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Publication number: DEF0003817MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 17. April 1944 Bekanntgemacht am 1. März 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12p GRUPPE lio F 3817 IVb/12 ρ

Dr. Heinrich Jensch, Frankfurt/M.-Unterliederbach

ist als Erfinder genannt worden

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Verfahren zur Herstellung von 4 -Ammochinaldinverbindungen

Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die der allgemeinen Formel

NH

, N

CH,-1

s—V

,— X

ι—NH-C-NH₉

ίο entsprechen, gegen durch verschiedenartige Blutparasiten verursachte Infektionskrankheiten wirksam sind; diese Verbindungen sind dadurch charakterisiert, daß ein 4-Amino-chinaldinkern und ein Guanidinophenylkern durch eine Brücke X, die für die Gruppierung

HN-CO- NH-,
HN-CO —,

HN-CO-(CH₂),-HN-CO-(CH = CH)_n-

NH,

/χ

N N

I Ii

-HN-C C-NH-

509 660/484

F 3817 IVb/12p

oder

NH₉

— Ν

steht, wobei η = ι oder 2 ist, miteinander verknüpft sind.

Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht in

an sich bekannter Weise durch Umwandlung der Aminogruppe des Phenylkerns von Verbindungen

der allgemeinen Formel
15

CH

X--

i/V

NH₉

worin R eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten bedeutet, in eine Guanidinogruppe und nötigenfalls danach folgende Um-Wandlung des Substituenten R in eine Aminogruppe.

Beispiel 1

2-Methyl-4-amino-6- (p-guanidino-benzoylamino) chinolin .

Aus 4, 6-Diamino-chinaldin (s. Patentschrift 591480, Beispiel 1) und p-Nitrobenzoylchlorid erhält man in der üblichen Weise die 6-p-Nitrobenzoylaminoverbindung (F. oberhalb 300°) und daraus durch Reduktion mit Eisen die entsprechende p-Aminoverbindung (F. 175⁰, Zers.). 10 g ihres salzsauren Salzes werden mit der gleichen Menge Cyanamid bis zur Bildung einer klaren Schmelze erhitzt. Darauf wird das Gemisch mit 200 ecm verdünnter Salzsäure versetzt und eine Zeitlang die Temperatur auf 70 bis 8o° gehalten. Beim Abkühlen scheidet sich das salzsaure Salz der Guanidin verbindung aus, das nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und darauf mit Aceton ein blaßgelbes Pulver bildet, das in Wasser leicht, in kalter verdünnter Salzsäure schwer löslich ist. Ausbeute an der Guanidinverbindung 10 g. Das Hydrochlorid ist in Wasser leicht, in verdünnter Salzsäure schwer löslich. Die Base schmilzt, aus Alkohol umkristallisiert, bei 270 bis 271 ° unter Zersetzung.

Beispiel 2

2-Methyl-4-amino-6-(p-guanidino-phenylacetylamino) -chinolin

Durch Umsetzung von p-Nitrophenylessigsäure-

.55 chlorid mit 4,6-Diamino-chinaldin und Reduktion des Kondensationsproduktes mit Eisen erhält man das 2-Methyl-4-amino-6- (p-amino-phenylacetylamino) chinolin (aus Alkohol umkristallisiert, F. 222 bis 223°).

25 g des salzsauren Salzes werden mit der gleichen Menge Cyanamid behandelt, wobei die Temperatur auf iio° ansteigt. Die Aufarbeitung der Schmelze erfolgt, wie im Beispiel 1 angegeben. Das salzsaure Salz ist in Wasser leicht löslich und zersetzt sich bei 297 bis 298⁰. Aus einer wäßrigen Lösung fällt überschüssige Soda ein Carbonat, das, aus Wasser umkristallisiert, bei 125⁰ unter Zersetzung schmilzt. Natronlauge fällt die Base, die, aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, sich bei 211⁰ zersetzt.

Beispiel 3

2-Methyl"4-amino-6- (p-guanidino-cinnamoyl-.. amino) -chinolin

20 g salzsaures 2 - Methyl - 4 - amino-6- (p-amino-cinnamoylamino)-chinolin (F. der Base 195⁰ unter Dunkelfärbung), dargestellt analog der Benzoylverbindung im Beispiel 1, werden mit 30 g Cyanamid, wie vorher beschrieben, umgesetzt, die Schmelze wird ebenso aufgearbeitet, wobei sich das Hydrochlorid der Guanidinverbindung bereits in der Wärme ausscheidet. Es bildet ein fast farbloses Pulver, das in Wasser leicht löslich ist, während es auch in heißer verdünnter Salzsäure kaum löslich ist. Die Base ist ein blaßgelbliches Pulver, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol nach Sintern von 145⁰ ab bei i8o° eine poröse Masse bildet, die sich bei weiterem Erhitzen langsam aufbläht.

Beispiel 4

2-Methyl-4-amino-6-(m-guanidino-cinnamoylamino)-chinolin

Durch Reduktion mit Eisen erhält man das 4-amino-6-(m-amino-cinnamoylamino)-chinaldin (aus Methanol feines Pulver, das nach Aufblähen bei 160 bis 258⁰ eine dunkle Schmelze bildet) aus der entsprechenden Nitroverbindung. 25 g des salzsauren Salzes werden mit 37 g Cyanamid in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach etwa ¹I₁ Stunde hat sich eine klare Schmelze gebildet, die nach Beispiel 1 aufgearbeitet wird. Das Hydrochlorid der Guanidino verbin dung scheidet sich erst bei längerem Stehen vollständig aus und ist in Wasser leicht löslich. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol bei 177⁰ unter Aufschäumen.

Beispiel 5

2-Methyl-4-amino-6-(p-guanidino-cinnamälacetamino)-chinolin

p-Nitrocinnamalessigsäure (Lieb. Ann., Bd. 253, S. 358 [1889]) wird durch etwa !/,stündiges Erwärmen mit überschüssigem Thionylchlorid in das Säurechlorid verwandelt, das nach dem Abdestillieren des Thionylchlorids ohne weiteres mit 4,6-Diaminochinaldin in Eisessiglösung zu dem 2-Methyl-4-amino - 6- (p-nitro-cinnamalacetamino) - chinolin - hydrochlorid umgesetzt wird (F. der Base 235 ° unter Zersetzung). Durch Reduktion mit Eisen erhält man daraus die Aminoverbindung, die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 260 bis 261⁰ schmilzt (nach starkem Sintern bei i6o°). Das salzsaure Salz löst sich in Wasser mit rotgelber Farbe. 20 g dieses Salzes werden nach Beispiel 1 mit 20 g Cyanamid umgesetzt, wobei die Temperatur auf 105⁰ steigt. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise. Nach dem Erkalten wird das salzsaure Salz der Guanidinverbindung als hellbräunlichgelbes Pulver

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F 3817 IVb/ 12 p

gewonnen, das in Wasser mit rotgelber Farbe löslich ist. Die gelbe Base zeigt von 125⁰ ab allmähliches, bis 300⁰ zunehmendes Aufblähen, ohne zu schmelzen. Sie ist in Alkohol leicht löslich und wird durch Äther wieder ausgefällt.

Beispiel 6

N₁-[2-Methyl-4-aminochinolyl-(6)]-N₂-p-guanidino-. phenyl-carbamid

4, 6-Diamino-chinaldin setzt sich in acetonischer Lösung mit ρ - Nitrophenylisocyanat zu N₁- [2-Methyl-4-aminochinolyl - (6)] - N₂ - p-nitrophenyl-carbamid um (F. 240 bis 241⁰, Zers.). Durch Reduktion mit Eisen in verdünnter Essigsäure erhält man daraus die Aminoverbindung (aus viel Alkohol umkristallisiert feines, schwachrötlich gefärbtes Pulver, das sich beim Erhitzen bis 300⁰ nur dunkel färbt). 20 g des salzsauren Salzes der Aminoverbindung werden mit 10 g Cyanamid und 10 ecm Wasser etwa 1 Stunde im

ao Wasserbad erwärmt. Nach der üblichen Aufarbeitung scheidet sich in der Kälte sehr langsam das salzsaure Salz der Guanidinverbindung als feiner, farbloser Niederschlag aus, der in Wasser leicht, in verdünnter Salzsäure schwer löslich ist. Die Base ist in Methanol und in Äthanol leicht löslich und kristallisiert aus Wasser und wenig Alkohol als farbloses, lockeres Pulver, das sich bei etwa 180° unter allmählichem Aufblähen zersetzt.

Beispiel 7

4"Amino-6- (p-guanidino-o-chlor-benzoylamino) chinaldin

Das aus 2-Chlor-4-nitro-benzoylchlorid und 4, 6-Diamino-chinaldin erhältliche 4-Amino-6-(p-nitro-ochlor-benzoylamino)-chinaldin liefert bei der Reduktion die entsprechende Aminoverbindung (F. 215⁰). Gleiche Teile des salzsauren Salzes und Cyanamid ergeben nach der üblichen Arbeitsweise das Dihydrochlorid obiger Verbindung. Es löst sich bei gelindem Erwärmen leicht in Wasser. Natronlauge fällt die zunächst harzige, bei Verreiben mit Wasser langsam fest werdende Base, die nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol bei 150° unter Aufschäumen schmilzt.

Beispiel 8

N₁- O-Methyl^-aminochinolyl- (6) ] -Na-p-guanidinophenyl-melamin

Aus N₁-[2-Methyl-4-aminochinolyl- (6)] -diaminocyanurchlorid (s. Patentschrift 606497, Beispiel 10) und p-Aminoacetanilid erhält man N₁-[2-Methyl-4-aminochinolyl-(6)] -N₂- (p-acetaminophenyl)-melamin, das durch einstündiges Kochen mit verdünnter Salzsäure zur p-Aminophenylverbindyng verseift wird. Diese ist schwer löslich in Äthanol, löslich in viel kochendem Methanol, woraus sie sich nach längerer Zeit als farbloses, feines Pulver ausscheidet, das bei 185° sintert und sich bei 195⁰ zu einer schaumigen Schmelze zersetzt. 10 g des salzsauren Salzes dieser Verbindung werden mit 10 g Cyanamid wie üblich umgesetzt. Das Umsetzungspr'odukt wird ebenso aufgearbeitet. Da das salzsaure Salz der Guanidinverbindung in der verdünnten Salzsäure gelöst bleibt, wird durch Zusatz von verdünnter Salpetersäure das Nitrat ausgefällt, das in Wasser ziemlich leicht, in überschüssiger Salpetersäure so gut wie unlöslich ist. Die in Alkohol leichtlösliche Base bildet nach vorhergehendem starkem Sintern von 220° ab eine poröse Masse, die sich langsam aufbläht. Die alkoholische Lösung der Base scheidet auf Zusatz von alkoholischer Salzsäure das farblose kristalline salzsaure Salz aus, das in Wasser leicht löslich ist.

Beispiel 9

i-[2'-Methyl-4'-amino-chinolyl-(6')]-4-p-guanidinophenyl-5-amino-i, 2, 3-triazol

Durch Diazotieren von 4, 6-Diamino-chinaldin in stark schwefelsaurer Lösung, allmähliches Zufügen einer wäßrigen Lösung von Natriumazid und Zugabe von Natronlauge zu der schwachrötlichen Lösung unter weiterer guter Kühlung bis zur alkalischen Reaktion erhält man 2-Methyl-4-aminochinolyl-(6)^ azid (färbt sich am Licht gelb und schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 171⁰ unter heftiger Zersetzung).

Wird dieses Azid ■ mit p-Amino-benzylcyanid in einer alkoholischen N atriumalkoholatlösung im Wasserbad erhitzt, so scheidet sich beim Erkalten sehr allmählich ein feiner, kristalliner Niederschlag aus, der nach Umkristallisieren aus Alkohol bei i6i^c unter Aufschäumen schmilzt und das i-[2'-Methyl-4'-aminochinolyl-(6')]-4-p-aminophenyl-5-amino-i, 2, 3-triazol darstellt. Durch Lösen der Base in verdünnter Salzsäure und Zufügen von etwas konzentrierter Salzsäure erhält man das salzsaure Salz als farbloses Pulver. Beim vorsichtigen Zusammenschmelzen von 15 g dieses Salzes mit 40 g Cyanamid im Wasserbad erhält man nach vorübergehender Verflüssigung einen dicken Brei, der in der üblichen Weise durch Zugabe ^N der etwa isfachen Menge verdünnter Salzsäure aufgearbeitet wird. Das salzsaure Salz der Guanidinverbindung scheidet sich als dicker Brei aus und bildet nach dem Trocknen ein farbloses Pulver, das sich in Wasser beim Erwärmen leicht löst. Natronlauge fällt aus dieser Lösung eine gallertartige Base, die beim Erhitzen kristallin wird und die in kochendem Wasser ziemlich löslich ist. Sie schmilzt, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bei 193 bis 194⁰ unter langsamem Aufblähen.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochinaldinverbindungen der allgemeinen Formel

H₉N

NH

NH- C-NH,

worin X für die Gruppierung

— HN- CO · NH-

— HN-CO-,

— HN · CO · (CH₈), —,
-HN-CO- (CH = CH)_n-

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F 3817 IVb/12p

oder

NH₂

N N

-HN-C C-NH

V ^:

NH₉.

— N
N

C —

steht und wobei η = τ oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel

CH

NH,

worin X die obige Bedeutung hat und R eine Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten bedeutet, die Aminogruppe des Phenylkerns in eine Guanidinogruppe und nötigenfalls danach der Substituent R in eine Aminogruppe verwandelt wird.