DE970480C - Verfahren zur Herstellung von ª‰-Cyclohexylisopropylmethylamin - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 25. SEPTEMBER 1958

K11967 IVb 112

(Ges. v, 15. 7.1951)

Es ist bekannt, daß dem /?-Phenylisopropylmethylamin in seinen verschiedenen Modifikationen zentral erregende Weckwirkung zukommt.

Es wurde gefunden, daß durch Absättigung des Phenylrestes in dieser Verbindung durch Wasserstoff neue Stoffe entstehen, die bei geringerer Giftigkeit frei von Nebenwirkungen, insbesondere Sudhterzeugung, sind und einem beliebigen Personenkreis, vor allem auch Herz- und Kreislaufbelasteten, unbedenklich verabfolgt werden können.

Es sind zwar bereits hydroaromatische Amine bekanntgeworden, deren sekundäres Stickstoffatom in einer aliphatischen Seitenkette steht. Eine nennenswerte pharmakologische Wirkung weisen diese Stoffe jedoch nicht auf. So ist z. B. das bekannte Methyl-y-cyclohexylpropylamin, C₆H₁₁ ·

CH₂-CH₂ CH₂-NH-CH₃, in seiner Weckwirkung bei gleicher Toxizität den erfindungsgemäß hergestellten Produkten unterlegen, wie aus folgenden Versuchswerten hervorgeht:

Der durch 100 mg/kg Isoamyläthylbarbitursäure (»Amytal«) bei der Maus erzeugte Schlaf wurde durch die zu vergleichenden Stoffe unterbrochen. Die Abkürzung der Schlaf dauer beträgt bei Methyly-cyclohexylpropylamin nach 100 mg/kg 11 %, bei

8.09 621/49

/^Cyclohexylisopropylmethylaniin nach 50 mg/kg 64 %, bei yS-Cyclohiexylisopropylmethylamin nach 100 mg/kg 75 °/o.
Die geringere Toxizität des neuen ß-Cyclohexylisopropylmethylamins gegenüber dem bekannten ^-Fhenylisopropylmethylamin geht aus folgenden Versuehswerten hervor:

Die LD 50 beträgt bei der weißen Maus:

Peroral mg/kg Subkutan
mg/kg

Intravenös mg/kg

/J-Cyclohexylisopropylmethylamin /3-Phenylisopropylmethylamin ...,

Die neuen Verfahrensprodukte stellen mild wirkende Anregungsmittel dar, die z. B, in der Therapie von Rhinitis zur Schleimhautabschwellung als frei verkäufliche Arzneimittel wertvolle Dienste leisten. Ihre Vorzüge gegenüber ähnlich wirkenden bekannten Mitteln aus der Reihe der Sympathomimetica, insbesondere gegenüber dem strukturverwandten /J-Phenylisopropylmethylamm, liegen vor allem in dem Fehlen von Nebenwirkungen. Unter diesen Nebenwirkungen ist die Suchtgefahr besonders hervorzuheben, die dem letztgenannten Produkt in so hohem Maße zukommt, daß dieses Arzneimittel nicht nur dem Rezeptzwang, sondern auch dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt wurde. Das ^-Phenylisopropylmethylamin ist zwar ein Mittel, das in der Hand des Arztes bei vielen Krankheitsfällen wertvolle Dienste leistet, jedoch dem Laien nicht bedenkenlos in die Hand gegeben werden kann, da in seiner euphorisierenden Wirkung die große Gefahr zur Sucht liegt. Die neuen Verfahrensprodukte können demgegenüber besonders bei den jahreszeitlich regelmäßig wiederkehrenden Schnupfenerkrankungen von jedem Laien unbedenklich angewendet, werden. Dabei üben die durch einen einfachen Tascheninhaler eingeatmeten Mengen an ^-Cyclohexylisopropylmethylamin, die pro Liter Luft von 30⁰ C 1,8 mg betragen, noch keinerlei Einfluß auf den Kreislauf und das Zentralnervensystem aus, zum Unterschied von dem Phenylanalogen und von Amphetamin, welche bei dieser Dosierung bereits eine gewisse zentrale Erregung und Blutdrucksteigerung hervorrufen. Die Verschiedenartigkeit des Wirkungseintritts der neuen Verbindungen gegenüber demjenigen von /3-Phenylisopropylmethylamin läßt sich in einer Reihe von weiteren Testen nachweisen, wobei es sich immer wieder zeigt, daß das Cyclohexylderivat stimulierende Wirkungen auf einzelne zentralnervöse Zentren bereits in Dosen ausübt, bei denen eine Steigerung der allgemeinen Aktivität des gesamten Zentralnervensystems noch nicht nachweisbar ist. Dies gilt im besonderen Maße i. für den anregenden Effekt auf die Atmung, der sich nach Anwendung von Substanzen mit spezifisch wirksamer Lähmung auf das Atemzentrum, wie Morphin, noch deutlicher als am normalen Tier zeigt. Die wirksamen Grenzschwellendosen, die eine Steigerung von Atemvolumen und Atemfrequenz bewirken, liegen für das Phenylanaloge bei intravenöser Gabe am unvorbehandelten Tier bei 0,5 mg/kg und nach Morphin ungefähr bei 1 mg/kg.

92,7
42,5

Das ist ein Dosierungsbereich, in dem diese Substanz bei intravenöser Gabe jedoch bereits eine allgemeine Stimulierung des Zentralnervensystems bewirkt. Die entsprechenden Werte für das Cyclohexylderivat sind am unvorbehandelten Tier wiederum 0,5 mg/kg und nach Morphingabe 2,0 mg/kg bei intravenöser Verabfolgung. Die Verfahrensprodukte beeinflussen somit die Atmung beim normalen Tier in dem gleichen Dosierungsbereich wie das Phenylanaloge. Es besteht daher Grund zu der Annahme, daß die Verfahrensprodukte bestimmte Zentren des Zentralnervensystems in spezifischer Weise beeinflussen, und zwar in Dosen, die auf andere Teile des Zentralnervensystems noch keine nachweisbare Wirkung ausüben. Demgegenüber er- go folgt beim Phenylanalogen die Erregung des Atemzentrums nicht unabhängig von der allgemeinen Erregung des Zentralnervensystems.

2. Weitere Unterschiede zwischen der Phenyl- und der Cyclohexylverbindung bestehen in der Beeinflussung des Stoffwechsels; beide Substanzen erhöhen ihn, die Phenylverbindung löst aber erst innerhalb der motilitätsteigernden Dosen einen Anstieg des Sauerstoffverbrauchs aus. Bei dem Cyclohexylderivat genügt ein Viertel der aktivitätsteigernden Gaben, um eine kräftige Zunahme des Stoffwechsels hervorzurufen. Auch an dem durch Bromisovalerylharnstoffvorbehandlung gesenkten Stoffwechsel ist das Cyclohexylderivat in den gleichen kleinen Dosen wirksam, während die Phenylverbindung wiederum erst mit den sicher zentralerregenden Gaben sich in gleicher Weise auswirkt.

3. Ferner zeigt das /J-Cyclohexylisopropylniethylamin auch bei Versuchen zur Beeinflussung der Diurese, daß es bereits bei einer Dosis wirksam ist, die noch unterhalb der allgemein zentralerregenden Grenzschwellendosiß liegt. So genügen schon 5 mg/kg per os, um eine vermehrte Wasserausscheidung im Diureseversuch mit Sicherheit zu erreichen. Demgegenüber benötigt man von der ^-Phenylverbindung Gaben, die wiederum schon in den Bereich der allgemeinen aktivitätsteigernden Dosen fallen; erst 4 mgAcg per os reichen aus, um die Harnsekretion vermehrt in Gang zu setzen. Wahrscheinlich liegt der Angriffspunkt für diese Beeinflussung der Diurese ebenfalls in einem zentral gelegenen Stimulierungszentrum, so daß auch diese Befunde gleichfalls ein weiterer Hinweis für das Vorhandensein spezifischer Angriffspunkte bei der ^-Cyclohexylverbindung im Organismus sind, da diese speziellen

Wirkungsmechanismen von Gaben verursacht werden, die noch keine allgemeine Erregung des Zentralnervensystems bewirken.

Diese Versuchsergebnisse beweisen, daß die Verfahrensprodukte eine erregende Wirkung auf das gesamte Zentralnervensystem erst in großen Dosen ausüben, die sich am normalen und am narkotisierten Tier bei subkutaner Gabe und Zufuhr per os in einer Zunahme der Motilität eindeutig zu erkennen

ίο gibt. Im Vergleich zum /?-Phenylisopropylmethyl· amin liegen die wirksamen Grenzschwellendosen jedoch erheblich höher, so daß bei alleiniger Bewertung dieser Befunde das Cyclohexylderivat als ein schwächer wirksames Stimulans zu bezeichnen ist.

Indessen lösen die Verfährensprodukte in verschiedenen Testen bei einzelnen Zentren des Zentralnervensystems bereits stimulierende Effekte in einem Dosierungsbereich aus, der sicher unterhalb der das Gesamtzentralnervensystem erregenden Gaben liegt. Dies gilt für das Atmungszentrum, für die Beeinflussung des Stoffwechsels und die Diurese. Demgegenüber fallen bei der Phenylverbindung alle diese Wirkungsbereiche immer mit den motilitätsteigernden Dosen zusammen; das Cyclohexylderivat unterscheidet sich somit vom Phenylanalogen deutlich in bestimmten Wirkungsqualitäten, deren Analyse und Charakterisierung wichtige Hinweise dafür erbringen, daß die Cyclohexylverbindung im Gegensatz zur Phenylverbindung bestimmte Zentren des Zentralnervensystems bevorzugt beeinflußt, bevor es allgemein zentralerregend wirkt. Auf Grund dieser Befunde muß dem Verfahrensprodukt im Vergleich zur Phenylverbindung ein abweichender Wirkungscharakter zügeschrieben werden, der sich in therapeutischer Hinsicht als vorteilhaft erweist.

Da die Verfahrensprodukte außerdem, zumal bei peroiraler Gabe, wenig giftig -sind, ist ihre Anwendung gegenüber der des Phenylderivates vorteilhafter, da sie einerseits trotz einer geringeren zentralerregenden Wirkung einen günstigeren therapeutischen Index aufweisen, andererseits bereits in Dosen eine sichere therapeutische Wirkung erzielen, die noch keine allgemeine Erregung des Zentralnervensystems auslösen.

Deshalb ist eine weitere wichtige Anwendung für yff-Cyclohexylisopropylmethylamin die als appetitdämpfendes Mittel bei Abmagerungskuren. Auch hier ist jö-Cyclohexylisopropylmethylamin den Konkurrenzprodukten, insbesondere dem /?-Phenylisopropylmethylamin und seiner Norbase besonders durch das Fehlen von unerwünschter zentraler Erregung und Kreislaufwirkung, sowie durch das Fehlen von Suchtgefahr überlegen.

Das Wirkungsbild des neuen /J-Cyclohexylisopropylmethylamins ist also von dem seines Phenylanalogen insofern verschieden, als es eine sichere Beeinflussung bestimmter Zentren des Zentralnervensystems ohne Hervorrufen einer allgemein zentralerregenden Wirkung gestattet. Mit dem neuen Produkt und seinen Modifikationen sind daher ζ. Β bei Schnupfenerkrankungen, bei Abmagerungskuren oder bei der Beeinflussung der Diurese mindestens gleichwertige therapeutische Wirkungen zu erzielen, die sich jedoch von denen seines Phenylanalogen insoweit vorteilhaft unterscheiden, als sie von keinerlei unerwünschten Nebenwirkungen, wie Sudhtgefahr und Blutdrucksteigerung, begleitet sind.

Da /J-Cyclohexylisopropylmethylamin ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, kann der neue Stoff in drei verschiedenen Modifikationen auftreten, einer racemischen, einer links- und einer rechts drehenden Modifikation.

Die neuen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden:

1. Durch katalytische Hydrierung läßt sich /?-Phenylisopropylmethylamin direkt in /?-Cyclohexylisopropylmethylamin überführen. Hierbei ergibt das rechtsdrehende /J-Phenylisopropylmethylamin linksdrehendes /J-Cyclohexylisopropylmethylamin und sinngemäß der linksdrehende Ausgangsstoff den rechtsdrehenden Endstoff.

2. Durch Hydrierung von racemischen oder optisch aktivem ß- Phenyl -β-halogenisopropylmethylaminhydrohalogenid, das bekanntlich leicht aus /3-Phenyl-^-hydroxyisopropylmethylamin durch Behandlung mit halogenierenden Mitteln gewonnen wird, in Gegenwart von Katalysatoren, erhält man racemisches bzw. optisch aktives /J-Cyclohexylisopropylmethylamin. Dabei ergibt auch ein Gemisch der Hydrohalogenide von (-)-ß-Phenyl -β-halogenisopropylmethylamin und (+)-2^/-/?-Phenyl-/?-halogenisopropylmethylamin einheitliches (—)-/J-Cyclohexylisopropylmethylamin; das Gemisch der optischen Antipoden ergibt sinngemäß einen einheitlichen Endstoff mit umgekehrter Drehung.

3. Aus /f-Cyclohexylisopropylamin, das z. B. dadurch hergestellt werden kann, daß man Cyclohexylaceton mit Ammoniak kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert, oder dadurch, daß man analog dem unter 2 aufgeführten Verfahren yJ-Phenyl-ß-hydroxyisopropylamin halogeniert und das halogenierte Produkt katalytisch hydriert, durch Behandlung mit mefhylierenden Mitteln.

4. Aus Cyclohexylaceton entsteht durch Kondensation mit Methylamin und gleichzeitiger oder anschließender Reduktion /J-Cyclohexylisopropylmethylamin.

Beispiel 1

g (-r-)-^-Phenylisopropylmethylamin-hydrochlorid [α] ¹£ = + 16,1° werden in 75 ecm absolutem Alkohol gelöst, mit 100 ecm Essigsäureäthylester versetzt und mit 7 g Platinoxydkatalysator im Rührautoklav bei ioo° C und 40 atü Wasserstoffdruck 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Salzrückstand in wenig salzsäurehaltigem Wasser gelöst und von nichtbasischen Anteilen durch Ausäthern befreit. Durch Zugabe von Natronlauge wird die Base abgeschieden, in Äther aufgenommen und mit festem Kaliumhydroxyd ge-

trocknet. (Κρ._4ο = I3o° C). Ausbeute: 5,5 g = 88% der Theorie.

β - Cyclohexylisopropylmethylaminhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristalliseren aus Alkohol— Äther bei
Wasser).

137 bis 139⁰C; [α]?=-14,6° (in

Beispiel 2 .

40 g racemisches 'j⁷-_Jö-Phenyl-/?-chlorisopropylmethylaminhydrochlorid, erhalten aus racemischem β - Phenyl -β- hydroxyisopropylmethylaminhydrochlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid, werden in 150 ecm Methanol gelöst und in Gegenwart eines Platinkatalysators mit Wasserstoff bei 20⁰ C und 3 atü Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach der Abtrennung des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels wird das gebildete /J-Cyclohexylisopropylmethylamin mit Natronlauge frei gemächt und durch Fraktionierung im Vakuum (Kp.₉ = 73 bis 78⁰ C) als farbloses Öl in einer Ausbeute von etwa 80% erhalten.

Durch Behandlung der Base mit alkoholischer Salzsäure wird das leicht wasserlösliche Hydrochlorid vom F. = 128 bis 130⁰ C gewonnen.

Beispiel 3

52 g (+)-2^/-₎8-Phenyl-_/ö-chloriiSopropylmethylaminhydrochlorid, erhalten aus A-/3-Phenyl-/?-hydroxyisopropylmethylaminhydrochlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid, werden wie im Beispiel 2 nach Lösen in 250 ecm Methanol in Gegenwart eines Platinkatalysators hydriert. Man erhält nach der Abtrennung des Katalysators, Ausfällen der Base mit Natronlauge und Fraktionieren im Vakuum (Kp.₈ = 73 bis 75° C) ein farbloses öl in einer Ausbeute von ungefähr 90 %. Das Hydrochlorid der entstandenen Base, l-^-Cyclohexylisopropylmethylamin, wird mittels alkoholischer Salzsäure gewonnen; es schmilzt bei 140⁰ und besitzt in 4°/oiger wäßriger Lösung die spezifische Drehung IaYS = 14,5°.

Beispiel 4

60 g eines Gemisches aus (—)-?F-/?-Phenyl-/?- bromisopropylmethylaminhydrochlorid und (+)-/?- Phenyl - β - bromisopropylmethylaminhydrobromid von der spezifischen Drehung [et]?? = — 29,4?, erhalten aus /ϊ-Phenyl-^-oxyisopropylmethylaminhydrochlorid durch Behandlung mit P'hosphorpentabromid, werden in 500 ecm Methanol gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators biis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel 2. Das Hydrochlorid der erhaltenen Base (+)-j8-Cycldhexylisopropylmethylamin schmilzt bei 136 bis 138⁰ C und besitzt in 4°/oiger wäßriger Lösung die spezifische Drehung [a] ¹S = + 14,5°.

Beispiel 5

10 g Cyclohexyl aceton werden mit 4,05 g aktiviertem Aluminium und 14 ecm 33%iger Methylaminlösung in 100 ecm Alkohol 30 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das vom Aluminiumschlamm befreite Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Aufnahme mit Wasser und Entfernung der nichtbasischen Anteile durch Ausäthern wird das entstandene β - Cyclohexylisopropylmethylamin durch Zugabe von Natronlauge ausgefällt. Aus-· beute: ¹J,J g = 68% der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von /S-Cyclohexylisopropylmethylamin, dadurch gekennzeichnet, daß man ^-P'henylisopropylmethylamin bzw. β - Phenyl-jö-halogenisopropylmethylaminhy drohalogenid katalytisch hydriert, oder /?-Cyclohexylisopropylamin mit methylierenden Mitteln behandelt, oder Cyclohexylaceton mit Methylamin kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   USA.-Patentschrift Nr. 2 045 574; französische Patentschrift Nr. 529 159;

   J. Am. Chem. Soc, Bd. 61, 1939, S. 91 bis 95 und 771 bis 776;

   Arch. expt. Path. u. PharmakoL, 1939, S. 465 bis 481;

   Dtsch. Zeitschrift f. Chirurgie, Bd. 252, 1939, Heft 9 bis 10.

   © «09 621/49· 9. 58,