .
Fremstillingen af saltene med formlen III udføres på følgende måde :
Saltene med formlen II anbringes i en vandig opløsning, og syren med formlen I indføres derpå, og reaktionsproduktet krystalliserer i nærværelse af organiske opløs-
DK 152213B
3 ningsmidler, hvori cephalosporinsaltet er praktisk taget uopløseligt. Efter afsluttet dannelse af saltet blander man tilstrækkelig langsomt med udfældningsopløsningsmidlet til, at natriumsaltet ikke begynder at fældes i amorf form.
Alkoholer og ketoner, som er blandbare med vand, har vist sig at være' organiske opløsningsmidler, som kan anvendes ved denne reaktion. Eet gælder f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopro-panol eller acetone.
En foretrukken udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde består i at anbringe natriumsaltene med formlen II i en blanding af organisk opløsningsmiddel og af vand og at indføre syren med formlen I, og efter at syren er opløst, lader man natriumsaltet krystallisere, idet man eventuelt blander med et overskud af organisk opløsningsmiddel, hvori natriumsaltet er praktisk taget uopløseligt, tilstrækkelig langsomt til, at natriumsaltet ikke begynder at udfældes i amorf form.
Forholdet mellem vandet og det organiske opløsningsmiddel i blandingen kan variere til en vis grad. Imidlertid foretrækkes et område fra ca. 1 del vand pr. 5 dele opløsningsmiddel til ca.
1 del vand pr. 9 dele opløsningsmiddel til opnåelse af et krystallinsk produkt med et højt udbytte.
Til samme formål benyttes natriumsaltene med formlen II fortrinsvis i en mængde, som i det mindste er støkiometrisk.
I visse tilfælde er det fordelagtigt at benytte et overskud af natriumsalt med formlen II på 10-200$, f.eks. ca, 20$.
Dannelsen af natriumsaltet kan udføres ved meget varierende temperaturer. Til opnåelse af en manipulation, som ikke ændrer de ønskede produkter, f.eks. til undgåelse af en for tidlig krystallisation, anvises det imidlertid som nævnt at udføre dannelsen’af natriumsal* tet ved en temperatur på eller under 0°C og at starte krystallisationen ved en temperatur over 0°C, specielt ved en temperatur på 10-25°C. Imidlertid kan natriumsaltet ligeledes fremstilles med et lignende udbytte ved stuetemperatur.
Krystallerne af natriumsaltet med formlen III, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udgør den stabile E-form.
DK 152213B
4
Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden vil man, hvis man "benytter vandigt methanol som opløsningsmiddel i dannelsesreaktionen for natriumsaltet, først opløse natriumsaltet, fortrinsvis natriumacetat, i vandigt methanol, som holdes på ca. 0°C, hvorefter man langsomt indfører syren I, et hydrat, et ethanolisk solvat, et myresyresolvat eller en blanding af hydrat og ethanolisk solvat eller myresyresolvat af denne syre, hvorefter man omrører opløsningen ved cae 0°C. Man kan da om ønsket foretage en steriliserende filtrering.
Krystallisationsfasen for D-formen sker fortrinsvis, idet man hælder den opnåede opløsning i et opløsningsmiddel, hvori natriumsaltet er praktisk taget uopløseligt.
Dette opløsningsmiddel kan være et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel indeholdende 0,5-10$ vand såsom n-propanol, isopropanol, tert.-butanol, acetone eller fortrinsvis ethanol.
Indholdet af vand i den krystallinske D-form afhænger af miljøets fugtighed og kan gå op til 15% uden modifikation af den krystallinske struktur.
Ved tørring, navnlig under vakuum ved stuetemperatur, kan vandindholdet reduceres til det foretrukne område på 3-6%.
Betingelserne for iværksættelsen af fremgangsmåden gør det muligt at udføre sterile operationer.
Som de andre former af natriumsaltet af 3-acetoxymethyl-7--(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carb-oxylsyre har D-formen en meget god antibiotisk aktivitet, dels mod grampositive bakterier såsom staphylococcer og streptococcer og navnlig penicillinresistente staphylococcer, dels mod gramnegative bakterier, navnlig coliforme bakterier, Klebsiella, Proteus og Salmonella.
Disse egenskaber gør forbindelserne egnede til at benyttes som medikamenter i behandlingen af sygdomme fra følsomme kim og navnlig staphylococci såsom staphylokokseptecemi, ondartet staphylococci i ansigtet eller på huden, pyodermitis, septiske eller sup-purante sår, anthrax, phlegmone, erysipel, primitiv eller efter influenza optrædende akut staphylococci, bronchopneumoni og pulmonære suppurationer.
Denne forbindelse kan ligeledes benyttes som medikament i behandlingen af colibaeillose og beslægtede infektioner, i infek-
5 rw Λ cO o 4 7 D
nD.·;·.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelser*! terapien som me -’; dikament og navnlig som antibiotisk medikament af natriumsaltet i krystallinsk hydratiseret form, kaldet D-form, af 3-acetoxymethyl--7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4--carboxylsyre, syn-isomer.
Dette natriumsalt kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder det angivne medikament.
Disse præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller benyttes i topisk applikation på huden og slimhinderne.
De kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former som f.eks. uover-sukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme eller gel. De fremstilles efter de sædvanlige metoder.
Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Den indgivne dosis varierer efter den behandlede lidelse, den pågældende patient, indgiftsmåden og det pågældende stof. Den kan f.eks, ligge mellem 0,250 og 4 g om dagen ad oral vej hos mennesker eller også mellem 0,500 og 1 g 3 gange om dagen ad intramu-skulær vej.
Forbindelsen, som foreligger i den krystallinske form, som betegnes D-formen, og som identificeres ved røntgen- og I.R.spektrum, udviser en stabilitet, som er langt større end hos de krystallinske former, som hidtil er opnået, og som er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 236/77, jvf. dokumentationen nedenfor.
Det skal yderligere anføres, at D-formen har den fordel at være stabil i hydratiseret form (4,9% for en undersøgt charge).
Det vides, at i streng vandfri form er mange cephalos-poriner stabile. Men anvendelsen af den strengt vandfri form under fremstillingen af farmaceutiske præparater frembyder store tekniske problemer, som belaster den færdige medicins
DK 152213 B
6
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, tegningen viser I.R.
spektret i nujol for forbindelsen III.
Eksempel I:.
Eatriumsalt krystalliseret i D-form af 3-aoetoxymethyl-7-(2-(2-amino--4-thiazol.vl)-2-methoxyiminoacetamido)-oeph-3-em-4-carboxylsyre, s.vn-is omer«
Ved 20°C og under omrøring sætter man 50 ml 98$*3 ethanol til en opløsning af 6 g natriumacetat i 20 ml vand, og idet man fortsætter omrøringen, tilsætter man 25 g ethanolisk solvat af 3-aeetoxymethy1-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid o) --ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.
Syren opløses, og denne opløsning afkøles til 0°C. Man tilsætter dråbevis under omrøring 50 ml 98$'s ethanol. Opløsningen filtreres derpå efter tilsætning af aktivkul, og filtratet opvarmes til 20°G. En krystallisation indledes spontant kort efter. Sugefiltrering foretages ved stuetemperatur efter 16 timer. Eet opnåede produkt vaskes først ved hjælp af en blanding af vand og ethanol i forholdet 1:7, derefter med ethanol og endelig med ether.
Ee opnåede farveløse krystaller tørres under højvakuum: ftpO (ifølge Eischer): 4,8$.
Røntgendiffraktionsspektret og I.R.spektret i nujol bekræfter, at det drejer sig om E-formen.
Eksempel 2,
Ratriumsalt krystalliseret i E-f orm af 5-acetoxymeth.yl-742-(2-amino- -4-thiazol.vl)-2-methoxyiminoaoetamido)-oeph-3-em-4-carbox.vls.vre« syn-isomer.
Man benytter samme arbejdsmåde som beskrevet i eksempel 1, men med den forskel, at man anvender natriumsaltet af 2-ethylhexan-syre i stedet for natriumacetat.
Idet man arbejder under absolut identiske betingelser, får man krystaller, som man tørrer under højvakuum. I.R.spektret i nujol
7 DK 152213 B
bekræfter opnåelsen af den stabile D-form,
Eksempel 3 ,
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2~ami-no-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer, 5»01 g ethanolisk solvat af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino--4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid o)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, sættes til en opløsning af 2,2 g diethyleddikesyrenatri-umsalt i en blanding af 4 ml vand og 20 ml 98$'s ethanol. Cephem-carboxylsyren går helt i opløsning. Man sætter 0,5 g aktivkul til reaktionsblandingen, omrører 5 minutter og filtrerer, filtratet omrøres ved stuetemperatur, og en krystallisation begynder spontant efter ca. 1 time.
Efter en nats henstand ved stuetemperatur isoleres de udfældede krystaller, og de vaskes først med en blanding af ethanol og vand i forholdet 7s 1, derefter med ethanol og endelig med ether og tørres under højvakuum i 2 timer.
Man får natriumsaltet i den ønskede D-form. Dette bekræftes ved hjælp af I.R.spektret i nujol.
Eksempel 4 .
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-ami-no-4 -thiazolyl) -2 ~me thox.yiminoace tamid o) -ceph-3-em-4 -carboxylsyre. syn-isomer.
4,55 g 3-aeetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, indføres i en opløsning af 0,85 g natriumbicarbonat i 5 ml vand. Man får en viskos opløsning, til hvilken man derpå dråbevis sætter 10 ml 98$'s ethanol og filtrerer. Derpå tilsætter man dråbevis til den således opnåede opløsning 20 ml ethanol ved stuetemperatur og under omrøring.
Derpå lader man krystallisere. Når krystallisationen er afsluttet, isoleres de farveløse krystaller, og de vaskes med en blanding af ethanol og vand i forholdet 7:1 og tørres.
Røntgendiffraktionsspektret og I.R.spektret i nujO.1 viser, at det således opnåede natriumsalt er D-formen.
8
DK 152213 B
Eksempel 5,
Natriumsalt krystalliseret i D-fonn af 5-aeetoxymethyl-7-(2-(2-ami-no-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamid o) -oeph-3-em-4-carboxylsyre« syn-isomer.
5,01 g ethanolisk solvat af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, sættes ved stuetemperatur til en opløsning af 1,2 g natriumacetat i 10 ml vand og 15 ml isopropanol. Man behandler derpå opløsningen med 0,5 g aktivkul og filtrerer. Man tilsætter dråbevis og under omrøring 25 ml isopropanol til filtratet.
Krystallerne isoleres efter 5 timer 30 minutter, vaskes med en blanding af isopropanol og vand og tørres endelig i 3 timer ved stuetemperatur under højvakuum.
De således opnåede krystaller er ifølge I.R.spektret D-formen.
Eksempel 6.
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino--4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaoetamid o)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.
Man benytter samme arbejdsmåde som i eksempel 7, men med den forskel, at man benytter acetone i stedet for isopropanol.
Ifølge I.R.spektret i nujol er de opnåede krystaller D-formen.
Eksempel 7.
latriumsalt krystalliseret i D-f orm af 5-aoetox.vmethyl-7-(2-(2--amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-oeph-3-em-4-carboxylsyre« syn-isomer.
Man blander 175 ml rent vandfrit methanol, 25 ml afminera-liseret vand og 21,6 g vandfrit natriumacetat. Man bringer opløsningen på 0-2°0 under omrøring og under nitrogenatmosfære.
9
DK 152213 B
Idet man holder temperaturen på 0-2°C, indfører man 108,7 g 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, indeholdende caé 8$ ethanol og 0,5$ vand.
Efter opløsning af syren omrører man under nitrogenatmosfære ved 0-2°0, og opløsningen ledes derefter gennem et steriliserende isoleret filter og optages ved 0-2°0 under nitrogenatmosfære i en steril zone.
Man skyller med 2 gange 25 ml rent vandfrit methanol. Een sterile opløsning, som holdes under nitrogenatmosfære ved 0-2°C, fældes regulært i løbet af 1 time under omrøring under nitrogenatmosfære i 500 ml ethanol tilsat 2$ vand ved en temperatur på 18-20°C,
Een opnåede suspension henstår under omrøring i flere timer under nitrogenatmosfære.
Man suger fra. Produktet udrives successivt med 100 og derefter 200 ml ethanol tilsat 5$ vand. Man slutter med en vaskning med 50$ ethanol med 5$ vand. Man får et fugtigt produkt, som man tørrer under vakuum ved 20-25°C, Eer fås således 96,5 g af det forventede produkt, H20 = 4$. EtOH ca. 0,4$.
Eette produkt har E-formens I.R.spektrum.
Eksempel 8 .
Natriumaa-lt krystalliseret i E-form af 3-acetox.vmethyl-7-(2-(2-ami-no-4-thiazol,yl)-2-methoxyiminoace tamid o )-oeph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
Til en opløsning af 2 g natriumacetat i en blanding af 7,5 ml vand og 20 ml absolut ethanol sætter man 10 g 3-acetoxymethyl-7-(2--(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carb-oxylsyre, syn-isomer, indeholdende ca, 7>2$ ethanol.
Man omrører 15 minutter ved stuetemperatur, behandler med 1,5 g aktivkul og filtrerer.
Man vasker restkullet 2 gange med 5 ml af en blanding af ethanol og vand (9·*1).
DK 152213B
ίο
Filtratet hældes dråbevis ved stuetemperatur under omrøring i løbet af 50 minutter i 80 ml ethanol. Natriumsaltet krystalliserer. Man omrører reåktionsblandingen i 2 timer ved 0°C, suger fra, vasker krystallerne med ethanol og tørrer dem under vakuum. Der fås 8,45 g af det forventede produkt. H20 = 5,7$.
Eksempel 9 .
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-aoetoxymethyl-7-(2-(2-ami-no-4-thiazolyl)-2-metfaoxyiminoaoetamido)-oeph-3-em-4 -carboxylsyre. syn-isomer.
Man arbejder som angivet i forrige eksempel indtil behandlingen med aktivkul.
Filtratet hældes dråbevis ved stuetemperatur under omrøring i løbet af 2 timer i 80 ml isopropanol. Efter 2 timer ved stuetemperatur omrører man 2 timer ved 0°0, frasuger krystallerne, vasker dem med ethanol og tørrer dem under højvakuum. Der fås 8,80 g af det forventede stof. H20 = 0,74$.
Eksempel 10 .
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2--amino-4-thiazolvl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-5-em-4-carboxylsyre« syn-is ome r.
Til en opløsning af 3,5 g natriumacetat i 5 ml vand og 300 ml ethanol sætter man ved stuetemperatur 10 g formiat af 3-acetoxy-methyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3--em-4-carboxylsyre, syn-isomer. Når opløsningen er afsluttet, filtrerer man og hælder dråbevis ved stuetemperatur i løbet af 1 time og under omrøring filtratet i 160 ml absolut ethanol. Man omrører 3 timer ved stuetemperatur og holder derefter ved 0°C i 16 timer.
Man frasuger krystallerne, vasker dem med ethanol og tørrer dem under højvakuum. Der fås 7,75 g af det forventede stof. Hr>0 = 0,95$.
Det som udgangsprodukt benyttede solvat med myresyre af syren er beskrevet i belgisk patentskrift nr, 850.662.
DK 152213B
11
Farmakologisk undersøgelse af den omhandlede forbindelse.
Aktivitet in vitro.
Metode med fortyndinger i væskeformet milieu«
Man fremstiller en række glas, hvori man fordeler samme mængde sterilt næringsmilieu. Man fordeler i hvert glas voksende mængder af det produkt, som skal undersøges, og derefter podes hvert glas med en bakteriestamme.
Efter inkubation i 24 eller 48 timer i tørreskab ved 37°C vurderes inhiberingen af væksten ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) udtrykt i μg/ml,
Der fås følgende resultater.
Forbindelse MIC i
Stammer ifølge eksem- μg/ml pel 1____ 24 timer 48 timer
Staphylococcus aureus I H 005 2 3
Staphylococcus aureus I Η 38 1 2
Staphylococcus aureus I Η 41 1 2
Staphylococcus aureus I H 47 2 2
Escherichia coli 7881 0,1 0,1
Escherichia coli T 55 4376 0,1 0,1
Escherichia coli T 55 4076 0,05 0,05
Escherichia coli A 223 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae 00c 229 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae COc 238 0,2 0,2
Proteus mirabilis 3477 0,05 0,05
Proteus mirabilis 1816 0,05 0,05
Proteus mirabilis 9048 0,02 0,02
Proteus vulgaris Co 1 0,2 0,4
Proteus vulgaris Co 4 0,6 0,6
Proteus vulgaris Du 27 ^0,02 ^0,02
Salmonella typhimurium 6478 0,1 0,1 12
DK 152213 B
Undersøgelse af stabiliteten af forbindelsen ifølge eksempel 1.
forbindelsen anbringes i en flaske indeholdende ikke-steril luft og lukkes med en kautsjukprop.
Der fås følgende resultater, udtrykt i procent residuel aktivitet, 80 °G _50fc_ ^0 h 160 h 2 uger 1,5 måneder 3 måneder 97 89,5 81,5 92,5 92
Sammenligninggforsøg.
Der bruges følgende betegnelser: - forbindelse A er den krystallinske form af syn--isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amido-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em—4-carboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 24 i dansk patentansøgning nr.
236/77.
- forbindelse B er den amorfe form af syn-isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 25 i dansk patentansøgning nr. 236/77# - forbindelse 0 er den krystallinske form af syn-iso-meren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-earboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 26 i dansk patentansøgning nr. 236/77.
- forbindelse X er den krystallinske D-form af syn-isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)--2 -me thoxyimonac e tamid o) -ce ph -3-em-4 -carboxylsyrenatrium-salt fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Til bestemmelse af stabiliteten af forbindelserne opbevares prøver af hver forbindelse ved 60°C 1 måned i en beholder indeholdende usteriliseret luft og lukket med en kaut-sjukprop.
DK 152213B
13
Sammensætningen af den opnåede forbindelse bestemmes da ved tynd tlagschromat ograf i (forbindelserne (i, B og C) eller ved hø;jtrykschromatografi (forbindelse X).
Den procentsats af forbindelsen, som resterer, udtrykkes i sammenligning med en kontrolprøve af samme forbindelse opbevaret 1 måned ved -20°G,
Der fås følgende resultater:
Forbindelse 1* vand resterende forbindelse i A 4,8 88,4 B 5 under 60 0 5 92,2 X 4,9 98,6
Claims (6)
1, Fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske hydratiserede form, kaldet D-formen, af nåtriumsaltet af et oximde-. t ^ _ aminothiazolylacetamidocephalosporansyre,.syn-isomer med formlen a ‘ ns2 \ch3 J-*cH^°rcH3 CO wa o hvilken form har følgende pulverrøntgendiffraktionsdiagram, hvilket diagram er opnået med Koc-stråling fra kobber med en bølgelængde på λ =1,54 i, og i hvilket diagram d repræsenterer de interretikulære mellemrum, og 1/¾ betegner de relative intensiteter d 1/¾ 9.3 0,95 8,8 0,09 6.5 0,07 6,46 0,06 6,10 0,13 5,30 0,25 5.12 0,05 5.03 0,04 4,57 0,04 4.40 0,17 4,20 0,29 3,96 0,70 3,88 0,18 3,76 0,34 3.6 1,00 3.41 0,15 3,27 0,09 3,19 0,11 3.13 0,13
15 DK 152213 B 3,10 0,13 3,03 0,15 2,97 0,06 2,78 0,07 2,72 0,04 2,69 0,04 2,60 0,19 2,50 0,11 2,44 0,05 2,40 0,08 2,32 0,09 2,25 0,05 og som har det på tegningen viste I.R.spektrum i nujol, kendetegnet ved, at man ved en temperatur på eller under 0°C behandler syren med formlen I ( syn-isomer) NH Λ Q X. ^-NH·-— \ 0 OC-CHj OCH I 11 * C02H o et hydrat, et ethanolisk solvat, et myresyresolvat eller en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat af denne syre med et natriumsalt med formlen II UaX (II) hvor X betegner anionen af en syre med en surhed svarende til eller mindre end surheden af syren I, og at man krystalliserer det in situ opnåede hydratiserede salt med formlen III nh2 J (III) A o ^ J1 __^— NH------- XcH H3 C02Na o DK 152213B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler syren med formlen I(syn-isomer) NH Λ Nj \NH---.... \ o ^--CHOC“CH . °CH3 · ! II co2h o et hydrat, et ethanolisk solvat eller en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat af denne syre med natriumsaltet med formlen II NaX (II) hvor X betegner anionen af en syre med en surhed svarende til eller mindre end surheden af syren I og lader det in situ opnåede hydra-tiserede salt med formlen III nh2 1 (III) nh——\ V or— ^°CH3 C02Na c krystallisere, idet man om fornødent tilsætter et overskud af et organisk opløsningsmiddel, hvori natriumsaltet er praktisk taget uopløseligt,
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at det natriumsalt af en organisk syre, som man benytter, vælges blandt natriumacetat, ethylhexansyrenatriumsalt og diethyleddi-ke s yre nat riums alt. DK 152213B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2-3, kendetegnet ved, at det natriumsalt af en organisk syre, som man benytter, er natriumacetat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at man foretager behandlingen af syren I, hydratet, det ethanoliske solvat, myresyresolvatet eller blandingen af hydrat og ethanolisk solvat eller myresyresolvat af denne type med natriumsaltet II i vandigt methanol ved en temperatur på ca. 0°C.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at krystallisationsfasen udføres, idet man blander den opnåede methanolopløsning med ethanol indeholdende 0,5-10% vand.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK159786A DK163514C (da) | 1977-08-17 | 1986-04-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7725142 | 1977-08-17 | ||
FR7725142A FR2400519A1 (fr) | 1977-08-17 | 1977-08-17 | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK361078A DK361078A (da) | 1979-02-18 |
DK152213B true DK152213B (da) | 1988-02-08 |
DK152213C DK152213C (da) | 1988-07-11 |
Family
ID=9194564
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK361078A DK152213C (da) | 1977-08-17 | 1978-08-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
DK159786A DK163514C (da) | 1977-08-17 | 1986-04-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK159786A DK163514C (da) | 1977-08-17 | 1986-04-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4224371A (da) |
EP (1) | EP0001024B1 (da) |
JP (1) | JPS5441890A (da) |
AT (2) | AT366049B (da) |
AU (1) | AU520898B2 (da) |
BG (2) | BG33888A3 (da) |
CA (1) | CA1121343A (da) |
CS (2) | CS207646B2 (da) |
DD (1) | DD137588A5 (da) |
DE (1) | DE2860358D1 (da) |
DK (2) | DK152213C (da) |
EG (1) | EG13520A (da) |
ES (1) | ES472381A1 (da) |
FI (1) | FI65433C (da) |
FR (1) | FR2400519A1 (da) |
GE (2) | GEP19960475B (da) |
GR (1) | GR73661B (da) |
HR (1) | HRP931395B1 (da) |
HU (1) | HU181497B (da) |
IE (1) | IE47230B1 (da) |
IL (1) | IL55186A (da) |
IT (1) | IT1107961B (da) |
MD (2) | MD225C2 (da) |
MX (2) | MX155976A (da) |
NO (1) | NO156168C (da) |
NZ (1) | NZ188163A (da) |
OA (1) | OA06016A (da) |
PL (1) | PL126619B1 (da) |
PT (1) | PT68431A (da) |
RO (1) | RO79999A (da) |
SI (1) | SI7811917A8 (da) |
SU (2) | SU799666A3 (da) |
YU (1) | YU42166B (da) |
ZA (1) | ZA784187B (da) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
ATE138664T1 (de) * | 1985-08-12 | 1996-06-15 | Upjohn Co | Umwandlung des cephalosporin-hydrohalid-salzes zu einem alkalimetallsalz |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
CN100361995C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-01-16 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK23677A (da) * | 1976-01-23 | 1977-07-24 | Roussel Uclaf | Fremgangsmade til fremstilling af oximderivater af 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansyre |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1977
- 1977-08-17 FR FR7725142A patent/FR2400519A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-20 IL IL55186A patent/IL55186A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-22 OA OA56566A patent/OA06016A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784187A patent/ZA784187B/xx unknown
- 1978-08-02 DD DD78207090A patent/DD137588A5/xx unknown
- 1978-08-03 AT AT0563578A patent/AT366049B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 DE DE7878400072T patent/DE2860358D1/de not_active Expired
- 1978-08-03 EP EP78400072A patent/EP0001024B1/fr not_active Expired
- 1978-08-04 ES ES472381A patent/ES472381A1/es not_active Expired
- 1978-08-08 IT IT50648/78A patent/IT1107961B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-08-08 CS CS785183A patent/CS207646B2/cs unknown
- 1978-08-09 SU SU782645701A patent/SU799666A3/ru active
- 1978-08-10 YU YU1917/78A patent/YU42166B/xx unknown
- 1978-08-10 US US05/932,437 patent/US4224371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-10 SI SI7811917A patent/SI7811917A8/sl unknown
- 1978-08-11 GR GR56985A patent/GR73661B/el unknown
- 1978-08-11 MX MX7926A patent/MX155976A/es unknown
- 1978-08-11 MX MX787309U patent/MX5448E/es unknown
- 1978-08-15 BG BG7942035A patent/BG33888A3/xx unknown
- 1978-08-15 BG BG7840671A patent/BG33887A3/xx unknown
- 1978-08-16 EG EG510/78A patent/EG13520A/xx active
- 1978-08-16 NO NO782782A patent/NO156168C/no unknown
- 1978-08-16 RO RO78101982A patent/RO79999A/ro unknown
- 1978-08-16 HU HU78RO993A patent/HU181497B/hu unknown
- 1978-08-16 FI FI782494A patent/FI65433C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 DK DK361078A patent/DK152213C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 PT PT68431A patent/PT68431A/pt unknown
- 1978-08-16 NZ NZ188163A patent/NZ188163A/xx unknown
- 1978-08-16 PL PL1978209080A patent/PL126619B1/pl unknown
- 1978-08-16 AU AU38965/78A patent/AU520898B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 CA CA000309454A patent/CA1121343A/fr not_active Expired
- 1978-08-17 IE IE1669/78A patent/IE47230B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 JP JP9958078A patent/JPS5441890A/ja active Granted
-
1979
- 1979-06-27 CS CS794439A patent/CS207647B2/cs unknown
-
1980
- 1980-01-31 AT AT0052280A patent/AT366050B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 SU SU802891755A patent/SU852175A3/ru active
-
1986
- 1986-04-09 DK DK159786A patent/DK163514C/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931371A patent/GEP19960475B/en unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931355A patent/GEP19960476B/en unknown
- 1993-11-11 HR HRP-1917/78A patent/HRP931395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-08 MD MD94-0267A patent/MD225C2/ro unknown
- 1994-09-08 MD MD94-0275A patent/MD247C2/ro unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK23677A (da) * | 1976-01-23 | 1977-07-24 | Roussel Uclaf | Fremgangsmade til fremstilling af oximderivater af 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansyre |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK152213B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
EP0581552B1 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
HU183089B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
JPH0245634B2 (da) | ||
JP2005501870A (ja) | 治療効果を有する新規なイミダゾピリジン化合物 | |
JPH0360803B2 (da) | ||
FI65069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
DK153919B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutiske kompositioner der indeholder toert natrium-7-(d-2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat | |
HU205105B (en) | Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
JPH0324086A (ja) | 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 | |
CN101418015B (zh) | 头孢曲松磷酰化衍生物 | |
JPH0317840B2 (da) | ||
JPH0372476A (ja) | 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 | |
JPS636552B2 (da) | ||
JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
JPS58174367A (ja) | キノリン誘導体及びその製法 | |
WO2018213378A1 (en) | Inhibitors of nucleotidyltransferase superfamily enzymes as antibiotics | |
IL46040A (en) | 7(5,6-dihydro-1,4-dithin or oxathiin acetamido) cephalosporanic acid derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
JPS6254313B2 (da) | ||
KR102680438B1 (ko) | 콘테졸리드 아세포사밀의 약물 결정 및 이의 제조 방법 및 응용 | |
JP2006522054A (ja) | 結晶性n−ホルミルヒドロキシルアミン化合物 | |
JP2022502464A (ja) | コンテゾリドアセフォサミルの医薬結晶及びその製造方法並びにその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |