DE1096904B - Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des OEstradiols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des OEstradiolsInfo
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Description
DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoates des östradiols,
welches ein neues östrogenes Hormon mit einer außerordentlich wertvollen verlängerten Wirkungsdauer
im Vergleich zum Östradiol und dessen bekannten Estern darstellt.
Es wurde gefunden, daß 3,17-Diester des Östradiols, in denen die 17-ständige Estergruppe den Rest der Undecensäure
trägt, leicht selektiv zum 17-Monoundecenoat hydrolysiert werden können. Dies ist besonders dann
der Fall, wenn die 3ständige Acyloxygruppe sich von niedrigen aliphatischen Säuren oder der Benzoesäure
ableitet. Das neue Verfahren besteht darin, daß ein 3,17-Diester des Östradiols, der wenigstens in 17-Stellung
eine Undecenoylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise selektiv am Kohlenstoffatom-3 hydrolysiert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Gleichung veranschaulicht werden:
OR2
OR,
R1O-
Base
HO—k
In der obigen Gleichung steht R1 für eine Acylgruppe,
vorzugsweise eine solche, die sich von niedrigen aliphatischen Säuren mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen
oder Benzoesäure ableiten, oder die Undecenoylgruppe und R2 für die Undecenoylgruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen eine stärkere und länger anhaltende östrogene Wirkung als andere Verbindungen
ähnlicher Konstitution, z. B. das Östradiol-17jS-cyclopentylpropionat.
Der zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsmaterial benötigte Diester wird
hergestellt, indem Östradiol oder ein bekannter 3-Monoester dieser Verbindung, wie z. B. das 3-Monoacetat oder
das 3-Monobenzoat, in Pyridin unter Zimmertemperatur abgekühlt und dann mit Undecenoylchlorid in leichtem
Überschuß über die zur Veresterung der freien Hydroxylgruppe oder -gruppen benötigte Menge verestert wird.
So werden bei der Verwendung von Östradiol etwas mehr als 2 Moläquivalente zugefügt, und für den Fall, daß ein
3-Monoester des Östradiols verwendet wird, wird etwas mehr als 1 Moläquivalent Undecenoylchlorid zugefügt.
Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe unter etwa 40° C gehalten und dann genügend lange bei Zimmertemperatur
stehengelassen, um die Reaktion zu beendigen. Nach den üblichen Abtrennungsverfahren wird dann der
entsprechend 3,17-Diester des Östradiols erhalten.
Verfahren zur Herstellung
des 17-Undecenoats des östradiols
des 17-Undecenoats des östradiols
Anmelder:
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 26. März 1357
Mexiko vom 26. März 1357
Howard H. Ringold, Enrique Batres
und George Rosenkranz, Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden
Dieser Diester wird nun erfindungsgemäß durch Umsetzung mit einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in
einem Gemisch aus Wasser und niedrigen aliphatischen Alkoholen während etwa 2 bis 30 Stunden selektiv
hydrolysiert. Ist die 3-Estergruppe die einer niedrigen aliphatischen Säure oder Benzoesäure, so genügt der
untere angegebene Zeitbereich. Für entsprechende Undecenoate ist der längere Zeitbereich zur Hydrolyse notwendig.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Eine Lösung von 100 g Östradiol in 500 ecm wasserfreiem
Pyridin wurde in einem Eisbad auf etwa 100C
abgekühlt, dann wurden langsam 150 g (2,5 Moläquivalente) Undecenoylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur
der Mischung bei höchstens 4O0C gehalten wurde. Am Ende dieser Zugabe wurde die Mischung 15 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann V2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend
wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 5°/oiger Salzsäure, Wasser, verdünnter
Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
009 698/518
und zur Trockne eingedünstet.' Der Ölige -Rückstand
bestand aus den Diundecenoat des Östradiols.
Dieser rohe Diester wurde mit 100 ecm Methanol gemischt. Zu der erhaltenen Suspension wurde unter
Rühren langsam eine Lösung von 36,5 (etwa 2 Moläquivalente) Kaliumcarbonat in 500 ecm Wasser und
4500 ecm Methanol zugegeben. Das Rühren wurde weitere 30 Stunden fortgesetzt und die Mischung dann
mit Essigsäure neutralisiert, mit 1200 ecm Wasser verdünnt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedunstet. Die Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Methanol gab das 17-Undecenoat des Östradiols
in Form kleiner Platten; F. = 105 bis 106°; aD = +42°
(Chloroform), Maximum der UV-Absorption bei 280 bis 282 ηαμ. (log E 3,30).
Entsprechend Beispiel 1 wurde das 3-Benzoat des Östradiols mit 1,25 Moläquivalenten Undecenoylchlorid
behandelt. Es wurde so das 3-Benzoat-17-undecenoat des Östradiols in Form eines Öls erhalten. Diese Verbindung
wurde am Kohlenstoff in 3-Stellung selektiv hydrolysiert,
indem mit einer wässerigen methanolischen Lösung von Kaliumcarbonat in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1,
jedoch 2 Stunden, behandelt wurde. Es wurde so das 17-Undecenoat des Östradiols erhalten, das identisch ist
mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
Wenn das 3-Acetat des Östradiols in. gleicher Weise behandelt wurde, so wurde dasselbe Endprodukt über
das 3-Acetat-17-undeceonat des Östradiols erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des Östradiols, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,17-Diester des Östradiols, der wenigstens in 17-Stellung eine Undecenoylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise selektiv am Kohlenstoffatom-3 hydrolysiert wird.© 009 698/518 1.61
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
MX1096904X | 1957-03-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1096904B true DE1096904B (de) | 1961-01-12 |
Family
ID=50483617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES57543A Pending DE1096904B (de) | 1957-03-26 | 1958-03-26 | Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des OEstradiols |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1096904B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0486268B1 (de) * | 1990-11-16 | 2002-01-09 | Triquest L.P. | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxystyrol |
CN109503690A (zh) * | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 江苏远大信谊药业有限公司 | 一种庚酸***的合成工艺 |
-
1958
- 1958-03-26 DE DES57543A patent/DE1096904B/de active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0486268B1 (de) * | 1990-11-16 | 2002-01-09 | Triquest L.P. | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxystyrol |
CN109503690A (zh) * | 2017-09-15 | 2019-03-22 | 江苏远大信谊药业有限公司 | 一种庚酸***的合成工艺 |
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