DE2448602C3 - N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio) phenyl] -2-methoxy-äthylamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

sowie die Additionssalze der Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Nitril

/v_CsN

F₃C-S

in ein substituiertes Acetophenon

(II)

F₃C-S

C-CH₃

umwandelt, dieses in ,λ-Stellung zu der Ketogruppe halogeniert, dieses halogenierte Keion der Formel

zu dem Alkohol

CH-CH₂X

OH

(V)

reduziert, diesen Alkohol mittels eines Methylierungsmittcls in den Äther

F₃C-S

OCH₃ ' (Vl)

umwandelt und diesen mit Benzylamin zu der Verbindung I nach Anspruch 1 umsetzt, wobei X ein Halogenatom, insbesondere Bromatom, darstellt.

3. Arzneimittel, das als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Medikamente in der Veterinär- und Humanmedizin, insbesondere als Appetitzügler, geeignet

Sie können durch die Anwendung bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch das folgende Reaktionsschema:

—► />-CH —CH₂-X — (I)

OCH₃

F₃-C-S
(VI)

In der vorstehenden Formel bedeutet X ein

ίο Halogenatom, insbesondere ein Bromatom.

Das substituierte Acetophenon (III) wird, ausgehend vom Nitril (II), durch eine Grignard-Reaktion bei wenig erhöhter Temperatur in einem apolaren Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, hergestellt.

Die Halogenierung in Λ-Stellung zu der Ketonfunktion zur Herstellung der Verbindung (VI) wird in einem apolaren Lösungsmittel, wie einem Äther, in Gegenwart eines Katalysators, vorteilhafterweise Aluminiumtrichlorid, durchgeführt. Man reduziert das halogenierte Keton zu dem Alkohol (V) auf katalytische oder chemische Weise und insbesondere durch Einwirkung von Aluminiumisopropylat in einem Alkohol. Den Äther (Vl) kann man durch Einwirki ng eines milden Methylierungsmittels herstellen, wobei man beispielsweise p-Toluylmethyl-triazen verwenden kann. Die Verbindung (I) wird schließlich dadurch erhalten, daß man das Halogen X durch einen Aminrest

— NH- CH,

durch die Reaktion des halogenierten Derivates (VI) mit Benzylamin in einem inerten oder polaren Lösungsmit-5s tel oder ohne dieses umsetzt.

Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel veranschaulicht.

Die Erfindung betrifft N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio)-phenyl]-2-methoxy-äthylamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Beispiel
a)m-TrifIuormethylthio-acetophenon

In einen 10-ml-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, einem Rührer und einem Gaseinlaß ausgerüstet ist, werden 2,7 g (0,11 Grammatom) Magnesium und 30 ml wasserfreier Äther eingeführt. Durch

den Tropftrichter fügt man tropfenweise während 4 Stunden unter Rühren 17,2 g (0,12MoI) Methyljodid derart zu, da3 der Äther konstant am Sieden gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren stehen. Man kühlt auf 0⁰C ab und fügt sodann durch den Tropftrichter tropfenweise eine Lösung von 20,3 g (0,1 Mol) m-Trifluormethylthio-benzonitril in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, wobei man jegliche Temperaturerhöhung vermeidet Man läßt diese Lösung über Nacht unter Stickstoff und unter Rühren bei Raumtemperatur stehen.

In einem 500-ml-Dreihalskolben, der von außen durch ein Eisbad gekühlt ist, werden 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingeführt und sodann langsam die vorstehend zubereitete Magnesiumlösung hinzugefügt Man erhitzt sodann das Gemisch auf 10O⁰C und zieht das gebildete Keton durch Wasserdampf ab. Μεη extrahiert mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Lösungsmittel des Filtrates und rektifiziert den Rückstand.

Man erhält derart 9,9 g (Ausbeute 45%) m-Trifluormethylthio-acetophenon in Form eines farblosen Öles; n» =1,4975.

Analyse: C₉H₇F₁OS (220,2)
Berechnet: C 49,10, H 3,21%;
gefunden: C 49,14, H 3,00%.

b)m-Trifluormethylthio-Ä-bromacetophenon

In einen 50-ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Kontaktthermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 7 g (0,032 Mol) m-Trifluormethylthioacetophenon in 7 ml wasserfreiem Äther eingeführt. Man fügt 0,1 g Aluminiumtrichlorid hinzu und kühlt das Gemisch mit einem Eisbad auf 0⁰C ab. Man führt durch den Tropftrichter tropfenweise unter Rühren 5,1 g (0,032 Mol) Brom zu. Man verdampft das Lösungsmittel durch Lufteinblasen, welches gleichzeitig die Bromwasserstoffsäure vertreibt, und behandelt den gummiartigen Rückstand mit einem Gemisch aus Petroläther (35 bis 70⁰C) und Wasser, dekantiert das Wasser, trocknet die Petrolätherlösung über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert das Filtrat, kühlt rasch ab, filtriert die abgetrennten Kristalle, wäscht diese mit eiskaltem Petroläther und trocknet sie an der Luft. Man erhält derart 5,75 g (Ausbeute 60%) m-Trifluormethylthio-«-bromacetophenon in Form von farblosen Kristallen, die bei 60° C schmelzen.

Analyse: C₉H₆BrFjOS (299,1)
Berechnet: C 36,15, H 2,02%;
gefunden· C 36.08, H 2,00%.

c) 1 (m-Trif luormethylthiophenyl)-2-brom-äthanol

In einen 100-ml-DreihaIskolben, der mit einem Luftkühler und einem absteigenden Kühler ausgerüstet ist, führt man einerseits eine Lösung von 5,7 g (0,019 Mol) m-Trifluormethylthio-«-bromacetophenon in 20 ml Isopropylakohol und andererseits 4 g (0,0195 Mol) Aluminiumisopropylat ein. Man erhitzt das Gemisch im ölbad auf 120⁰C, wobei man langsam abdestilliert und von Zeit zu Zeit wieder Isopropylalkohol hinzufügt. Man erhält während 3stündigem Erhitzen ml Destillat.

Nachdem man mittels einer 2,4-Dinitropenylhydrazinlösung festgestellt hat, Jaß das Destillat kein Aceton mehr enthält, verdampft man den Isopropylalkohol am Wasserbad unter verringertem Druck. Man kühlt den Rückstand ab, fügt 20 ml einer Lösung von 35 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 175 ml Wasser hinzu, rührt während ungefähr 10 Minuten, extrahiert mahrfach mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates am Wasserbad unter verringertem Druck. Man behandelt den gummiartigen Rückstand in 30 ml

ίο Petroläther (35 bis 70⁰C), kühlt rasch ab, filtriert die abgetrennten Kristalle und wäscht diese mit eiskaltem Petroläther. Man erhält derart 2,95 g (Ausbeute 52%) 1 -(m-TrifIuormethylthiophenyl)-2-brom-äthanol in Form von farblosen Kristallen, die bei 50⁰C schmelzen.

ij AHaIySe=C₉H₈BrF₃OS(SOl₁I)

Berechnet: C 35,89, H 2,69, S 10,65%; gefunden: C 36,12, H 2,93, S 10,77%.

d) 1 -(m-Trifluormethylthiophenyl)-l-methoxy-2-brom-äthan

In einem 500-ml-Kolben führt man eine Lösung von 18 g (0,06MoI l-(m-Trifluormethylthiophenyl)-2-bromäthanol in 180 ml Benzol, 12,7 g (0,062 Mol) Aluminiumisopropylat und 9 g (0,06 Mol) p-Toluylmethyltriazen ein. Man erhitzt das Gemisch auf Rückflußtemperatur während 4 Stunden, fügt 4,5 g (0,03 Mol) p-Toluylmethyltriazen hinzu und bringt das Gemisch erneut während 2Ui Stunden auf Rückflußtemperatur. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wäscht die Lösung 2fach sukzessive mit 2 η-Chlorwasserstoff säure, sodann 2fach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Benzol des Filtrates am Wasserbad unter verringertem Druck. Man chromatografie« den öligen Rückstand über einer Säule aus 500 g Aluminiumoxid und eluiert mittels Cyclohexan.

Man erhält schließlich 12 g (Ausbeute 63%) l-(m-Trifluormethylthio-phenyl)-l methoxy-2-brom-äthan in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 96 bis 100°C/l Torr übergeht.

Analyse:C,oHioBrFjOS(315,47)
Berechnet: C 38,07, H 3.20%;
gefunden: C 38,78, H 3,21%.

e)N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio)phenyl]-2-methoxy-äthylamin und sein Hydrochlorid

Man erhitzt während 4 Stunden ein Gemisch aus 15 g (0,048- Mol) l-(m-Trifluormethylthiophenyl)-l-methoxy-2-brom-äthan und 75 ml frisch destilliertem Benzylamin auf 160⁰C. Man kühlt ab, fügt Petroläther (35 bis 70°C) hinzu, wäscht dreimal sukzessive mit Wasser, fügt unter Rühren verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu, filtriert das gebildete Hydrochlorid ab und wäscht mit Petroläther. Man kristallisiert dies aus einem Gemisch 3 : 7 Äthylacetat zu Isopropyläther um.

Man erhält derart 11 g (Ausbeute 61%) N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio)-phenyl]-2-methoxy-äthylaminhydrochlorid, welches eine farblos kristallisierte, wasserlösliche Verbindung darstellt, die bei 135°C schmilzt.

Analyse: Ci₇H,₉CIF₃NOS(377,86)

Berechnet: C 54,04, H5,t)7, Cl 9,38, N 3,71%; gefunden: C 53,75, H 5,06, Cl 8,94, N 3,71%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einer Folge pharmakologischer Versuche unterworfen, die gezeigt haben, daß sie wichtige appetitzügelnde Eigenschaften bei geringer Toxizität und in Abwesenheit von störenden Sekundärwirkungen, die sich

üblicherweise bei Verbindungen dieses Typus zeigen, aufweisen: Sie weisen insbesondere praktisch keine zentral stimulierende Aktivität, insbesondere im Gebiet des Kortex und kardiovaskuläre Wirkungen, wie beispielsweise die Tachycardie oder F.rhöhung des arteriellen Blutdruckes, auf. Die nachfolgende Tabelle

Zusammenstellung der Vergleichsversuche zeigt die Ergebnisse von Vergleichsversuchen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher in der Human- oder Veterinärtherapie zur Behandlung verschiedener Formen der Fettsucht geeignet

Ihre Verabreichung kann auf verschiedene Weisen, insbesondere auf oralem Wege erfolgen.

Verbindung

LD₅₀
p. o.
(Maus)
einzelne Versuchs
tiere

'.iig/kg)

Versuchstiere in Gruppen

Appelitzugclnde Wirkung (konditionierte Ratten) ED₅₀ ¹) mg/kg p. o.

unsere Ergebnisse S 6/H Wirkung auf den Bewegungsapparat
(Maus CD¹)

Dosis
mg/kg
p. o.

Wirkung

Blutdrucksteigernde Wirkung (amycliertc Ratten) EDM²) mg/kg i.v.

D-Amphetamin Fenfluramin

Anmeldungsgemäße Verbindung

208

420

34

195

380 bedeutende Steigerung
= erregende Wirkung

0,150-0,200

; 5³)

10³)

10	Verminderung	um 16%	5
	= beruhigende	Wirkung
20	Verminderung	um 26%
20	keine Wirkung		20
			der Blutdruck
			steigerung ging ein
			kurzer Blutdruck-
			abfall voraus

Dosis, die zu 50% die Nahrungsaufnahme hemmt.

Dosis, die eine Bluldrucksteigerung um 25 mm Hg heuirkl (systolischcr Druck der amydierlen Ratten I Ratten, deren

Rückenmark entfernt wurde]: 40 bis 60mm Hg).

IiD₅(I simultan bestimmt.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. N-Benzyl-2-[(m-trifIuormethylthio)phenyl]-2-methoxy-äthylamin der Formel

F₃C-S-Z^VcH-CH₂-NH-CH₂-

(D

OCHj