DE2330570A1 - Diisochinolyl-dipyridyl-butane, ihre salze und ihr herstellungsverfahren - Google Patents

Description

Fall 25

Solco Basel AG, Basel (Schweiz)

Diisochinolyl-dipyridyl-butane, ihre Salze und ihr Herstellungsverfahren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diisochinolyl-dipyridyl-butane, ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren und ihr Herstellungsverfahren, Die Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und eignen sich deshalb zur Verwendung als Arzneimittel.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Di-(l-isochinolyl)-di-(2-pyridyl)-butane und entsprechen den Formeln A-A, A-B und B-B, in welchen A und B folgende Gruppen darstellen:

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(A)

(B)

Man kann auch die Gruppen A und B durch die Teilformeln:

CH CH₀ (A') und

CH CH,

wiedergeben, in welchen R die 1-Isochinolyl-und Rp die 2-Pyridylgruppe bedeuten. So lassen sich denn die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls durch die folgenden Formeln definieren:

CH CH,

CH CH,

(A-A)

^SR,

R-

j.

CH CH,

CH CH,

(A-B)

CH₀—CH

² i

OH- —CH ²

(B-B)

in welchen R₁ und R₂ obige Bedeutung besitzen.

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Die neuen Verbindungen sind also das 2,3-Di-(l-isochinolyl)-l,4-di-(2-pyridyl)-butan (Formel A-A), das l,3-Di-(l-isochinolyl)-2,4-di-(2-pyridyl)-butan (Formel A-B) und das l,4-Di-(l-isochinolyl)-2,3-di-(2-pyridyl)-butan (Formel B-B). Die Erfindung umfasst auch Mischungen dieser Verbindungen und die verschiedenen Isomeren derselben.

In reinem Zustand stellen die Verbindungen feste, kristallinische Stoffe von wohldefiniertem Schmelzpunkt dar. Sie sind in Wasser wenig löslich, lösen sich aber in den niederen Alkanolen, wie Methanol und Aethanol, in den niederen aliphatischen Ketonen, wie Aceton und Aethylmethylketon, in den niederen Alkylestern, wie Essigsäure-methylester und -äthylester, insbesondere in der Wärme. Sie sind verhältnismäßig leicht löslich in den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol usvi., und in den halogenierten Kohlenv/asserstoffen, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlöräthan, Chlorbenzol usw.

Infolge der vier in der Molekel vorhandenen basischen Stickstoffatome sind die Verbindungen viersäurige Basen und die entsprechenden Salze enthalten 4 Aequivalente der Säure pro Mol Base. Als Beispiele von Säuren, die zur Bildung von Salzen geeignet sind, kann man unter den anorganischen Säuren Salzsäure,

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Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, unter den organischen Säuren Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure, nennen. Bevorzugt werden die Salze von starken Säuren, da sie in Wasser und wässrigen Lösungsmitteln leicht löslich sind.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen obiger Formeln A-A, A-B und B-B und ihrer Salze besteht darin, dass man eine Vinylverbindung der Formel:

oder ein Salz derselben einer katalytischen Hydrierung unter Bedingungen, bei welchen der Isochinolinring nicht hydriert wird, unterwirft und aus dem erhaltenen Hydrierungsprodukt die Verbindung(en) bzw. Mischung derselben mit einem Schmelzpunkt über l60 ⁰C isoliert und gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.

Dass es sich hierbei tatsächlich um ein Hydrierungsprodukt handelt, geht aus den folgenden Beobachtungen hervor. 1. Die Behandlung mit Kaliumpermanganat in Aceton verläuft negativ, d.h. es wird kein Permanganat 309882/U3A

verbraucht, was auf das Fehlen der olefinischen Doppelbindung hinweist (das Ausgangsprodukt gibt in diesem Versuch eine positive Reaktion). 2. Das Ausgangsprodukt ist gelb, vermutlich infolge der über die Vinyldoppelbindung zustande kommenden Konjugation der beiden hetero-aromatischen Rjnge; das erhaltene Produkt hingegen ist farblos, was auf die Aufhebung der Konjugation bzw. der Doppelbindung hindeutet. 3· ^Das Molekulargewicht, zusammen mit dem Ergebnis der Elementaranalyse, deutet auf die Bruttoformel ^c-zo^H26^N4 ^ⁱⁿ (^AusSangsprodukt:

^Cl6^H12^N2^· ^* ^{Scnliesslicn ist in der} Dünnschichtchromatographie der Rf-Wert des Produktes in jedem Lösungsmittelsystem von jenem des Ausgangsproduktes, und somit auch das Produkt selbst von diesem, eindeutig verschieden.

Als Katalysator eignen sich Edelmetalle in fein verteilter Form, insbesondere Platin und Nickel, sowie auch Kupfer-Chromoxyd (CuO.CuCr₂O₂,).

Die Hydrierung wird in einem inerten Lösungs- ' mittel durchgeführt, dessen Auswahl sich nach der Form richten soll, unter welcher die Vinylverbindung eingesetzt wird. Wird nämlich die freie Base eingesetzt, so eignen sich insbesondere niedere Alkanole, wie Methanol und Aethanol, und Dioxan, zum Beispiel in wasserfreiem Zustand, sowie auch Gemische davon; man kann aber eben-

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falls in Eisessig, Essigsäureäthylester oder Gemischen des letzteren mit Eisessig oder Aethanol arbeiten. Wird das Ausgangsprodukt hingegen in Form eines Salzes eingesetzt, verwendet man mit Vorteil Wasser oder wässrige Lösungsmittel, vorzugsweise wässrige niedere Alkanole.

Bei der Hydrierung sollen solche Temperatur- und Druckbedingungen eingehalten werden, dass der Isochinolinring nicht zum entsprechenden Tetrahydroisochinolin hydriert wird. Diese Voraussetzung lässt sich jedoch ohne besonderen Schwierigkeiten erfüllen, da die Vinyldoppelbindung leicht, d.h. unter milden oder schonenden Bedingungen, hydriert wird, während der Isochinolinring dabei unangegriffen bleibt. Man wird also vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 20 oder 30 ⁰C, und bei normalem oder leicht erhöhtem Druck, beispielsweise unter 1 oder 2 Atü, arbeiten. Uebrigens kann man auch die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgen und die Hydrierung nach Abschluss der Wasserstoffaufnahme abbrechen.

Nach erfolgter Hydrierung wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, wobei man sich mit Vorteil von Filtrationshilfsmitteln, wie z.B. Kieselgur, bedient. Darauf kann das Filtrat zur Trockne eingedampft

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und das erhaltene Basengemisch durch Ueberführung in ein Salz, beispielsweise das Tetrahydrochlorid, und Freisetzung der Base einer weiteren Reinigung unterworfen werden. Nach Umkristallisieren, z.B. aus wasserfreiem Aethanol oder Aceton, erhält man das Hydrierungsprodukt in Form einer festen, kristallinischen Substanz, welche allerdings noch Verunreinigungen oder Nebenprodukte enthält.

Die Isolierung der gewünschten Verbindung(en) bzw. Mischung derselben aus dem rohen Hydrierungsprodukt kann mittels der üblichen, dem Fachmann bekannten Trennungsmethoden erfolgen. Die Adsorptionschromatographie, die Verteilungschromatographie und die Gegenstromverteilung haben sich als dazu besonders geeignet erwiesen. Bei den chromatographischen Methoden verwendet man als Adsorptionsmittel vorteilhafterweise Aluminiumoxyd oder Kieselgel. Bei der Adsorptionschromatographie wird die Elution beispielsweise zunächst mit Gemischen von Tetrachlorkohlenstoff und Benzol, dann mit Benzol allein und schliesslich mit Gemischen von Benzol und· Chloroform durchgeführt. Als Lösungsmittelsystem für die Verteilungschromatographie hat sich ein Gemisch von Xylol, Aethylmethylketon und Diäthylamin besonders gut bewährt.

Der Verlauf der Isolierung lässt sich am besten dadurch verfolgen, dass man Proben der einzelnen erhaltenen Fraktionen der Dünnschichtchromatographie unterwirft.

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Als Fliessmittel eignen sich ein Gemisch von Pyridin, Dioxan, Aethanol und Wasser und vor allem wasserfreies Aceton, welch letzteres eine bessere Auftrennung ergibt. Fraktionen des Hydrierungsproduktes, welche im UV-Licht identisch erscheinen, können dann miteinander vereinigt werden. Die Erfahrung hat gezeigt, dass jene Fraktionen, deren Rückstand einen Schmelzpunkt über l60 ⁰C aufweisen, die gewünschten Verbindungen enthalten. " . ■ '

Das als Ausgangsprodukt benötigte l-(l-Isochinolyl)-2-(2-pyridyl)-äthylen kann dadurch erhalten werden, dass man 1-Methylisochinolin und Pyridin-2-aldehyd in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels, wie beispielsweise Zinkchlorid, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugs^weise bei erhöhter Temperatur, bei Verwendung eines Lösungsmittels bei dessen Siedetemperatur, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich vor allem aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw.; es scheint vorteilhafter, die Kondensation in einem Lösungsmittel vorzunehmen. Die Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes kann nach den üblichen Methoden erfolgen, z.B. durch Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes. Zuvor soll aber das verwendete Kondensationsmittel entfernt werden, was durch Ausschütteln des Reaktionsgemisches mit Wasser

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oder einer wässrigen Lösung erreicht werden kann.

Wie eingangs schon erwähnt, zeichnen sich die Verbindungen durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften bei geringer Toxizität aus, insbesondere durch spasmolytische, analgetische, zentral sedative und blutdrucksenkende Wirkungen; hinzu kommt noch eine Schutzwirkung auf das Herzmuskel bei experimentellen Kardiopathien. Die pharmakologische Untersuchung ist mit einem Gemisch der Tetrahydrochloride durchgeführt worden.

Die akute Toxizität - DL 50 - ist bei der Maus bei intravenöser und oraler Verabreichung bestimmt worden, Dazu werden männliche Mäuse des Stammes NMRI mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g verwendet und in Gruppen von je 10 Tieren pro Dosis und Verabreichungsart eingesetzt. Das Tetrahydrochlorid wird in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung unter einem Volumen von 0,2 ml pro 10 g Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung bzw. von 0,3 ml pro 10 g Körpergewicht bei oraler Verabreichung gegeben. Man erhält die folgenden Werte:

Verabre ichungsart

PH

DL 50

Vertrauensgrenze

intravenös
per os

2,4 50 mg/kg ca. 37-67 mg/kg 1,3 184O " ca. 1600-2150

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- ίο -

10 Minuten nach oraler Verabreichung beobachtet man eine Verlangsamung der Atemfrequenz, Muskelhypotonie und zum Teil eine Ataxie; Tiere, die starben, hatten vorher Drehkrämpfe, starke Atemnot und Seitenlage. Bei den niederen Dosierungen zeigen die überlebenden Tiere nach 6 Stunden, bei den hohen Dosierungen nach 2-3 Tagen, keine toxikologischen Symptome mehr. Bei der intravenöser Verabreichung treten die gleichen Symptome auf, die Erholung erfolgt aber rascher, nämlich nach 15 bis 6o Minuten bei den niederen Dosierungen, innerhalb 24 Stunden bei den höheren Dosierungen. In diesem Zusammenhang soll noch bemerkt werden, dass beim Menschen die Wirkung bereits bei einer Dosis von 15 mg/Tag eintritt.

Die subchronische Toxizität ist über 90 Tage ebenfalls untersucht worden. Es'wurden dazu 30 Wistar-Ratten verwendet, wovon je 10 Tiere als Kontrollgruppe bzw. als Versuchsgruppe I (täglich 2 mg/kg subcutan) und Versuchsgruppe II (täglich 5 mg/kg in den Magen mittels Schlundsonde). Während des Versuchs wurden zwischen den drei Gruppen keine Unterschiede beobachtet; nach 90 Tagen ergab die histologische Prüfung (Leber, Herz, Niere, Nebenniere, Lunge, Milz, Magen und Dünndarm) keine Anomalien, ausser Spuren von Fettstoffen in der Leber von drei Tieren.

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Die spasiriolytische Wirkung lässt sich u.a. an isolierten Organen, z.B. am isolierten Meerschweinchenileum und -uterus bis zu einer Verdünnung von 4,4.10 bzw. 6.10 , nachweisen. Am isolierten Rattendünndarm erzeugt eine Bariumchloridlösung eine Kontraktion, welche durch das Tetrahydrochloridgemisch oder durch Papaverin in einer

-6 -6 Verdünnung bis 7,5.10 bzw. 5*10 aufgehoben wird.

Die Verbindungen zeigen anaigetisehe Eigenschaften in ähnlicher Dosierung wie Morphiumhydrochlorid. Bei Versuchen an Ratten durch elektrische Reizung der Zahnpulpa kann dieser Effekt bereits bei einer intraperitonealen Dosis von 2-3 mg/kg beobachtet werden.

"An weiteren Wirkungen auf das Zentralnervensystem soll die sedative Wirkung erwähnt werden. Sie kann z.B. bei Mäusen durch eine Hemmung der spontanen motorischen Aktivität gezeigt werden: werden bei (unbehandelten) Kontrolltieren im Durchschnitt 5 Bewegungen in 10

Minuten registriert, so steigt diese Zahl nach oraler Verabreichung von 400 mg/kg Coffein auf I38, während bei Vorbehandlung mit dem Tetrahydrochloridgemisch (500 mg/kg, per os) die entsprechende Coffeinerregung sich in einer Zahl von nur 66 Bewegungen äussert. Bei Ratten lässt sich eine ausgeprägte Potenzierung der Barbituratnarkose nach Vorbehandlung mit den Verbindungen feststellen; so wird die Schlafdauer nach 120 mg/kg Hexobarbital (intraperitone-

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al) durch Vorbehandlung mit 5, 10 oder 15 mg/kg (intraperitoneal) auf das 3- "bis 6-fache verlängert.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann beispielsweise bei Katzen unter Pentotalnarkose nachgewiesen werden. Bei einer intravenösen Dosis von 0,5 bis 3,0 mg/kg beobachtet man eine kurzdauernde Blutdrucksenkung, welche dann besonders ausgeprägt ist, wenn der Blutdruck zuvor durch Ephedrinverabreichung (2,5 mg/kg, intravenös) künstlich erhöht wird. Hohe Dosen, d.h. solche über 10 rag/kg, bewirken eine Vertiefung der Atemamplitude und Verlangsamung der Atemfrequenz infolge der anfänglichen Blutdruckerniedrigung.

Besonders erwähnenswert erscheint die von den

Verbindungen ausgeübte Schutzwirkung auf das Herzmuskel bei experimentellen Kardiopathien. Solche Krankheitsbilder können bei Ratten durch mehrmalige, über Tage fortgesetzte Verabreichung von Hypophysenhinterlappenextrakt, Ergotamin, Kobaltchlorid oder Isoprenalin hervorgerufen werden. Diese Methoden führen zu morphologischen Veränderungen des Herzens, zu Veränderungen im Elektrokardiogramm und zu pathologischen Störungen der biochemischen Daten der Körperflüssigkeiten, die im Blutserum zu erkennen sind. Wird aber den Versuchstieren gleichzeitig auch das Tetrahydrochloridgemisch in einer Dosis von 5 oder 10 mg/kg (intraperitoneal) verabreicht, kommt es im Vergleich zu den nur mit den oben genannten Präpara-

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ten behandelten Tieren zu einer Normalisierung des Elektrokardiogramms und zur Behebung der bei der histologischen Untersuchung zu beobachtenden Veränderungen am Herzmuskel, Gleichfalls normalisieren sich die biochemischen Werte, wie u.a. die Kreatinphosphokinase-Aktivität und der Gehalt an freien Fettsäuren.

Die neuen Verbindungen sind bei experimentellen Kardiopathien um ein Mehrfaches wirksamer als Dipyrldamolj zudem durften sich bei der künftigen Anwendung die - bei Dipyridamol nicht vorhandenen - zentral-sedative und anaigetische Wirkungen positiv auswirken. Schliesslich verlängern sie die Refraktärzeit am Herzen und üben da- · durch eine gewisse antiarrhytmische Wirkung aus, während Dipyridamol eine Steigerung der Herzfrequenz bewirkt.

Das geschilderte Wirkungsspektrum und vor allem die Schutzwirkung auf das Herzmuskel lassen eine günstige therapeutische Wirkung des Präparates bei Myokardiopathien verschiedener Genese erwarten.

Eine erste orientierende, klinische Untersuchung des Präparates hat die Richtigkeit der erwähn-

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- ten therapeutischen Indikation bestätigt. Es sind dazu 29 Patienten (21 Männer und 8 Frauen) im Alter von 42 bis 74 Jahren ausgewählt worden, welche an Koronarinsuffizienz litten. 9 Kranke hatten einen Herzinfarkt kürzlich oder im vorhergehenden Jahr durchgemacht, bei einem weiteren stand ein Herzinfarkt unmittelbar bevor.

In allen Fällen wurde zuerst eine Beobaehtungsphase von einigen Tagen eingehalten, in welcher nur Beruhigungsmittel verabreicht wurden. Anschliessend wurde das Präparat in einer Tagesdosis von I5 bis 30 mg per os während einer Zeltspanne von 3 bis 50 Tagen verabreicht.

Die Patienten füllten täglich einen Fragebogen aus, auf welchem Schmerzcharakter sowie Anzahl und Intensität der Schmerzanfälle angegeben wurden. Während der Beobachtungsphase und am Ende der Behandlung wurden Puls und Blutdruck bestimmt, ein Elektrokardiogramm aufgenommen und folgende zusätzliche Untersuchungen durchgeführt: Thrombozytenzählung, Urinstatus, Alanin- und Asparagin-aminotransferase-Aktivität, Zucker- und Cholesterinspiegel im Blutserum, Blutserumlipoproteide (durch Papierelektrophorese).

Wenn man die Ergebnisse der Behandlung zusammenfasst, stellt man fest, dass die als schmerzhafte Beschwerden in der Herzgegend auftretenden subjektiven Symptome bei I3 Patienten ganz zurückgingen. Ferner

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konnte bei weiteren 10 Kranken eine beträchtliche Verminderung der Schmerzintensität und -frequenz beobachtet werden; Bei Berücksichtigung der subjektiven Symptome wurde also bei 23 von 29 untersuchten Fällen ein positives Ergebnis erhalten. Eine elektrokardiographische Besserung wurde bei 8 Patienten nachgewiesen.

Wenn man die vor und am Ende der Behandlung erhaltenen Befunde miteinander vergleicht, lässt sich feststellen, dass ausser einer Tendenz zur Verlangsamung der Herzfrequenz das Präparat keinen deutlichen Einfluss auf das Kreislaufsystem aufweist. Der Blutdruck änderte sich nicht wesentlich. Die Patienten machten keine Angaben, aus welchen man auf Nebenwirkungen bzw. toxische Wirkungen des Medikamentes schliessen könnte. Ausserdem lassen die Ergebnisse der vor und am Ende der Behandlung durchgeführten zusätzlichen Untersuchungen keine wesentlichen Unterschiede erkennen. Insbesondere zeigten sich keine Aenderungen im Urinstatus, im Blutbild und in der Thrombozytenzahl; die Aminotransferase-Aktivität und der Blutzucker- und Cholesterinspiegel schwankten innerhalb der Normwerte.

Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form pharmazeutischer.Präparate oral oder parenteral verabreicht; sie kommen vorteilhafterweise in Form ihrer Salze zur therapeutischen Anwendung. Dazu werden sie

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bzw. ihre Salze mit den üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Tropflösungen, Injektionslösungen, Suppositorien usw. verarbeitet. Deshalb umfasst die Erfindung auch pharmazeutische Präparate, welche eine Verbindung der Formel A-A, A-B oder B-B oder Gemische derselben oder ihre Salze enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Durchführung der,Erfindung erläutern, ihren Umfang jedoch keineswegs einschränken. Die darin angegebenen Schmelzpunkte sind korrigiert; sie sind auf dem Mettler-Schmelzpunktapparat FP5 bestimmt worden.

Herstellung des Ausgangsproduktes Methode a

Ein Gemisch von 77*6 g 1-Methylisochinolin

(0,543 Mol), 59,3 g Pyridin-2-aldehyd (0,554 Mol) und 1,52 g wasserfreiem Zinkchlorid wird in einem Stahlzylinder unter Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden auf einer Temperatur von 1βθ ⁰C gehalten. Nach Beendigung der Wasserabspaltung wird das Reaktionsprodukt in 1000 ml 95$- igem Aethanol gelöst und die Lösung bis zur vollständigen Kristallisation stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 44,6 g kristallinisches Rohprodukt (Ausbeute: 36 $ der Theorie), aus welchem durch Umkristallisieren aus 95#igem Aethanol l-(l-Isochinolyl)-2-(2-pyridyl)-äthylen

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stehengelassen Man erhSlt -2-»(^pyridyl)-äthylen (Ausbeute: Fons gelber Kristalle vom Stap. 166 ⁰C.

Beispiel 1

Hydrierung über PtO₂ in Eisessig

In einem Autoklaven mit Wasserstoffzufuhr werden 35,0 g l-(l-Isochinolyl)-2-(2-pyridyl)-äthylen, 3,5 g Platinoxyd und 275 ml Eisessig suspensiert; die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur unter einem Druck von 1 Atü. Nach Abschluss der Wasserstoffaufnahrce wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft.Man erhält 31*3 S eines grau-dunkelgrünen Rückstands, welcher in 300 ml 95$igem Aethanol gelöst wird; die Lösung wird mit Salz satire auf pH 4 eingestellt und mit 500 ml Wasser verdünnt« Zur Entfernung von Platinspuren wird die Lösung filtriert, auf 300 ml eingeengt, mit Ammoniak auf pH 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird , über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft; man erhält 32,9 g kristallinischen Rückstand (Ausbeute: 93 % der Theorie). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus abs. Aethanol erhält man 29,8 g Base vom Smp. 206 bis 208 ⁰C.

Analyse für Ο,^Ι^Ν^: Mol .gew.

Berechnet: C 82,37 %', H 5,6l #; N 12,01 #;. 466,56; Gefunden : € 82,21 ^; H 5,8θ #; N 11,98 #; 470. 309882/1434

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Das oben angeführte Molekulargewicht ist nach der Methode von R.E. Dohner, A.H. Wächter und W. Simon [HeIv. Chim. Acta J5_O (I967), 2193 ] durch Dampfdruckosmometrie an hochvercLünnten Lösungen (Einwaage 1,635 mg/g, Lösungsmittel Methylenehlorid, Eichkonstante 8900, j\ R 30*9^ Ohm, Messtemperatur 25,3 ⁰P) bestimmt worden.

Zur Isolierung der gewünschten Verbindungen aus dem Hydrierungsgemisch werden 2,0 g Base an einer Säule von 60 g basischem Aluminiumoxyd (Alox Merck) chromatographi.ert und mit Gemischen zunächst von Tetrachlorkohlenstoff und Benzol, dann von Benzol und Chloroform eluiert« Der Anteil an Benzol im Gemisch beträgt anfänglich 20 ^(Vol./Vol.) und wird während der Elution stufenweise bis auf 100 $> erhöht; danach wird die Elution mit Gemischen von Benzol und Chloroform, zunächst im Verhältnis von 9:1 (Vol./Vol.), fortgesetzt. Es werden jeweils Fraktionen von 200 ml aufgenommen und zur Trockne eingedampft; der Rückstand - in der Regel ein öliges Produkt - wird gewogen und zur Kristallisation gebracht.

Zur Identifizierung werden die einzelnen Fraktionen einer Dünnschichtchromatographie unterworfen. Dazu wird entweder das Lösungsmittelsystem Pyridin/Dioxan/ Aethanol/Wasser (20:25:50:5) oder vorzugsweise nur wasserfreies Aceton verwendet. Jene Fraktionen, die sich im UV-Licht als identisch erweisen, werden miteinander vereinigt.

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Darauf werden die vereinigten Fraktionen 34 bis 37 (ölig) in siedendem Aceton gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel eingedampft; man erhält 255 mg eines Produktes vom Smp.'176 bis 178 ⁰C. Die vereinigten Fraktionen 38 bis 44 werden in siedendem 95$igeni Aethanol gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel eingedampft; man erhält 510 mg eines Produktes vom Smp. 209 bis 210 ⁰C. Die vereinigten Fraktionen 45 bis 50 werden ebenfalls in siedendem 95$igem Aethanol gelöst, die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel eingedampft; man erhält 98 mg eines Produktes vom Smp. 210 bis 211 ⁰C.

Eine nochmalige Chromatographie der vereinigten Fraktionen 34 bis 37 einerseits und 38 bis 50 andererseits auf basischem Aluminiumoxyd und mit dem gleichen Lösungsmittelsystem wie zuvor ergibt bei allen Trennungen zwei Maxima bzw. nur ein Maximum.

Von den vereinigten Fraktionen 34 bis 37, 38 bis 44 und 45 bis 50 sind die Massenspektren aufgenommen worden; es zeigt sich, dass alle drei Massenspektren identisch sind. Hingegen lassen sich in den NMR-Spektren Unterschiede erkennen. E-s zeigt sich dabei, dass die Fraktionen 34 bis 37 aus einer Mischung von zwei Substanzen bestehen, während die Fraktionen 38 bis 44 und 45 bis 50 eine einheitliche, reine Substanz darstellen.

Für die präparative Trennung werden dann l40 mg Substanz der vereinigten Fraktionen 3^ bis 37 einer Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Xylol/Aethylmethylketon/Methanol/Diäthylarnin

(40:40:6:2) unterworfen. Die Substanz wird in Chloroform 309882/U34

gelöst und in dieser Form auf die Platte aufgetragen; man verfährt in zwei Läufen, wobei sich die Trennung im UV-Licht verfolgen lässt. Nach erfolgter Trennung werden die Verbindungen aus den einzelnen Flecken mittels Chloroform eluiert und zweimal aus Aceton umkristallisiert.

So erhält man aus dem oberen Fleck 60 mg einer reinen, einheitlichen Verbindung vom Smp. I90 ⁰C und aus dem unteren Fleck 55 rag einer reinen, einheitlichen Verbindung vom Smp. 208 ⁰C. Die NMR-Spektren zeigen, dass die Verbindung vom Smp. 208 ⁰C mit jener aus den Fraktionen 38 bis 50 identisch ist.

Beispiel 2

Variante zur Isolierung der Verbindungen Die Substanz der vereinigten Fraktionen 3^ bis 37 wird einer Chromatographie auf einer Kieselgelsäule mit dem Lösungsmittelsystem Xylol/Aethylmethylketon/Diäthylamin (40:20:2) unterworfen. Es werden dazu 100 g Silicagel (Merck, rein; Korndurchmesser 0,05 bis 0,125 mm) verwendet und 46o mg Substanz mit 500 mg Silicagel vermischt und in dieser Form eingesetzt. Der Fraktionensammler wird auf 100 Tropfen eingestellt. Die nach Dünnschichtchromatogramm einheitlichen und identischen Fraktionen werden vereinigt und

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eingedampft; der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. So erhält man aus den vereinigten Fraktionen 39 bis 47 Il8,4 mg Verbindung vom Smp. I90 ⁰C und aus den vereinigten Fraktionen 63 und 64 30,7 mg Verbindung vom Smp. 208 ⁰C. Die Verbindungen haben sich durch Mischschmelzpunkt und NMR-Spektrurn mit den mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gemäss Beispiel 1 isolierten Verbindungen entsprechenden Schmelzpunkts identisch erwiesen.

Die optische Drehung beider Verbindungen ist in Methanollösung bestimmt worden; es wurde gefunden für die Verbindung vom Smp. I90 ⁰C ί^ΐψ = -1° (c = 0,538 Ji Verbindung vom Smp. 208 ⁰C [a3^⁷ = -1° (c = 0,438 Jl

Beispiel 3

Herstellung der Pikrate

Eine Lösung von 10 mg Verbindung vom Smp. I90 ⁰C in 1,5 ml Methanol und eine Lösung von 50 mg reiner Pikrinsäure in 1 ml Methanol werden miteinander vermischt und kräftig geschüttelt. Es entsteht sofort ein zitronengelber kristallinischer Niederschlag, welcher abfiltriert und nacheinander mit je I50 ml Wasser und Methanol gewaschen wird. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60 ⁰C erhält man 20 mg Pikrat vom Smp. 241,1 ⁰C (Zersetzung).

Nach derselben Arbeitsweise wie bereits be-

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_ ". 233057Q

schrieben erhält man aus 10 mg Verbindung vom Smp. 208 ⁰C und 50 mg Pikrinsäure \9 mg Pikrat vom Smp. 234,2 ⁰C (Zersetzung) .

"^!- Die Berechnung der molaren Verhältnisse zeigt, dass im Salz'entsprechend der Theorie 4 Mol Pikrinsäure pro Mol Base vorliegen.

''Beispiel 4 ·

Hydrierung über PtOp in Aethanol

In einem Hydrierapparat werden 4,0 g 1-[2-(2-Pyridyl)vinyllisochinolin, 0,4 g Platinoxyd und 40 ml wasserfreies Aethanol suspendiert; die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur unter normalem Druck. Nach Abschluss der Wasserstoffaufnahme wird die Hydrierung abgebrochen und die Aufarbeitung und Reinigung wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Man erhält 3*63 S basisches Produkt (Ausbeute: 91 $ der Theorie), das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 179 bis I80 ⁰C schmilzt.

O,44o g Hydrierungsprodukt werden an einer Säule von 15 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Gemischen von Tetrachlorkohlenstoff und Benzol und von Benzol und Chloroform (analog der Arbeitsweise von Beispiel 1) eluiert. Darauf werden - gemäss Ergebnis der DünnschichtChromatographie - die Fraktionen 7 bis 40 (94,8 mg), 41 bis 50 (38,6 mg), 51 bis 56 (276,2 mg) und

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57 bis 59 (12,9 Mg) miteinander vereinigt und jeweils in siedendem Aceton gelöst; jede der vier Acetonlösungen wird filtriert und kristallisieren gelassen. Man erhält aus den Fraktionen 7 - 40 62,3 ^¹S Substanz vom Smp. 183,6 ⁰C; Fraktionen 41- 50 30,9 mg Substanz vom. Smp. 184,6 ⁰C; Fraktionen 51- 56 222,2 mg Substanz vom Smp. 173,2 ⁰C; Fraktionen 57- 59 11,6 mg Substanz vom Smp. 207,3 ⁰C*

Nach dem Dünnschichtchromatogramm (in wasserfreiem Aceton oder im Lösungsmittelsystem Pyridin/Dioxan/Aethanol/ Wasser, 20:25:50:5) besteht die Substanz der ersten drei Fraktionengruppen aus einem Gemisch der gewünschten Hydrierungsprodukte und nicht näher untersuchter Nebenprodukte. Die Substanz der Fraktionen 57 bis 59 hingegen ist nach Mischschmelzpunkt und NMR-Spektrum mit der reinen, einheitlichen Verbindung vom Smp. 208 ⁰C aus Beispiel 1 identisch.

Beispiel 5

Hydrierung über Raney-Ni in Aethanol In einem Hydrierapparat werden 7,5 g 1-[2-(2-Pyridyl)vinyl]-isochinolin, 7,5 g Raney-Nickel und 375 ml wasserfreies Aethanol suspendiert; die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur unter normalem Druck. Nach Aufnahme von 700 ml Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, das Hydrierungsgemisch über Kieselgur

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(Gelite ^R) filtriert und die hellgelbe Alkohollösung itn Vakuum 2ur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes in wasserfreiem Aethanol erhält man

6,5 g Base. Zur Reinigung wird die Base in das Tetrahydrochlorid Übergeführt (Smp* 262 bis 264 ⁰C unter Zersetzung), daraus wieder* freigesetzt und nochmals aus wasserfreiem Aethanol umkristallsiert* Man erhält 3»5 S Base vom Smp. 199 ⁰C.

2_#0 g Base werden an einer Säule von 60 g basischem Äluminiumoxyd chromatographiert und mit Gemischen Von Tetrachlorkohlenstoff und Benzol und von Benzol und Chloroform (analog der Arbeitsweise von Beispiel 1) eluiert. Die nach DünnschichtChromatographie identischen Fraktionen 53 his 55 werden .miteinander vereinigt und ergeben insgesamt 595*2 mg Base.

Die erhaltene Base wird dann auf 18 g basischem Aluminiumoxyd mit demselben Lösungsmittelsystem wie zuvor nochmals chromatographiert. Die Fraktion (267 mg), die sich im Dühnschichtchromatogramm als rein und einheitlich erweist, wird für sich in siedendem abs. Aethanol gelöst, die Lösung wird filtriert und kristallisieren gelassen. Man erhält 230 mg Base.vom Smp. 200 ⁰C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol und aus Aceton erhält man eine Verbindung vom Smp. 2θ8 ⁰C, welche nach Mischschmelzpunkt und NMR-Spektrurn mit der Base vorn gleichen Schmelzpunkt aus Beispiel 1 identisch ist. Sie ist aber rechtsdrehend, ]jp = + 1° (c « 0,538 Ji).

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Claims (6)

1. Patentansprüche

   XU Di-(l-isochinolyl)-dl-(2-pyridyl)-butane

   der Formeln A-A, A-B und B-B, in welchen A und B folgende Gruppen darstellen:

   CH-

   und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 2. Die Verbindungen 2,3-Di-(l-isochinolyl)-1,4-di-(2-pyridyl)-butan, l,3-Di-(l-isochinolyl)-2,4-di-(2-pyridyl)-butan und l,4-Di-(l~isochinolyl)-2,3-di-(2-p'yridyl)-butan der Formeln A-A, A-B und B-B nach Anspruch 1 und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. 3· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 sowie ihrer Gemische und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Vinylverbindung der Formel:

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   oder ein Salz derselben einer katalytischen Hydrierung unter Bedingungen, bei welchen der Isochinolinring nicht hydriert wird, unterwirft und aus dem erhaltenen Hydrierungsprodukt die Verbindung(en) bzw. Mischung derselben ■ mit einem Schmelzpunkt über ΙβΟ ⁰C isoliert und gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch J>,. dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur und normalem oder leicht erhöhtem Druck durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit einem Platin-, Nickel- oder Kupfer-Chromoxyd-Katalysator in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
6. 6. Pharmazeutische Präparate, welche eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder ein Gemisch oder ein Salz derselben enthalten.

   Solco Basel AG OFr rl J. ulijf.

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