DE960819C - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰ -Oxyprogesteron - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 28. MÄRZ 1957

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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ii/3-Oxyprogesteron. Nach dem Verfahren der Erfindung wird ein ii-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem Alkandiol umgesetzt, das erhaltene cyclische 3,20-Diketal des ii-Ketoprogesterons mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in bekannter Weise behandelt und das erhaltene 3, 20-Diketal des ii/5-Oxyprogesterons, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung aus dem erhaltenen Reaktionsgemische in bekannter Weise hydrolysiert.

Es ist bereits bekannt, eine im Steroidkern befindliche 20- sowie eine 3Ständige Ketogruppe durch Ketalbildung zu schützen, anschließend an anderen Stellen des· Steroidmoleküls Umsetzungen vorzunehmen und darauf die Ketalgruppe unter Rückbildung der Ketogruppe zu hydrolysieren. Die erfindungsgemäß durchgeführte gleichzeitige Ketalisierung einer 3- und goständigen Ketogruppe unter Aufrechterhaltung einer iiständigen Ketogruppe mit nachfolgender Reduktion der iiständigen Ketogruppe und anschließender Hydrolyse der 3- und 2oständigen Ketalgruppe ist. jedoch neu.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von iijS-Oxyprogesteron auf bedeutend einfachere Weise als dies bisher möglich war. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte bisher nach einem 6-Stufen-Verfahren, das von Rosenkranz undMitarb. in Journ. Org. Chem., Bd. 17, 1952, S. 290 bis 293, beschrieben ist. Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren eine einfachere Arbeitsweise, auf Grund der geringeren Anzahl von Verfahrensschritten

eine Erhöhung der Ausbeute sowie die Möglichkeit, ein leicht in größerem Maßstab zugängliches Ausgangsmaterial zu verwenden. Das erfindungsgemäß verwendete ii-Ketoprogesteron ist durch biologische Umwandlung von Progesteron in iia-Oxyprogesteron und nachfolgende Oxydation der ii α-ständigen Oxygruppe zur nständigen Ketogruppe leicht darstellbar. Das aus ii-Ketoprogesteron hergestellte iijS-Oxyprogesteron selbst stellt ein wirksames Therapeuticum

zur Behandlung der Nebennierenhyperplasie und des Cushingschen Syndroms dar und bildet außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung physiologisch wirksamer Steroide mit einer ii/3-ständigen Oxygruppe, wie Kendalls Verbindung F und Corticosteron.

Erfindungsgemäß wird ii-Ketqprogesteron, das nach dem Verfahren von Reichstem und Fuchs (HeIv. Chim. Acta, Bd. 23, 1943, S. 684) hergestellt werden kann, in Gegenwart eines Katalysators, wie

einer organischen Sulfonsäure oder einer Mineralsäure, mit mehr .als der theoretisch erforderlichen Menge eines Alkan-i, 2-diols oder eines Alkan-i, 3-diols in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen

20 und 200°, vorzugsweise bei' der Siedetemperatur der Mischung, behandelt.

Anschließend wird das erhaltene 11-Ketoprogesteron-3, 20-Diketal isoliert. Für die Ketalbüdung eignen sich insbesondere Äthylenglykol, Propan-1,2-

diol, Butan-i, 2-diol, Pentan-i, 2-diol, Hexan-i, 2-diol, Heptan-i, 2-diol, Octan-i, 2-diol oder die entsprechenden i, 3-diole.
Das erhaltene ii-Ketoprogesteron der allgemeinen

Formel

RHC-O

(CH₂)_s-0

CHR

(CH₂),

in der R Wasserstoff oder niedrige Alkylgrappen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, Amyl-, i-Amyl- oder Hexylgruppe bedeutet und η die Zahl ι oder 2 darstellt, das noch weitere Substituenten im Steroidkern enthalten kann, wird sodann mit einem Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge eines Reduktionsmittels, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Gemisches zur entsprechenden xi/3-Oxyverbindung reduziert. Diese kann anschlie-

ßend isoliert oder direkt zum ii/5-Oxyprogesteron hydrolysiert werden. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung von verdünnten Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, organischen Säuren in Gegenwart von Wasser, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von anderen wäßrigen sauren Agenzien als Hydrolysierungsmittel.

Verdünnte Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, werden bevorzugt.

Als Lösurigsmittel sind z. B. Aceton, Methanol, Dioxan oder Äthanol brauchbar; Aceton wird jedoch bevorzugt. Oft ist es, wie bereits erwähnt, erwünscht, die Reaktionsmischung aus der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ohne Isolierung des ixß-Oxyprogesteron-3, 20-diketals zu verwenden. In diesem Falle kann die zu hydrolysierende Mischung wesentliehe Mengen nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid und eine Mischung von Lösungsmitteln, wie Äther oder Benzol u. dgl.. enthalten.

Das Hydrolysierungsmittel wird gewöhnlich in einer größeren Menge verwendet, als für die vollständige Hydrolyse des Ausgangssteroids theoretisch erforderlich ist. Man kann einen ein- bis hundertfachen Überschuß oder mehr, vorzugsweise einen fünf- bis zehnfachen Überschuß, anwenden. Gewöhnlich rührt man das Reaktionsgemisch etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann auch länger oder z. B. nur 1 Stunde betragen, je nach der Art des Ketals, der Verfahrenstemperatur und der Konzentration des Hydrolysierungsmittels. Höhere Hydrolysierungsmittelkonzentrationen und Temperaturen go setzen in der Regel die Reaktionszeit herab. Man kann bei Temperaturen zwischen etwa 0° und dem Siedepunkt der Mischung arbeiten.

Wenn die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Produkt in üblicher Weise isoliert, indem man z. B., falls die Mischung aus einer organischen und einer wäßrigen Schicht besteht, die organische Schicht abtrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert und die Ätherlösungen vereinigt. Die Ätherextrakte werden dann mit Wasser gewaschen und mit einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das isolierte Produkt, das aus einem der üblichen organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden kann. Man kann das Produkt auch isolieren, indem man die Reaktionsmischung mit Wasser so weit verdünnt, bis das Produkt auskristallisiert.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
a) Ketalisierung

Eine Mischung aus 300 mg ir-Ketoprogesteron, 5 cm³ Äthylenglykol, 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat ,und 100 cm³ Benzol wird in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten Rückflußkühler versehen ist, so daß die kondensierten Dämpfe, bevor sie in den Kolben zurückgelangen, den Wasserfänger passieren. Das gebildete Reaktionswasser wird so beim Erhitzen des Kolbeninhalts auf Siedetemperatur durch azeotrope Destillation mit dem Benzol kontinuierlich entfernt. Während des Erhitzens wird gerührt. Die Benzollösung wird dann mit verdünnter Natriumbicarbonat-

lösung (NaHCO₃) und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wiegt der Rückstand des rohen ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketals 387 mg; Schmelzpunkt 150 bis 158⁰. Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur.

Man kann auch eine Mischung aus 15,2 g ii-Ketoprogesteron, 20 cm³ Äthylenglykol, 100 mg p-Toluolsulfonsäure Monohydrat und 200 cm³ Benzol wie im Beispiel 1 in einen mit Rückflußkühler, Wasserfänger und Rührwerk ausgestatteten Kolben einbringen und unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzen, wobei das entstandene Wasser mit dem Benzol abdestilliert und vom Wasserfänger zurückgehalten wird. Die Benzollösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,41 g (69,6 %) ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, das bei 160 bis 172,5° schmilzt.

Nach dem. Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 181 bis 198°; [α]?= +2,5° (Aceton).

Analyse für C₂₅H₃₆O₅:

berechnet C 72,08 %, H 8,71 %;

gefunden C 71,95 %, H 8,64%.

In analoger Weise können weitere Alkan-i, 2- und Alkan-i, 3-diole mit 11-Ketoprogesteron zu den entsprechenden ii-Ketoprogesteron-3,20-diketalen umgesetzt werden.

b) Reduktion

Zu einer Lösung aus 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 cm³ Äther gibt man 10 g ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, gelöst in 500 cm³Äther. Die Mischung wird 40 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt und hydrolysiert mit Wasser. Der Niederschlag wird mehrmals mit Äther extrahiert; die vereinigten

Ätherextrakte werden nach dem Waschen mit Wasser und demTrocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingedampft. Der anfallende kristalline Rückstand enthält in praktisch quantitativer Ausbeute rohes u/?-0xyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 135 bis 145°. Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol erhält man reines ii/3-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 138 bis 140⁰; [αίο* = —23° (Aceton). Die angenommene Struktur wurde durch die Infrarotanalyse bestätigt.

Analyse für C₂₅H₃₈O₅:

berechnet C 71,74 %, H 9,15%;

gefunden C 71,71 %, H 9,05 %.

Man kann auch zu einer Lösung aus 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 500 ςΐη³ Äther 200 mg in 25 cm³ Benzol gelöstes ii-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal geben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 42 mg ii/?-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 137 bis 140⁰ erhält.

Zu analoger Weise können weitere n-Ketoprogesteron-3, 20-1, 2-diol- und -1, 3-dioldiketale zu den entsprechenden iijS-Oxyprogesteron-3,20-diketalen reduziert werden.

c) Hydrolyse

Zu einer Lösung aus 2 g nß-Oxyprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal in 75 cm³ Aceton gibt man 1 cm³ konzentrierte Schwefelsäure in 25 cm³ Wasser und kocht die saure Mischung 30 Minuten unter Rückfluß. Dann wird die Lösung konzentriert und Wasser zugegeben, bis Kristallisation einsetzt. Man erhält 1,42 g iijS-Oxyprogesteron (89,9 °/₀) vom Schmelzpunkt 184 bis 187°.

Analyse für C₂₁H₃₀O₃:

berechnet C 76,32%, H 9,15%;

gefunden C 76,44%, H 9,07%.

In gleicher Weise lassen sich weitere n/J-Oxyprogesteron 3, 20-1, 2- und -1, 3-dioldiketale zu ii/S-Oxyprogesteron hydrolysieren.

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 27,4 g 11-Ketoprogesteron-3, 20-äthylenglykoldiketal, das, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, in 400 cm³ Benzol gibt man langsam 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,8 1 Äther, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und erhitzt dann 1 Stunde unter Rückfluß. Die erhaltene Mischung wird sorgfältig mit etwa 300 cm³ verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Man gibt genügend Salzsäure zu, um die anorganischen Salze zu lösen und einen p_H-Wert von etwa. 1 aufrechtzuerhalten. Die saure Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert, wobei man 1,5 g eines kristallinen Produktes vom Schmelzpunkt 168 bis 175° erhält. Die organische Phase wird vom Filtrat getrennt, gewaschen, getrocknet und gekühlt; dabei erhält man weitere η,'] g Produkt vom Schmelzpunkt 180 bis 183⁰. Weitere 8,7 g vom Schmelzpunkt 166 bis 174⁰ werden durch Konzentrieren der Mutterlauge und Zugabe von Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen »Skelly Solve Β«) erhalten. Die Gesamtausbeute an n/?-Oxyprogesteron beträgt 19,7 g (82,3 %). Beim Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 184 bis 187°.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von n/?-0xyprogesteron, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-Ketoprogesteron in bekannter Weise mit einem Alkandiol umsetzt, das erhaltene cyclische 3, 20-Diketal des ii-Ketoprogesterons mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in ebenfalls bekannter Weise behandelt und das erhaltene 3, 20-Diketal des u/S-Oxyprogesterons in bekannter Weise sauer hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkan-i, 2-diol oder ein Alkan-i, 3-diol mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen verwendet.

© 609656/4.31 9.55 (609 845 3.57)