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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 18. Februar 1955 Bekanntgemacht am 12. Juli 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12o GRUPPE 25 R 16027 IVb/12 ο

Dr. Cyril Anton Grob und Dr. Othmar Schindler, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

Dr. Tadeus Reichstein, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36

Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen

Die (Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 24. Februar und 10. März 1954

ist in Anspruch genommen

Hydrophenanthrenverbindungen der nachstehenden Grundformel

X—

in der X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in denen in 8,, 8 a- oder 8 a, 9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden, ist, sind wichtige Zwischenprodukte bei der Totalsynthese von Steroiden, wie Cortison, Hydro- 15 cortison und Aldosteron.

Es wurde nun gefunden, daß man solche Hydro- ' phenanhtrenverbindungen in einfacher Weise erhalten kann, wenn man in Hydrophenanthrenverbindungen der Formel 20

H,C

X—'

J-R

in der R verätherte Oxygruppen und X eine freie

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oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in welcher in 8,8 a- oder 8 a, 9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, mit Lithium in Gegenwart von Ammoniak und eines Alkohols hydriert unddie erhaltenen Produkte hydrolysiert.

Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Die Substituenten R stellen mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, wie Methanol,

ίο Äthanol, Propanol, Äthylenglykol oder Glycerin, ferner mit Aminoalkoholen verätherte Oxygruppen dar.

X ist vorzugsweise eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe, z. B. eine veresterte oder verätherte Oxygrüppe oder eine enolisierte oder ketalisierte Ketogruppe, oder der Rest eines Enamins. Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche der Formel

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verfahrensprodukte können auch nach anderen Verfahren her- gestellt werden, z. B. auf dem in J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 422 bis 424, beschriebenen Reaktionsweg, indem man von Ausgangsstoffen ausgeht, welche den im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen entsprechen, welche im Ring C jedoch bereits gesättigt sind "und in i- und 4-Stellung je eine Hydroxylgruppe aufweisen. So konnte z. B. durch stufenweise Oxydation nach Oppenauer die Verbindung der Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Reduktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man zu einer Lösung oder Suspension des Lithiummetalls in flüssigem Ammoniak, bei tiefer Temperatur, etwa —-40⁰, oder unter Druck, zunächst den Ausgangsstoff und anschließend den Alkohol zugibt. Das Zusammenbringen der einzelnen Bestandteile kann aber auch in .anderer Reihenfolge vorgenommen werden. Als Alkohole werden besonders die aliphatischen, wie Methanol,

Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Amylalkohole, verwendet. Die für die Umsetzung benötigte Alkoholmenge richtet sich nach der angewandten Menge ,des Alkalimetalls.

Die Reduktion wird oft yorteilhafterweise in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Kohlenwasserstoffen, z. B. Petroläther oder Toluol, durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung, die gewöhnlich am Verschwinden der Farbe des Alkalimetalls erkennbar ist, läßt man das Amin abdampfen und trennt das Reduktionsprodükt, das einen Dienoläther darstellt, ab oder hydrolysiert es unmittelbar zum entsprechenden 1, 4-Diketon. '

Für die Hydrolyse der verfahrensgemäß gebildeten Dienoläther eignen sich Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Ketons, wie Aceton oder Brenztraubensäure, ferner verdünnte Essigsäure in der Wärme. Durch Hydrolyse unter milden Bedingungen, z. B. mittels ver-

dünnter Salzsäure, lassen sich die Enoläther im Ring C selektiv spalten, d. h. ohne-däß z.B. eine im Ring A vorhandene Ketalgruppe, insbesondere die Äthylendioxygruppe, hydrolysiert wird.

-OH

·—0

in allerdings uneinheitlichem Reaktionsverlauf ins i, 4-Diketo~7-äthylendioxy-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren übergeführt werden. Gemäß dem vorliegenden Verfahren werden leichter zu beschaffende Ausgangsverbindüngen verwendet, und die Reaktion nimmt überdies einen einfachen und glatten Verlauf.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.

95 Beispiel 1

In 20 cm³ flüssiges Ammoniak werden bei etwa — 40⁰ innerhalb von 5 Minuten 180 mg blank geschabter Lithiumdraht eingetragen. Nach 10 Minuten^: langem Rühren ist das Lithium gelöst, worauf man innerhalb von 5 Minuten die Lösung von 800 mg i, 4-Dimethoxy-4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren in 7 cm³ Dioxan und 7cm³. Äther zutröpft. Nach 5 Minuten langem Rühren bei etwa — 40⁰ gibt man 3 cm³ absolutes Äthanol zu, worauf sich das Reaktionsgemisch entfärbt. Durch Entfernung des Kältebades läßt man das Ammoniak innerhalb von etwa 3 Stunden abdunsten. Den gelbbraunen Rückstand löst man in 70 cm³ Äther, wäscht die ätherische Lösung mehrmals mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und" dampft sie ein. Der Rückstand wiegt 848 mg und stellt den 1, 4-Dienölmethylather des. i, 4-Diketo-4b-methyl-7-äthylendioxy-I, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthrens dar.

Zur Hydrolyse der Äthylendioxy- und Methoxygruppen löst man 160 mg von diesem Reduktionsprodukt in 2 cm³ Eisessig, gibt 0,5 cm³ Wasser und 0,25 cm³ konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt das Gemisch 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Chloroform-Äther (1:4) gelöst, die erhaltene Lösung mit ro°/oiger Kaliumbicarbonatlösurig und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

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Der neutrale, 133 mg betragende Rückstand wird in Benzol gelöst und an 13 g Aluminiumoxyd nach Brockmann (Aktivitätsgruppe II) chromatographiert. Durch Auswaschen mit Benzol-Äther (85:15) und (70:30) erhält man das 1, 4, 7-Triketo-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioadodekahydrophenanthren vom F. = 118 bis 121⁰.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2 g 1, 4-Dimethoxy-4bmethyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren in 10 cm³ 1, 2-Dimethoxyäthan und 40 cm³ flüssigem Ammoniak werden innerhalb von 10 Minuten unter Rühren 0,64 g blanker Lithiumdraht anteilweise eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten werden 2,5 g absoluter Alkohol innerhalb von 15 Minuten zugetropft, wobei sich die Lösung entfärbt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt und die gewaschene ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,4 g roher 1,4-Dienolmethyläther des i, 4-Diketo-4b-methyl-7-äthylendioxy-i, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7,8, 10, ioa-dodekahydrophenanthrens zurückbleiben.

Zur Hydrolyse wird das Reduktionsprodukt in 25 cm³ Eisessig gelöst, mit 6 cm³ Wasser und 3 cm³ konzentrierter Salzsäure versetzt und innerhalb von 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform-Äther (1:4) gelöst und diese Lösung mit io°/»iger Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Aceton-Äther liefert nach dem Animpfen des i, 4, 7-Triketo-4b-methyl-i, 2, 3,.4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthren vom F. = 118 bis 120°.

Beispiel 3

In 20 cm³ flüssiges Ammoniak werden innerhalb von 10 Minuten 440 mg blanker Lithiumdraht eingetragen. Nachdem die dunkelblaugefärbte Lösung innerhalb von 10 Minuten gerührt worden ist, werden innerhalb von 10 Minuten 800 mg 1, 4-D1-methoxy-4b-methyl-7-äthylendioxy-4b, 5, 6, ¹J, 8, 10-hexahydrophenanthren, in 5 cm³ frisch über Natrium destilliertem Dioxan und 10 cm³ absolutem Äthylenglykoldimethyläther gelöst, zugetropft. Während des Eintropfens hellt sich die Lösung merklich auf und ist am Schluß des Zutropfens violett gefärbt. Dann werden innerhalb von 10 Minuten 4,5 cm³ absoluter Alkohol bis zur Entfärbung zugetropft und das Ammoniak innerhalb von 3 Stunden verdunstet. Nach Zusatz von 30 cm³ Wasser wird die Lösung zweimal mit je 150 cm³ Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungen viermal mit je 15 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand beträgt 816 mg und gibt nach zweimaligem Kristallisieren aus Pentan mit wenig Äther 415 mg Ausgangsmaterial vom F. = 83 bis 86°.

Die nicht mehr kristallisierbare Mutterlauge (377 mg) wurde in zwei Teile, A und B, geteilt. 6g

145 mg der Mutterlauge A werden in 5 cm³ Methanol gelöst, mit 0,5 cm³ 2 η-Salzsäure versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann werden dem Gemisch 5 cm³ Wasser zugesetzt, und das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Die trübe wässerige Lösung wird zweimal mit je 20 cm³ Äther ausgeschüttelt und die Ätherlösung dreimal mit je ι cm³ io°/oiger Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit je 3 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Rückstand 107 mg. Dieser wird in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, an 10 g Aluminiumoxyd nach Brockmann (Aktivitätsstufe II) chromatographiert, und dabei werden 17 mg 1,4-D1-methoxy-4b-methyl-7-keto-4b, 5, 6, 7, 8, io-hexahydrophenanthren und 17,5 mg 1, 4, 7-Triketo-4b-methyl-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, ioa-dodekahydrophenanthren erhalten.

232 mg der Mutterlauge B werden in 1,5 cm³ Alkohol gelöst und mit 0,5 cm³ 2 η-Salzsäure versetzt. Nach 10 Minuten langem Stehen bei 20⁰ wird durch Zusatz von 0,8 cm³ 2 n-Natriumcarbonatlösung die Hydrolyse unterbrochen. Die Lösung wird dreimal mit je 20 cm³ Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösungen dreimal mit je 1 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (207 mg) wird in Petroläther- (Kp. = 50 bis 6o°) Benzol (90 : 10) an 6 g Aluminiumoxyd nach Brockmann (Aktivitätsstufe II) adsorbiert und 2 Stunden stehengelassen. Dann wird mit Fraktionen von 20 cm³ chromatographiert. Aus den mit Petroläther-Benzol (20 : 80) und Benzol auswaschbaren Fraktionen (19 mg) werden aus Äther-Pentan 8 mg von kristallinem i, 4-Diketo-7-äthylendioxy-i, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, ioa-dodekahydrophenanthren vom F. = 121 bis 124⁰ erhalten.

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrophenanthrenverbindungen der Formel

in der R verätherte Oxygruppen und X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe darstellt, und in welchen in 8, 8 a- oder 8 a, 9-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, mit Lithium in Gegenwart von

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Ammoniak und eines Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, hydriert und die erhaltenen Reaktionsprodukte hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch. i, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol Äthanol verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel

I— R

in der R eine verätherte Oxygruppe darstellt, verwendet.