DE1082258B - Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen Cyclopentylhydrazins bzw. dessen SalzenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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Description
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Cyclopentylhydrazin der Formel
CH2-CH.
:CH—NH-NH9
sowie dessen Salzen.
Die neue Verbindung besitzt eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit außergewöhnlicher Verteilung der
zentralen Angriffspunkte. Sie kann daher zur Steigerung zentraler Funktionen, z. B. bei zentralen Depressionszuständen,
Verwendung finden.
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden gewonnen. So kann man z. B. in Hydrazin,
dessen Salzen oder Derivaten mit durch hydrolytische oder hydrogenolytische Mittel leicht abspaltbaren Resten
auf direkte oder indirekte Weise den Cyclopentylrest einführen und die genannten, eventuell vorhandenen abspaltbaren
Reste auf irgendeiner Stufe des Verfahrens abspalten und, wenn erwünscht, von der erhaltenen Base
Salze oder aus den erhaltenen Salzen die freie Base herstellen.
Beispielsweise wird Hydrazin mit Cyclopentanon oder dessen unter den Bedingungen der Reaktion ins freie
Keton überführbaren Carbonylderivaten, wie Ketalen, kondensiert und das entstandene Kondensationsprodukt
durch Reduktion in Cyclopentylhydrazin übergeführt. Vorteilhafterweise verwendet man Hydrazin in Form
eines Salzes, beispielsweise Hydrazinhydrochlorid. Die an Stelle von Hydrazin als Ausgangsmaterial ebenfalls
verwendbaren Derivate davon mit durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Resten enthalten als
solchen z. B. einen Acyl-, Benzyliden- oder Benzylrest. Die Kondensation wird bei Verwendung des freien Ketons
und unsubstituiertem Hydrazin oder dessen Salzen als Ausgangsmaterial ζ. Β. durch bloßes Mischen der beiden
Reaktionskomponenten, insbesondere in molarem Verhältnis, vorzugsweise in Lösung, z. B. in Wasser, erreicht.
Die Reduktion kann mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Wasserstoff abgebenden
Mittel, wie einer Metallhydridkomplexverbindung, erfolgen und wird vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel ausgeführt. Insbesondere kann man in wäßriger Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines
Katalysators, beispielsweise feinverteiltem Platin, reduzieren.
Ferner kann man einen reaktionsfähigen Ester von Cyclopentanol, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren,
organischen Sulfonsäuren oder Schwefelsäuren, mit Hydrazin, dessen Salzen oder dessen Derivaten mit
durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Resten umsetzen und gegebenenfalls durch Behandeln
Verfahren zur Herstellung
des therapeutisch wertvollen
Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen
Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 26. November 1957, 28. März und 26. Juni 1958
Dr. Jean Druey, Riehen,,
Dr. Paul Schmidt, Therwil,
Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm,
Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden
mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln
Cyclopentylhydrazin und dessen Salze herstellen.
Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man das Stickstoffatom von Cyclopentylamin
auf direkte oder indirekte Weise mit einer Aminogruppe verbindet und, wenn erwünscht, von der erhaltenen Base
Salze oder aus erhaltenen Salzen die freie Base herstellt. Dies erfolgt beispielsweise durch Kondensation mit
Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder mit Chloramin. Man
kann auch aus Cyclopentylamin durch Umsatz mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbaminsäure, wie ihren
Estern, Halogeniden oder Amiden, ζ. Β. Harnstoff, und Nitrosierung des erhaltenen Harnstoffderivates N-Nitroso-N-cyclopentylharnstoff
herstellen und durch übliche Reduktion und Hydrolyse in Cyclopentylhydrazin überführen.
Die neue Verbindung läßt sich auch durch saure Hydrolyse aus 3-Cyclopentylsydnon gewinnen, das durch
•Überführung von Cyclopentylamin in den entsprechenden N-Alkylglycinester, beispielsweise durch Umsatz mit
Bromessigester, Nitrosierung dieses Zwischenproduktes und Dehydratisierung der Nitrosoverbindung, beispielsweise
mit Acetanhydrid, leicht zugänglich ist; schließlich läßt sich der genannte N-Nitroso-N-alkylglycinester auch
zum entsprechenden N-Amino-N-alkylglycinester reduzieren
und durch Hydrolyse in Cyclopentylhydrazin überführen.
009 527/337
Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter
den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln.
Die neue Verbindung bildet Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen
beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure;
äliphatische, alicyclische, - aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulf on-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-,
Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren
oder Sulfanilsäure. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Base umgewandelt
werden.
Das neue Alkylhydrazin, seine Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate
Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe
kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, z. B. Wasser,
Gelatine, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi,
Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate
können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7 η-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit
336 g Cyclopentanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit
2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb einer Stunde wird die für 4MoI berechnete Menge Wasserstoff, 89,61,
aufgenommen. Man nutscht den Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 ein
und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konzentrierter
Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Cyclopentylhydrazin
als Öl abscheidet. Es destilliert bei einem Druck von 11 mm Hg bei 60 bis 65° über. Schmelzpunkt des
Monohydrochlorids: 131 bis 132°.
100 g Cyclopentylbromid werden mit 66 g Hydrazinhydrat in 200 cm3 absolutem Alkohol 5 Stunden im Bombenrohr
auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man das ausgefallene Kristallisat ab, säuert das Filtrat
mit alkoholischer Salzsäure an, engt es auf etwa ein Viertel des Volumens ein und entfernt die ausgefallenen
Kristalle durch Filtrieren. Anschließend wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand
wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt und das dabei sich ausscheidende Öl in Chloroform aufgenommen.
■Nach dem Eindampfen der Chloroformlösung wird der Rückstand destilliert. Man erhält so das im Beispiel 1
beschriebene Cyclopentylhydrazin.
Die überlegenen Eigenschaften des vorliegenden Verfahrensproduktes
gehen aus dem nachstehenden Versuchsbericht hervor:
Versuchsbericht
Die Präparate Cyclopentylhydrazin und »Pervitin«
ίο (jS-Phenylisopropyhnethylamin) wurden bezüglich ihrer
zentralerregenden Wirkung vergleichend untersucht.
Dabei wurde das Maß ihrer die zentrale Reserpinsedation aufhebenden Wirkung bestimmt.
1. Gruppen von > 6 Mäusen im Gewicht von etwa 25 g wurden mit steigenden Dosen des zu prüfenden
Präparates subkutan behandelt. 2 Stunden später erhielten die gleichen Tiere Reserpin 3 mg/kg subkutan,
eine Dosis, welche bei allen Tieren Apathie, Sedation, Protrusio bulbi mit spastischem Lidschluß sowie Hyper-
ao tonie der Extremitäten während > 24 Stunden hervorruft.
Die antagonistische Wirkung mit den zu prüfenden Präparaten wird dadurch gezeigt, indem die Reserpinsymptome
während > 12 Stunden vollständig unterdrückt wurden, wobei als Maß des Antagonismus die
minimale Dosis gewählt wurde, welche die Tiere symptomfrei läßt.
2. Der Vergleich der Präparate wurde dadurch ergänzt, daß die akute allgemeine Toxizität bei subkutaner Verabreichung
an der Maus untersucht wurde, wobei die Dosis bestimmt wurde, welche 50°/0 der Tiere tötet
3. Die so erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle mit den entsprechenden Beurteilungen zusammengefaßt.
Toxizität, Maus LD50 mg/kg
Reserpinantagonismus, Maus
Mindestdosis mg/kg
subkutan
Mindestdosis mg/kg
subkutan
Wirkungsbreite LD 50/ED50 ..
Cyclopentylhydiazin
200
30
6,7
6,7
Pervitin
80
0 301)
< 2,6
< 2,6
i) Wirkungslos bis 30 mg/kg se, d. h. etwa l/3 LDSO.
Es ergibt sich daraus, daß Cyclopentylhydrazin als Reserpinantagonist in absoluten und äquitoxischen
Dosen deutlich wirksamer ist als »Pervitin«, welches bis zu etwa einem Drittel der LD50 unwirksam ist.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man in Hydrazin, dessen Salzen oder Derivaten mit durch hydrolytische
oder hydrogenolytische Mittel leicht abspaltbaren Resten in an sich bekannter Weise auf direkte oder
indirekte Weise den Cyclopentylrest einführt und die genannten, eventuell vorhandenen abspaltbaren Reste
auf irgendeiner Stufe des Verfahrens abspaltet oder daß man das Stickstoffatom von Cyclopentylamin in
an sich bekannter Weise auf direkte oder indirekte Weise mit einer Aminogruppe verbindet und, wenn
erwünscht, von der erhaltenen Base Salze oder aus erhaltenen Salzen die freie Base in üblicher Weise
herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin oder dessen Salze mit
Cyclopentanon kondensiert und das erhaltene Konden-
5 6
sationsprodukt durch Reduktion in Cyclopentyl- materialien verwendet, die sich unter den Bedingungen
hydrazin und dessen Salze überführt. der Reaktion in die Ausgangsstoffe umwandeki.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
zeichnet, daß man einen reaktionsfähigen Ester von In Betracht gezogene Druckschriften:
Cyclopentanol mit Hydrazin umsetzt. 5 Deutsche Patentschrift Nr. 970 480;
4, Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch Deutsche Apotheker-Zeitung, Bd. 97, 1957, S. 507
gekennzeichnet, daß man solcheDerivate der Ausgangs- bis 509.
© 009 52TO37 5. 60
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1082258X | 1957-11-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1082258B true DE1082258B (de) | 1960-05-25 |
Family
ID=4556457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEC17891A Pending DE1082258B (de) | 1957-11-26 | 1958-11-19 | Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1082258B (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE970480C (de) * | 1940-05-15 | 1958-09-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von ª-Cyclohexylisopropylmethylamin |
-
1958
- 1958-11-19 DE DEC17891A patent/DE1082258B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE970480C (de) * | 1940-05-15 | 1958-09-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von ª-Cyclohexylisopropylmethylamin |
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