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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A
Im Laufe der Jahre sind verschiedene Synthesen zur Herstellung von Vitamin A bekanntgeworden.
Bei einem dieser Verfahren geht man von ss-Jonon aus, welche Verbindung man in einer DarzensReaktion mit dem Methyl- oder Äthylester von Monochloressigsäure kondensieren lässt. Der entstandene Ester wird einer Hydrolyse und einer Decarboxylation unterworfen und darauf mit methanolischer Lauge, unter Rühren, bei einer Temperatur von 5 C in den sogenannten C-Aldehyd umgewandelt. Diese Ver-
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OHmid kondensieren, worauf die dreifache, ungesättigte Bindung selektiv und partiell mit einem auf besondere Weise vergifteten Palladiumkatalysator hydrogeniert wird. Die primäre Alkoholgruppe des erhaltenen Diols wird darauf acetyliert und dann wird der entstandene Monoester desDiols einer Allyl-Umwandlung durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unterworfen.
Dabei entsteht ein AcetoxyHalogenid, aus dem durch Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure mittels einer schwachen Base z. B.
Pyridin Vitamin A-Acetat erhalten wird.
Bei einem andern Verfahren lässt man ss-Jonon mit Monochloressigsäure-Ester unter der Wirkung von Zink durch das Reformatzky-Verfahren kondensieren, worauf aus dem entstandenen Hydroxyester Wasser abgespalten wird und der Ester z. B. mittels Lithium-Aluminiumhydrid reduziert wird, bis der entsprechende Alkohol erhalten wird, worauf das auf diese Weise erhaltene ss-Jonylidenäthanol mit Aceton in Anwesenheit von Aluminiumisopropylat kondensiert und das sogenannte C -Keton erhalten wird. Aus letzterer Verbindung kann das Vitamin A durch Kondensation des CIs-Ketons mit Monohalogen-Essigsäur reester durch das Reformatzky-Verfahren und darauf erfolgende Wasserabspaltung und Reduktion mittels Lithium-Aluminiumhydrid erhalten werden.
Bei einem dritten Verfahren erfolgt der Aufbau des Kohlenstoffskelettes auf ähnliche Weise, wie im vorangehenden Absatz beschrieben ist. Jedoch unterscheidet es sich nach den beiden Reformatzky-Reak- tionen vom vorhergehenden Verfahren dadurch, dass der Hydroxyester oder die daraus durch Wasserabspaltung erhaltene Verbindung nach Verseifung in der entsprechenden Säure in ein Säurehalogenid umgewandelt wird. Darauf wird das Halogenid, gegebenenfalls nach Hydrolyse zur freien Säure oder nach Veresterung durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid, in den entsprechenden primären Alkohol umgewandelt. Wenn die Herstellung des Säurehalo-
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wobei ss-Jonon mit Monohalogen-EssigsäureesterAnwesenheit äquimolarer Mengen von Aceton durchgeführt werden.
Im Vergleich zu dem Verfahren des vorangehenden Absatzes hat dieses Verfahren den Vorteil, dass schliesslich keine oder nahezu keine Retro-Isomeren (auch als Iso-Isomere bezeichnet) im Endprodukt vorhanden sind. Die Bildung dieser Retro-Isomeren beim zweiten der genannten Verfahren ist darauf zurückzuführen, dass bei der Wasserabspaltung aus den Hydroxyestern, die bei der Reformatzky-Reaktion gebildet werden, ganz oder teilweise eine Allyl-Umlagerung stattfindet.
Indem die Hydroxyester, nach Ver-
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seifung, entweder unmittelbar oder nach Wasserabspaltung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, wird beim dritten Verfahren die Bildung vonAllyl-Umlagerungsprodukten entweder praktisch verhütet oder, wenn sie bei einer etwaigen Wasserabspaltung gebildet werden, werden sie wieder in Verbindungen mit dem richtigen System konjugierter Doppelbindungen umgewandelt.
Bei den vorerwähnten Verfahren zur Synthese von Vitamin A erfolgt die Synthese über Säuren, Aldehyde, Ketone oder Alkohole. Es wurde auch versucht, die Synthese von Vitamin A über andere Zwischenprodukte verlaufen zu lassen. Es wurde unter anderem ein Verfahren beschrieben, bei dem man ss-Jonon bzw. das sogenannte C -Keton mit Cyanessigsäure, gegebenenfalls mit einem Ester derselben reagieren lässt. Aus dem entstandenen Kondensationsprodukt spaltet man gewünschtenfalls nach Verseifung des Esters Kohlensäure ab. Als Zwischenprodukte bei der Synthese von Vitamin A können dabei ss-Jbnylidenacetoni- tril bzw. Vitamin A-säurenitril abgetrennt werden.
Die Nitrile können durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid und darauf erfolgende Hydrolyse des Aldiminkomplexes in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden. Obgleich eine Synthese von Vitamin A über Nitrile als Zwischenprodukte Vorteile haben kann (bei der Herstellung von Nitrilen aus Ketonen oder Aldehyden und Cyanessigsäure, gegebenenfalls einem Ester derselben, entstehen keine Allyl-Umlagerungsprodukte, wie bei der Wasserabspaltung aus den Hydroxyverbindungen, die bei der Reformatzky-Reaktion gebildet werden, so dass die aus den Nitrilen erzeugten Aldehyde frei von Retro-Isomeren sind), hat die Anwendung dieser Nitrile für die Synthese von Vitamin A sich in der Praxis wenig bewährt, namentlich, da bei der weiteren Verarbeitung dieser Verbindungen, z.
B. bei der Umwandlung in die entsprechenden Säuren oder der Reduktion in Aldehyde Schwierigkeiten auftraten.
Erfindungsgemäss können die vorerwähnten Nachteile vermieden werden, wenn bei der Umwandlung dieser Nitrile ein Dialkylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird. Bei der Reduktion entsteht ein Aldiminkomplex, der durch Hydrolyse in einem wässerig organischen Milieu in ein Aldehyd umgewandelt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus ss-Jonon besteht darin, dass man
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Freiheit gesetzten 0-Jonylidencyanessigsäure schen 1 - 6 C-Atome im Molekül enthalten, zweckmässig bei niedriger oder mässig erhöhter Temperatur und unter Abschluss von Luft und Feuchtigkeit, in das entsprechende Aldimin und danach durch Hydrolyse in wässerig organischem Milieu in ss-Jonylidenacetaldehyd überführt, sodann mit Aceton, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen zum C -Keton kondensiert, welches man in gleicher Weise wie in den vorangegangenen Verfahrensstufen über das Vitamin A-säurenitril und das entsprechende Aldimin in Vita- min A-aldehyd umwandelt und den Aldehyd schliesslich mit Hilfe von Metallhydriden in obiger Weise zu Vitamin A reduziert.
Das ss-Jonylidenacetonitril und das Vitamin A-säurenitril können durch das Knoevenagel-Verfahren durch Kondensation von ss-Jonon bzw. des sogenannten C -Ketons mit Cyanessigsäure oder einem Ester oder einem Amid derselben in Anwesenheit von Acetamid, Ammoniumacetat oder Gemischen derselben und in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen unter anderem Essigsäure, Benzol, Toluol oder Gemische dieser Verbindungen in Betracht.
Um Oxydation der ungesättigten Verbindungen zu verhüten, ist es weiter empfehlenswert, in bekannter Weise dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Antioxydans, z. B. a-Tocopherol oder Hydrochinon, zuzusetzen. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Um das bei der Reaktion entstandene Wasser dem Reaktionsgemisch leicht entziehen zu können, werden zweckmässig solche Lösungsmittel gewählt, die mit Wasser ein aceotropes Gemisch bilden, z. B. ein Gemisch von Essigsäure und Benzol oder Toluol.
Die Kondensation lässt sich sowohl mit Cyanessigsäure, einem Ester oder einem Amid derselben durchführen ; vorteilhaft wird die Kondensation mittels der freien Säure durchgeführt. Als Ester kommt z. B. der Methyl- oder Äthylester in Betracht.
Nach Isolierung des Kondensationsproduktes in üblicher Weise (z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder Eingiessen des Reaktionsgemisches in Wasser und Extraktion mit Äther) wird es decarboxyliert bzw. sofern das Reaktionsprodukt als Ester oder Amid vorliegt, zuvor durch Verseifung in die freie Säure übergeführt.
Die Decarboxylierung kann auf einfache Weise durch Erhitzung durchgeführt werden und erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels im Siedebereich von ungefähr 80 bis 180 C, z. B. von
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Benzol, Toluol oder Mesitylen. Gewünschtenfalls kann die Decarboxylierung in Anwesenheit von Kupferpulver durchgeführt werden, jedoch ist dies nicht unbedingt erforderlich.
Die Reduktion des bei der Knoevenagel-Reaktion entstandenen 8-Jonylidenacetonitrils oder des Vitamin A-säurenitrils wird mittels eines Dialkylaluminiumhydrids durchgeführt, worauf der dabei gebildete Aldiminkomplex hydrolysiert und das entstandene Produkt in ss-Jonylidenacetaldehydbzw. Vitamin A-aldehyd umgewandelt wird. Diese Reduktion wird gleichfalls vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt, z. B. indem die Reaktion unter Stickstoff stattfindet.
Es ist weiter von wesentlicher Bedeutung, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen und die Temperatur während der Reaktion möglichst niedrig zu halten. Das bevorzugte Temperaturgebiet liegt zwischen-50 und +50 C.
Es ist weiter empfehlenswert, keinen grösseren Überschuss an Reduktionsmittel anzuwenden ; vorzugsweise wird die Reduktion mit äquimolaren Mengen des Reduktionsmittels durchgeführt, da unter diesen Bedingungen die besten Ausbeuten an Aldehyd nach Hydrolyse des Aldiminkomplexes erzielt werden. Eine grössere Menge an Reduktionsmittel bewirkt nämlich eine weitergehende Reduktion bis zum Amin und eine geringere Menge an Reduktionsmittel ergibt nur eine unvollständige Umwandlung des Nitrils in den Aldiminkomplex.
Zur Reduktion eignen sich besonders solcheDia1kylaluminiumhydride, deren Alkyl-Gruppen zwischen 1 und 6 C-Atome im Molekül enthalten, insbesondere Diäthyl-, Diisopropyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diisobutyl- oder Diiso-Hexylaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Dazu kommt nahezu jedes Lösungsmittel in Betracht, das nicht mit den Reaktionskomponenten reagiert, insbesondere n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Petroläther bzw. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diisopropyl-, Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Damit die Hydrolyse des bei der Reduktion entstandenen Aldiminkomplexes nicht zu heftig verläuft, setzt man zweckmässig dem Reaktionsgemisch zuerst langsam ein wasserhaltiges organisches Lösungsmittel, z. B. feuchten Diäthyläther, zu und danach zur Vervollständigung der Hydrolyse Wasser oder gegebenenfalls eine verdünnte Säure, z. B. verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure.
Aus dem so erhaltenen 8- Jonylidenaceraldehyd wird das sogenannte C18 -Keton durch Kondensation mit Aceton, vorzugsweise in einem alkalisch alkoholischen Milieu, z. B. in Anwesenheit einer Lösung von Kalium- oder Natriumhydroxyd in Methanol oder Äthanol, erhalten.
Bezüglich der Überführung des so erhaltenen Cu-Ketons zum Vitamin A-aldehyd und zum Vitamin A gelten sinngemäss die im vorstehenden bei den einzelnen Reaktionsstufen erläuterten Bedingungen. Zur Reduktion kann auch eine Trialkylaluminiumverbindung oder ein komplexes Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid verwendet werden.
Beispiel : In einem Dreihalskolben von 2 1 Inhalt, der mit Rückflusskühler, Wasserabscheider, Gaseinführungsrohr und Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 192 g (1 Mol) rebem 8-Jonon, 102 g (1, 2 Mole) Cyanessigsäure (Schmelzpunkt 660C), 5 g Acetamid und 5 g Ammoniumacetat in 200 cm gereinigter Essigsäure und 500 cm3 trockenem Benzol, die als Antioxydans noch 500 mg a-Tocopherol enthält, unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre im Ölbad bei einer Badtemperatur von 110 bis 130 C erhitzt.
Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird noch eine Lösung von 20 g Cyanessigsäure in 50 cm* Essigsäure durch den Tropftrichter zugesetzt.
Nach 50-60 Stunden wird das Reaktionsgemisch nach Abkühlung in 2 1 Wasser und 0, 5 1 Äther eingegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit insgesamt 300 cm3 Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird einige Male nacheinander mit Wasser und In-Natronlauge gewaschen. Die alkalischen und wässerigen Waschflüssigkeiten werden gesammelt una schliesslich noch einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen der Lösung werden 192 g an rohem ss-Jonylidenacetonitril erhalten. Nach dem UltraviolettabsorptionsspektrumbeträgtderGehalt an ss-Jonylidenacetonitril 92-95% (Ausbeute der Kondensationsreaktion, berechnet auf ss-Jonon, etwa 8po).
Die alkalischen Waschflüssigkeiten werden nach Ansäuern mit 2n-s04 mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na SO getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man 23 g (Ausbeute 9% =berechnet auf ss-Jonon) B-Jonylidencyanessigsäure, die nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther durch Erhitzung in Toluol in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver 15, 5 g ss-Jonylidenacemnitril liefert. Die endgültige Ausbeute der Kondensationsreaktion beträgt etwa 906Cl berechnet auf ss-Jonon.
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Das auf diese Weise erhaltene Nitril wird bei 50C in 110 cm3 n-Hexan gelöst und mit einer entsprechend abgekühlten Lösung von 10, 4 g (0, 072 Mole) Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan versetzt. Das Gemisch wird einige Zeit bei einer Temperatur von etwa 350C gerührt, darauf auf OOC abgekühlt und vorsichtig wird tropfenweise wenig feuchter Äther zugesetzt. Der gebildete Aldiminkomplex wird darauf mit Wasser zersetzt und das entstandene Gel in verdünnter Schwefelsäure gelöst. Die organische Phase des Reaktionsgemisches wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der rohe ss-Jonylidenacetaldehyd durch Destillation im Vakuum gereinigt.
Man erhält 10, 5 g ss-Jonylidenacetaldehyd, der mit 11 cm3 Aceton und 11 cm3 In-Natronlauge gemischt und darauf 70 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt wird. Aus dem Reaktionsgemisch er-
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auf die im Anfang dieses Ausführungsbeispieles für die Herstellung von ss-Jonylidenacetonitril beschriebene Weise hergestellt. Die Reaktion wird wieder am Rückflusskühler, der mit einem Wasserabscheider versehen ist, durchgeführt. Während der Reaktion tritt bereits teilweise Decarboxylierung des entstandenen Kondensationsproduktes vonCyanessigsäure und C 18-Keton ein, die durch Erhitzung in Toluol in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver vervollständigt wird. Die Ausbeute an Vitamin A-säurenitril beträgt 11, 3 g.
Das Vitamin A-säurenitril wird bei 50C in Cyclohexan gelöst, mit der Lösung einer äquimolaren Menge an Diisobutylaluminiumhydrid in entsprechend abgekühltem Cyclohexan unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre ungefähr eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur während der letzten halben Stunde auf 35 C erhöht wird. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und sehr vorsichtig durch Zutropfen feuchten Diäthyläthers und darauf Wasser zersetzt. Das Gemisch wird darauf mit Schwefelsäure angesäuert, die organische Phase mit Äther extrahiert und die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird darauf im Vakuum abdestilliert, wobei roher orangebrauner Vitamin A-aldehyd erhalten wird, der in Äthanol gelöst, im Ultraviolettabsorptionsspek- trurneinMaximumbei 382 mg, =32000 aufweist. Er wird zum Semicarbazon umgesetzt, das nach zweimaligem Umkristallisieren bei 1970C schmilzt und im Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Chloroform) ein Maximum bei 385 my aufweist, e = 60 600. Der Hauptteil des Vitamin A-aldehyds wird bei 5 C in Cyclohexan gelöst, mit einer gleichfalls abgekühlten Lösung von 1, 7 g (0, 05 Mole) Diisobutylaluminiumhydrid unter Rühren versetzt und nach erfolgtem Zusatz das Rühren noch eine halbe Stunde bei erhöhter Temperatur von ungefähr 350C fortgesetzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und sehr vorsichtig durch Zutropfen von feuchtem Äther und darauf von Wasser und einer geringen Menge verdünnter Schwefelsäure zerlegt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung von Vitamin A-alkohol wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Das Absorptionsspektrum in Äthanol weist ein Maximum bei 325 rng auf. Der-Wert beträgt 31000.
Der nach dem Verfahren von Carr und Price ermittelte Vitamin A-Gehalt beträgt 1980 000 I. E./g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus ss-Jonon, dadurch gekennzeichnet, dass man das in bekannter Weise durch Kondensation von ss-Jonon mit Cyanessigsäure oder deren Ester und Amide sowie Decarboxylierung der gegebenenfalls zuvor in Freiheit gesetzten ss-Jonylidencyanessigsäure erhaltene ss-Jonylidenacetonitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid, dessen Alkylgruppen vorzugsweise zwischen 1 - 6 C-Atome im Molekül enthalten, zweckmässig bei niedriger oder mässig erhöhter Temperatur und unter Abschluss von Luft und Feuchtigkeit, in das entsprechende Aldimin und danach durch Hydrolyse in wässerig organischem Milieu in ss-Jonylidenacetaldehyd überführt, sodann mit Aceton, vorzugsweise un- ter alkalischen Bedingungen zum C -Keton kondensiert,
welches man in gleicher Weise wie in den vorangegangenen Verfahrensstufen über das Vitamin A-säurenitril und das entsprechende Aldimin in Vitamin A-aldehyd umwandelt und den Aldehyd schliesslich mit Hilfe von Metallhydriden in obiger Weise zu Vitamin A reduziert.