DE1092922B - Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinenInfo
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- DE1092922B DE1092922B DEC17804A DEC0017804A DE1092922B DE 1092922 B DE1092922 B DE 1092922B DE C17804 A DEC17804 A DE C17804A DE C0017804 A DEC0017804 A DE C0017804A DE 1092922 B DE1092922 B DE 1092922B
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DEUTSCHES
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsurfonamido)-pyrazolo-[3,4-d]
pyrimidinen der Formeln
NH-SO,
NH,
NH-SO9—'
-NH,
II
N-R
N' N
worin R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,
einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest steht und R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste
darstellen, und ihren Salzen, wie z. B. den Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen.
Niedere Alkylreste sind z. B. der Methylrest, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl- oder Amylreste; Cycloalkylreste
sind z. B. der Cyclopentyl- oder der Cyclohexylrest.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
-NH,
NH- t \ |
N I |
SO2-^' |
Ν' | N | |
Verfahren zur Herstellung
von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 27. November 1957
Schweiz vom 27. November 1957
Dr. Jean Druey, Riehen,
Dr. Paul Schmidt, Therwil,
Dr. Kurt Eichenberger und Dx. Max Wilhelm,
Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
Ganz besonders wertvoll sind das 1-Isopropyl-
- (p - amino - benzolsulfonamido) - pyrazole [3,4 - d] pyrimidin und seine Salze, z. B. das Natriumsalz. Dieses
Sulfonamid zeigt gegenüber mit Staphyloc. aureus, Streptoc. häm. oder Past. avic. infizierten Mäusen eine
bessere Heilwirkung als das bekannte 4-p-Amino-benzolsulfonamido-2,6-dimethyl-pyrimidin.
Die neuen Sulfonamide werden in an sich bekannter Weise dadurch gewonnen, daß man entweder
a) Sulfonsäurehalogenide der Formel
>— SO2HaI
40
worin R ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Cycloalkylrest, vorzugsweise aber einen niederen Alkylrest
bedeutet, und ihren Salzen sowie von entsprechenden 4 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidinen,
die in 2-Stellung durch den Rest R substituiert sind.
Die neuen Verbindungen besitzen bei experimentell infizierten Tieren, wie z. B. bei mit Streptoc. haem.
infizierten Mäusen, eine überraschend gute, protahierte Heilwirkung. Sie können daher als Heilmittel bei Infektionserkrankungen,
z. B. bei Streptokokken- oder Staphylokokkeninfektionen, Verwendung finden.
worin Z eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Substituenten bedeutet und Hai für ein
Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, steht, mit Pyrazolo [3,4-d] pyrimidinen der
Formel
NH9
NH
R1
oder
Λ /\ ,
N N
N N
umsetzt oder
009 648/395
b) Sulfonamide der Formel
SO2NH2
mit Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel
Hai
Hai
oder
N-R
N N
umsetzt
von 25 Minuten mit 30 g p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid
versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 95° (Innentemperatur)
und bringt die Reaktionslösung auf 500 cm3 2n-Salzsäure
und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag aus, von dem abgenutscht wird.
Das so erhaltene, rohe Produkt wird direkt mit 500 cm3 2,5n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension
wird 2 Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und
ίο filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf
den pH-Wert 5 bis 6 ein, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert
wird. l-Isopropyl-4-(p-amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der Formel
NH-:
und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen einen in die Aminogruppe überführbaren Rest Z in an sich
bekannter Weise in die Aminogruppe umwandelt und/oder erhaltene Verbindungen, die an einem Stickstoffatom
durch einen weiteren Rest der Formel
-NH9
N N
substituiert sind, mit hydrolysierenden oder aminolysierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene
Verbindungen der Formeln I und II in ihre Salze oder erhaltene Salze in die Verbindungen der Formeln I
und II überführt. 3<>
Die Verfahrensweisen a) und b) werden zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln durchgeführt. Ein in die Aminogruppe überführbarer
Substituent ist z. B. ein solcher, der sich durch Hydrolyse, wie eine Acylaminogruppe, z. B. die Acetylamino-
oder Carbäthoxyaminogruppe, durch Reduktion, wie eine Nitro- oder Azogruppe, oder durch Behandlung
mit Ammoniak, wie ein Halogenatom, in die Aminogruppe umwandeln läßt.
Die Umsetzung von Sulfonamiden mit 4-Halogenpyrazolo
[3,4-d] pyrimidinen wird vorzugsweise in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, insbesondere
solcher, die mit dem Sulfonamid Salze zu bilden vermögen, durchgeführt. Das Sulfonamid kann auch direkt in
Form eines Metallsalzes eingesetzt werden. Bilden sich bei der verfahrensgemäßen Umsetzung 4-(p-Z-Benzolsulfonamido)-pyrazolo
[3,4-d] pyrimidine, die an einem Stickstoffatom durch einen weiteren Rest der Formel
SO8-
substituiert sind, so läßt sich dieser durch Hydrolyse oder Aminolyse, z. B. durch Umsetzung mit einem
4-Amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin der oben angegebenen
Formeln, abspalten. Die Hydrolyse kann zugleich mit der gegebenenfalls notwendigen Hydrolyse des Restes Z zur
Aminogruppe bewerkstelligt werden.
Von den neuen 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo
[3,4-d] pyrimidinen lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie
Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder organischen Basen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Eine Lösung von 17,7 g l-Isopropyl-4-amino-pyrazolo
[3,4-d] pyrimidin in 80 cm3 Pyridin wird innerhalb CH(CH3)2
wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 249 bis 250°.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Isopropyl-4-aminopyrazolo
[3,4-d] pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9 g Äthoxymethylencyanessigester in 100 cm3 Alkohol
gebracht und 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert
den Rückstand im Vakuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
der Formel
C2H5OOC-
EUN
CH
CH3 CH3
CH3 CH3
geht bei einem Druck von 10 mm Hg-Säule bei 164 bis 166° über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so
erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46 bis 48°. 19,7 g 2-Isopropyl-4-carbäthoxy-3-amino-pyrazol
werden mit 50 g Formamid 4 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man
die Reaktionsmischung in 2n-Natronlauge auf, behandelt
mit Tierkohle und fällt aus, indem man mit 2n-Salzsäure auf den pn-Wert 3 einstellt. l-Isopropyl-4-hydroxypyrazolo
[3,4-d] pyrimidin der Formel
OH
N N
CH
CH3 CH3
CH3 CH3
wird so in Kristallen erhalten; F. 197 bis 198°.
7,3 g l-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin
werden mit 40 cm3 Phosphoroxychlorid 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab,
bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n-Natronlauge
auf den pH-Wert 8 ein und zieht mit Äther aus. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert;
man erhält so l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin
der Formel
CH
CH3 CH3
CH3 CH3
in weißen Kristallen; F. 53°.
9 g l-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin und 50 cm3 flüssiger Ammoniak werden zusammen in einem
verschlossenen Rohr 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Ammoniaks bleibt ein weißes
Produkt zurück, das mit Methylenchlorid ausgezogen wird. Der Methylenchloridrückstand wird aus Cyclohexan
umkristallisiert. Das so erhaltene l-Isopropyl-4-aminopyrazolo
[3,4-d] pyrimidin der Formel
NH9
dampft dann vom Äthanol im Vakuum ab, versetzt den ß- (Na-Acetyl-Nj^isopropyl-hydrazino) -a-cyan-acrylsäureäthylester
enthaltenden öligen Rückstand mit 150 cm3 Snormaler alkoholischer Salzsäure und kocht 2 Stunden
unter Rückfluß. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2normaler wäßriger Salzsäure
auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf den pH-Wert 8 bis 9 ein. Nun wird
mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand ίο aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 1 -Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
der Formel
C2H5OOC-
XH,
N-CH
N CH3
in weißen Kristallen; F. 72 bis 73°.
19,7 g 1 - Isopropyl - 3 - amino - 4 - carbäthoxy - pyrazol
ao werden in 50 cm3 Formamid 5 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht
man von dem ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert diesen zur Reinigung aus siedendem
Äthylalkohol um. 2-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
OH
N N
CH
CH3 CH3
bildet weiße Kristalle; F. 152 bis 153°.
bildet weiße Kristalle; F. 152 bis 153°.
Eine Lösung von 5,3 g 2-Isopropyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 40 cm3 Pyridin wird mit 9 g p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Die
Mischung wird dann 1 Stunde auf 90° (Innentemperatur) erhitzt. Man bringt die Reaktionslösung auf 300 cm3
2n-Salzsäure und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag
aus, von dem abgenutscht wird.
Das so erhaltene rohe Produkt wird direkt mit 100 cm3 2,5n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension
wird 2 Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n-SaJzsäure auf
den pH-Wert 4 bis 5 ein, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der aus Alkohol umkristallisiert wird.
2 - Isopropyl - 4 - (p - amino - benzolsulfonamido) - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
NH-SO,
>-NH2
N-CH(CH3),
N N
.CH,
N-CH
N N
CH,
wird so in Kristallen erhalten; F. 229 bis 230°.
10 g 2-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 15 g Phosphorpentasulfid werden in 100 cm3 Pyridin gebracht;
die Mischung wird dann 4 Stunden in einem Bade von 130° erhitzt. Man gießt dann die heiße Pyridinlösung
auf 1000 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt. Man löst letzteren in verdünnter
Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach UmkristaUisation
aus Äthanol 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pvrimidin der Formel
SH
CH,
N-CH
N N
CH,
in Kristallen; F. 237 bis 239°.
19,4 g 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
werden in 150 cm3 1 η-Natronlauge gebracht. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 16 g Dimethylsulfat
versetzt und dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man nutscht dann von dem ausfefallenen
Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus ethanol um. 2-Isopropyl-4-thio-5-methyl-4,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
H,C —N
τ , CHo
N-CH
wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 225 bis 227°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidin
kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 11,6 g NjJsopropyl-N^acetyl-hydrazin
und 17 g Äthoxymethylencyanessigester in 250 cm3 Äthanol wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man 70 wird so in Kristallen erhalten; F. 178 bis 180°.
N N
CH,
Man zieht hierauf das alkalische, wäßrige Filtrat mit viel Chloroform aus und erhält nach dem Verdampfen
des Chloroforms als Rückstand gelbe Kristalle, die aus wenig Isopropyläther umkristallisiert werden. 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel Vakuum. 2~(sek.-Butyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
C2H5OOC-
H9N-
SCH,
Ί / N-CH
CH,
"CH,
wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 78 bis 79°.
8,5 g 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm3 flüssigem
Ammoniak im Autoklav 20 Stunden auf 95 bis 100° erhitzt. Der Rückstand wird in 20 cm3 1 n-Salzsäure
gelöst, dann wird von wenig Nichtgelöstem abgenutscht und das Filtrat mit lOn-Natronlauge behandelt, wobei
sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Diesen kristallisiert man aus Äthanol um und erhält so 2-Isopropyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel CH CH3 C2H6
siedet bei einem Druck von 0,09 mm Hg-Säule bei 105 bis 107°.
10,4 g 2-(sek.-Butyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 25 cm3 Formamid 6 Stunden auf 200 bis 210°
erhitzt. Aus der auf eine Temperatur von 0° gekühlten Reaktionslösung erhält man das kristalline l-(sek.-Butyl)-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel OH
/
N
N
NH,
N N
CH, CH
N-CH
NN
CH3
in weißen Kristallen; F. 236 bis 237°.
Eine Lösung von 9,55 g l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 50 cm3 absolutem Pyridin wird innerhalb von 30 Minuten mit 13,35 g 96°/0igem p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid
versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 95° (Innentemperatur) und dampft anschließend im Vakuum
ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm3
2n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 21J2 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Tierkohle
versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf den pH-Wert 5 ein, wonach ein kristalliner
Niederschlag ausfällt, der abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so das 1-sek.-Butyl-4-(p-amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
F. 174 bis 175°.
9,6 g l-(sek.-Butyl)-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden mit 50 cm3 Phosphoroxychlorid 8 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Man dampft vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit
2n-Natronlauge auf den pn-Wert 10 ein, zieht mit Äther
aus und destilliert den Ätherrückstand im Vakuum. 1 - (sek. - Butyl) - 4 - chlor - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin der
Formel
Cl
ι
NH-SO3
;—NH,
CH
CH
CH3 C2H5
siedet bei einem Druck von 10 mm Hg-Säule bei 137 bis 138°.
11,4 g l-sek.-Butyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 250 cm3 8norma!em alkoholischem Ammoniak
5 Stunden auf 140 bis 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein, versetzt
den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridlösung
erhält man als Rückstand das l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel NH,
F. 225 bis 226°.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-sek.-Butyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
kann wie folgt erhalten werden:
16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester und 8,8 g sek.-Butyl-hydrazin werden in 100 cm3 absolutem
Äthanol 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im
N N
CH
/ \
CH3 C2H6
CH3 C2H6
F. 128 bis 130°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äther steigt der Schmelzpunkt auf 131 bis 132°.
Eine Lösung von 10,15 g l-Cyclopentyl-4-amincpyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 50 cm3 Pyridin wird inneihalb von 30 Minuten mit 13,35 g 92,5°/0igem p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 90° (Innentemperatur)
und dampft anschließend im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm3
2n-Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird 21J2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei dieser
Hydrolyse werden auch entstandene Bis-p-amino-benzolsulfonamidverbindungen
in die erwünschten Monoderivate übergeführt. Nach beendeter Hydrolyse versetzt man mit Tierkohle, filtriert und stellt das Filtrat mit
5n-Salzsäure auf den pH-Wert 5 ein, worauf sich ein
öliger Niederschlag abscheidet. Man dekantiert nun die überstehende wäßrige Lösung, nimmt den öligen Anteil
nochmals in 100 cm3 2n-Natronlauge auf, filtriert und stellt das Filtrat mit 5n-Salzsäure auf den pn-Wert 4 ein,
worauf sich ein zähflüssiger Brei abscheidet. Man gießt die überstehende wäßrige Lösung ab und kristallisiert
den zähflüssigen Brei aus Äthanol um. Man erhält so das 1 - Cyclopentyl - 4- (p- amino- benzolsulfonamido)- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
pyrazol der Formel
NC
H9N —
in Kristallen ausfällt; F. 110 bis 112°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 40°/0igem wäßrigem Äthanol steigt
der Schmelzpunkt auf 113 bis 114°.
20 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyan-pyrazol werden in 60 cm3 Formamid 8 Stunden auf 200 bis 210° erhitzt.
Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus
der Methylenchloridlösung erhaltene Rückstand wird in 80 cm3 1 η-Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und das
Filtrat mit 2n-Natronlauge auf den pn-Wert 7 eingestellt,
worauf sich rohes l-Cyclopentyl-4-amino-pyrazolo
[3,4-d]pyrimidin der Formel
NH5,
NH5,
N N
NH-SO,
NH,
35 abscheidet, F. 145 bis 146°, das direkt für die
beschriebene Umsetzung verwendet werden kann.
beschriebene Umsetzung verwendet werden kann.
F. 249 bis 250°.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclopentyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit
336 g Cyclopentanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären
mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb 1 Stunde wird die für 4MoI berechnete Menge
Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n-Salzsäure auf
den pH-Wert 4 ein und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3
konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd zu, bis sich das
Cyclopentylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 11 mm Hg-Säule bei 60 bis 65°
über.
48,8 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 320 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von
40 g frisch destilliertem Cyclopentylhydrazin in 80 cm3 Äthanol versetzt. Es wird 10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Der Rückstand wird in 80 cm3
Äthylalkohol gelöst und unter Rühren mit 500 cm3
Wasser versetzt, wobei das2-CycIopentyl-3-amino-4-cyan-Eine
Lösung von 10,85 g l-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 50 cm3 absolutem Pyridin wird innerhalb von 30 Minuten mit 13,9 g 92,5 °/oigem p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid
versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 90 bis 95° (Innentemperatur) und dampft anschließend
im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm3 2 η-Natronlauge versetzt und die erhaltene
Suspension lx/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit
Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 4 ein, worauf
sich ein öliger Niederschlag abscheidet. Man gießt nun vom überstehenden Wasser ab und versetzt den öligen
Niederschlag mit 100 cm3 2 η-Natronlauge. Der in Natronlauge unlösliche Anteil des Öls wird verworfen,
die wäßrige alkalische Lösung mit 5 η-Salzsäure auf den PH-Wert 4 eingestellt, wonach sich ein kristalliner Niederschlag
abscheidet. Dieser Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Cyclohexyl 4-(p-amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
NH
NH,
60
N N
H !
F. 246 bis 247°.
009 648/395
C2H6OOC
H2N-
H2N-
H !
F. 112 bis 114°. Beim Umkristallisieren aus Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 115 bis 116°.
20 g 2~Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden
mit 50 g Formamid 6 Stunden in einem Bade von 200 bis 210° erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisiert das
1 -Cyclohexyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
OH
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit
392 g Cyclohexanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atmosphären
mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 30 Minuten wird die für 4MoI berechnete Menge
Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man gibt nun 1000 cm3
Äthylalkohol dazu, um die ausgefallenen Kristalle zu lösen. Nun wird der Katalysator abgenutscht, das Filtrat
auf den pH-Wert 4 eingestellt und im Vakuum bis zur
beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Erkalten wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, das
Filtrat mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd
zu, bis sich das Cyclohexylhydrazin als Öl abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von
12 mm Hg-Säule bei 77 bis 80°. Das erhaltene Destillat wird sofort mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid
übergeführt; F. 112 bis 113°.
Zu einer Lösung von 15,05 g Cyclohexylhydrazinhydrochlorid
in 50 cm3 absolutem Äthanol wird eine Lösung von 2,3 g Natrium in 40 cm3 absolutem Äthanol
gegeben. Diese Reaktionslösung wird mit 16,9 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester,
gelöst in 20 cm3 Äthanol, versetzt und 10 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abgenutscht und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben und abgenutscht. Man erhält so das 2-Cyclohexyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol
der Formel
umkristallisiert. Man erhält so l-Cyclohexyl-4-chlorpyrazo]o[3,4-d]pyrimidin
der Formel
Cl
N N
in weißen Kristallen; F. 67 bis 68°.
11,83 g l-Cyclohexyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden mit 120 cm3 8normaler alkoholischer Ammoniaklösung
im geschlossenen Rohr 5 Stunden auf 140 bis 150° erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionslösung
versetzt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylenchloridlösung
erhält man als Rückstand das 1-Cyclohexyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
der Formel
NH2
35
F. 188 bis 189°.
Eine Lösung von 10,25 g l-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
in 50 cm3 Pyridin wird innerhalb von 30 Minuten mit 13,9 g 92,5%igem p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid
versetzt. Nach Abklingen der Reaktion erhitzt man 1 Stunde auf 90° (Innentemperatur)
und dampft anschließend im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird direkt mit 150 cm3 2 n-Natronlauge
versetzt, und die erhaltene Suspension wird 2x/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Tierkohle
versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5 η-Salzsäure auf den pH-Wert 4, worauf sich ein öliger
Niederschlag abscheidet. Man dekantiert die überstehende wäßrige Lösung und löst das zurückbleibende öl in
200 cm3 1 η-Natronlauge, filtriert die Lösung und stellt mit 5 η-Salzsäure wieder auf den pH-Wert 4 ein, wonach
sich ein kristalliner Niederschlag abscheidet, der abge-
nutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird. 1-Pentyl-(3')
-4- (p-amino-benzolsulfonamido) -pyrazolo[3,4-d] pyrimidin
der Formel
NH
-NH,
60
aus. Es zeigt einen Schmelzpunkt von 245 bis 246°.
21,8 g 1 - Cyclohexyl - 4 - hydroxy - pyrazolo [3,4 - d] pyr - 65
imidin werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Phosphoroxychlorid
ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2 η-Natronlauge auf den pn-Wert 10 ein und zieht mit
Äther aus. Der Ätherrückstand wird aus Petroläther 70 wird so in weißen Kristallen erhalten; F. 192 bis 192,5°.
CH
C, H.
C2H5
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 528 cm3 7,57 η-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit
344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zugabe von 270 cm3 Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert
hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 130 Atmosphären mit 2 g Platinoxyd als Katalysator.
Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man nutscht
vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2 n-Salzsäure auf den pn-Wert 4 ein und engt die Lösung im Vakuum
bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung
versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd zu, bis sich das Isopentylhydrazin als Öl abscheidet. Das Öl
wird dekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert. Pentyl-3-hydrazin destilliert zwischen 46 und
50° bei einem Druck von 12 mm Hg-Säule über.
12,2 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in ao 200 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit 10,1 g Pentyl-3-hydrazin
versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den
Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristaUisiert und so
das 2-Pentyl-(3')~3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
NC
H2N-
H2N-
das 1 -Methyl - 4- (p - amino - benzolsulf onamido) - pyrazolo-[3,4-d]pyrirnidin
der Formel
NH-SO,
NH5
N N
CH3
in weißen Kristallen; F. 290 bis 291°.
in weißen Kristallen; F. 290 bis 291°.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Amino-benzolsulfonamido)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der FormelnCH
/ \
C2H5 C2H835in Kristallen erhalten; F. 140 bis 141°.20 g 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyan-pyrazol werden in 60 cm3 Formamid 8 Stunden auf 200 bis 220° erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther—Petroläther um. Man erhält so das l-Pentyl-(3')-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der FormelNHN NCH
/ \
C2H5 C2H5F. 146 bis 147°.5560Beispiel 75 g Sulfanilamidnatrium und 5 g l-Methyl-4-chlorpyrazolo[3,4-d]pyrirnidin werden in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf im Vakuum und löst den Rückstand in 20 cm3 2 η-Natronlauge. Auf Zugabe von 20 cm3 2 η-Salzsäure fällt ein weißer Niederschlag aus, der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält NH-SO,NH,undNHNH.worin R für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Phenylrest steht und R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) Sulfonsäurehalogenide der Formel-SO-HaIworin Z eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Substituenten bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, mit Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen der FormelNH.NH,oderN Numsetzt oderb) Sulfonamide der Formel
ZSO9NH,mit Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel Hal Haloderin die Aminogruppe überführbaren Rest Z in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe umwandelt und/oder erhaltene Verbindungen, die an einem Stickstoffatom durch einen weiteren Rest der Formelumsetztund gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen einen •SO,—substituiert sind, mit hydrolysierenden oder aminolysierenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formeln I und II in ihre Salze oder erhaltene Salze in die Verbindungen der Formeln I und II überführt.
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