DE1231237B - Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden beta-Cyclopentylpropionsaeure-2-dimethylaminoaethylesters bzw. dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden beta-Cyclopentylpropionsaeure-2-dimethylaminoaethylesters bzw. dessen SalzenInfo
- Publication number
- DE1231237B DE1231237B DEL37577A DEL0037577A DE1231237B DE 1231237 B DE1231237 B DE 1231237B DE L37577 A DEL37577 A DE L37577A DE L0037577 A DEL0037577 A DE L0037577A DE 1231237 B DE1231237 B DE 1231237B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- salts
- acid
- cyclopentylpropionic acid
- preparation
- centrally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- -1 beta-cyclopentylpropionic acid-2-dimethylaminoethyl ester Chemical compound 0.000 title description 5
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical class C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- BVTMNDSCUKZTCE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)N(C)C1CCCCC1 BVTMNDSCUKZTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES W7TW>
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche KL: 12 ο - 25
L 37577 IV b/12 ο
19. November 1960
29. Dezember 1966
19. November 1960
29. Dezember 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters der jÖ-Cyclopentylpropionsäure,
und zwar des 2-Dimethylaminoäthylesters, der folgenden Formel besitzt:
CH2 — CH2N
CH2 —
)CH — CH2 — CH2 — CO
OCH2-CH2-N(
-CH3 ^CH3
Verfahren zur Herstellung des zentral erregend
wirkenden /J-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters bzw. dessen Salzen
wirkenden /J-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters bzw. dessen Salzen
Anmelder:
Les Laboratoires Albert Rolland, Paris
Vertreter:
Vertreter:
Dipl.-Ing. R. Beetz, Patentanwalt,
München 22, Steinsdorfstr. 10
München 22, Steinsdorfstr. 10
Der Ester wirkt anregend auf das Zentralnervensystem, ohne daß schädliche Nebenwirkungen auftreten,
und seine Wirkungsdauer ist gegenüber den bisher bekannten Substanzen mit entsprechender
Wirkung erheblich verlängert.
Gemäß der Erfindung erfolgt die Herstellung dieses Esters, indem man von der ß-Cyclopentylpropionsäure
oder von 2-Dimethylaminoäthanol ausgeht. Vorteilhafterweise kondensiert man das Chlorid der
Säure mit dem Aminoalkohol in Form der freien Base, wobei der freigesetzte Chlorwasserstoff den
gebildeten basischen Ester in sein Hydrochlorid umwandelt. Auf diese Weise erhält man praktisch
theoretische Ausbeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des β - Cvclopentylpropionsäure - 2 - dimethylaminoäthylesters
bzw. der entsprecnenden Salze ist demnach -dadurch gekennzeichnet, daß man jS-Cyclopentylpropionsäure
bzw. deren Chlorid in an sich bekannter Weise mit 2-Dimethylaminoäthanol umsetzt
und gegebenenfalls das erhaltene Produkt über die freie Base in an sich bekannter Weise in Salze
überführt.
Bei der Umsetzung von Säurechlorid und Aminoalkohol trennt man am Schluß der Reaktion das
Hydrochlorid des Esters ab. Dieses Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch; aus diesem Grund empfiehlt es
sich, andere Salzverbindungen herzustellen, die stabiler sind. Zu diesem Zweck geht man wieder auf
die Base zurück und führt eine erneute Salzbildung mit der gewählten Säure in stöchiometrischer Menge
herbei.
Es werden im folgenden Durchführungsbeispiele für die Herstellung des der Formel I entsprechenden
Esters beschrieben:
Unter mechanischem Rühren läßt man in 160 cm3 (1 Mol) des Chlorids der ß-Cyclopentalpropionsäure,
Als Erfinder benannt:
Raymond Valette, Paris
Raymond Valette, Paris
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 20. November 1959 (39 488)
welches frisch bereitet und mit 500 cm3 Benzol verdünnt
wurde, 120 cm3 (1 Mol + 10%) frisch destilliertes 2-Dimethylaminoäthanol einlaufen, ebenfalls
in 100 cm3 des gleichen Lösungsmittels gelöst. Man kühlt von außen durch ein Wasserbad ab, und die
Zugabe wird so geregelt, daß ein leichter Rückfluß nicht überschritten wird. Nach Beendigung der Zugabe
erhöht man mit Hilfe des Wasserbades die Temperatur allmählich bis zu einem mäßigen Rückfluß,
der 6 Stunden lang aufrechterhalten wird. Dann läßt man bis zum nächsten Morgen stehen, filtert mit
einem Büchner-Trichter den kristallinen Niederschlag ab, der das Hydrochlorid des gesuchten
Esters darstellt, saugt gründlich ab, wäscht mit wenig Benzol, dann mit Äther und trocknet im Vakuum.
Das erhaltene, stark hygroskopische Produkt schmilzt bei 164 bis 165°C.
Um ein weniger hygroskopisches Salz zu erhalten, kann man beispielsweise das saure Maleat herstellen.
Diese Maßnahme wird im Beispiel 2 erläutert, das sich auf die Herstellung des Maleats bezieht.
B e i s ρ i e 1 2
Man löst 250 g des nach dem Beispiel 1 erhaltenen Hydrochloride in 200 cm3 Wasser auf, bringt diese
Lösung zusammen mit einem gleichen Volumen Toluol in ein Dekantiergefäß und gibt sodann die
vorher berechnete äquivalente Menge Natronlauge zu. Es wird in bekannter Weise während einiger
Minuten gerührt, um eine gute Durchmischung zu erhalten, man läßt absetzen, dekantiert die wäßrige
£09 749/432
Schicht, wäscht die Toluolschicht dreimal nacheinander mit einer sehr geringen bzw. minimalen
Wassermenge und trocknet sodann die Toluols'fc'hicht mit wasserfreiem Natriumsulfat.
Diese Fraktion wird durch Destillation unter verringertem Druck von dem Toluol befreit, dann gibt
man zu der im Dekantiergefäß zurückgebliebenen Base eine eingestellte Lösung von Maleinsäure in
Alkohol, und zwar mit einer Konzentration von ungefähr 30% zu. Die Mischung erhitzt sich stark,
das Maleat setzt sich in Form eines kristallinen Breies ab. Der Alkohol wird verdampft und die zurückbleibende
Masse mit wasserfreiem Äther aufgenommen. Sie schwemmt sich leicht auf, und man schickt sie über einen Vakuumfilter und saugt scharf
ab.
Das saure Maleat des ß-Cyclopentylpropionsäuredimethylaminoäthylesters
wird auf diese Weise praktisch rein erhalten. Es schmilzt bei 129 0C. Seine
Konstitution entspricht der folgenden Formel
CH2-CH2N
CH2-CH2"
CH3
>CH — CH2 — CH2 — CO — O — CH2 — CH2 — N
CH3
CH-COOH
Il
CH — COOH
und seine prozentuale Zusammensetzung ist
Theorie .... C = 58,35, H = 8,20, N = 4,25%; gefunden ..C = 58,68 bis 57,94%,
H= 8,34 bis 8,48%,
N = 4,20 bis 4,20%.
Bestimmung des Amins (mit Perchlorsäure): 100,34%.
14 g Cyclopentylpropionsäure (Vio Mol), 20 cm3
Dimethylaminoäthanol, das gleichzeitig als Reaktionskomponente und als Lösungsmittel dient, und
0,2 g p-Toluolsulfonsäure werden in einen 100-cm3-Kolben
gegeben und 6 Stunden bei 130°C unter Rückfluß gehalten.
Die erhaltene Flüssigkeit wird in einem 250-cm3-Scheidetrichter
gegossen, und man fügt 50 cm3 Toluol und 50 cm3 6 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu.
Man trennt die Toluolfraktion ab, die Cyclopentylpropionsäure im Überschuß enthält. Dann fügt man
zu der wäßrigen Fraktion 50 cm3 Toluol hinzu sowie Sodalösung bis zum alkalischen pH-Wert und wäscht
dann die Toluolfraktion fünf- bis sechsmal.
Nach Trocknen über Natriumsulfat entfernt man das Toluol unter vermindertem Druck und stellt das
Maleat her.
Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindüngen zeigen eine Verzögerungs- oder hinausschiebende
Wirkung, d. h., sie geben den aktiven Teil ihres Moleküls lediglich nach und nach entsprechend
der Verseifung des Moleküls in dem Organismus frei. Diese Eigenschaft wird für das
2-Dimethylaminoäthanol angestrebt, das bereits als cerebrales Stimulans bekannt ist.
In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, daß der Zerfall der erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen in saurer Umgebung sehr langsam ist, wenn man ihn mit dem der üblichen Anwendungsformen eines Dialkylaminoäthanols vergleicht. Hierzu
wurden Vergleichsversuche unter Bedingungen durchgeführt, die sich den physiologischen Bedingungen
der Praxis anpassen, indem n/10-Salzsäure in" großem Überschuß bei 37°C benutzt wurde.
Der Dimethylaminoäthylester der /S-Cyclopentvlpropionsäure
ist nach Ablauf einer Stunde zu 1,09% verseift, nach 3 Stunden zu 3,40% und nach 24 Stunden
zu 30%, während der Propionsäureester nach 24 Stunden bereits zu 47% hydrolysiert ist. Der
2-Ditnethylaminoäthylester der Diphenylessigsäure wird in ungefähr einer Stunde vollkommen verseift.
Die Prüfung der Toxizität des Produktes führte zu folgenden Ergebnissen:
Versuche zur Feststellung der akuten Toxizität wurden an männlichen Ratten der Rasse »Wistar«
im Alter von 8 Wochen vorgenommen; jeder Versuch umfaßte eine Gruppe von zwanzig Ratten. Da
die Versuche mehrmals an Gruppen unterschiedlicher Aufzucht wiederholt wurden, sind Variationen
des Toleranzfaktors berücksichtigt. Infolgedessen stellen die im folgenden gegebenen Werte Mittelwerte
dar, deren Abweichungen im Bereich von ±10% liegen.
Die DL50 ist bei der Ratte
a) bei intraperitonealer Applikation 922,5 mg/kg Ratte, was etwa einer entsprechenden Dosis von
250 mg/kg an Dimethylaminoäthanol entspricht;
b) bei oraler Gabe 3,69 g/kg Ratte, was einer Dosis von 1 g/kg Dimethylaminoäthanol entspricht.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte rufen auch bei einer längeren Behandlungsdauer keine
chronische Toxizität hervor. So wurde bei einer über 50 Tage ausgedehnten intraperitonealen Applikation
von 498 mg/kg Tag bei Ratten praktisch keine Änderung des Serumproteid- und Blut-Harnstoffgehaltes
festgestellt und nur eine gerinfügige Erhöhung des Cholesteringehaltes. Eine Änderung des
Körpergewichts gegenüber Vergleichstieren wurde praktisch nicht beobachtet, auch nicht bei einer über
133 Tage ausgedehnten täglichen oralen Verabreichung von 184,5 bzw. 369 mg des Esters pro
Kilogramm Körpergewicht.
Die erfindungsfaemäß herzustellenden Substanzen
haben bemerkenswerte Anregungswirkungen auf das Zentralnervensystem. Die Wirkungsdauer wird — wie
bereits nachgewiesen worden ist — gegenüber den bisher bekannten Substanzen entsprechender Wirkung
erheblich verlängert. Schließlich bringt die erfindungsgemäß hergestellte Substanz bei ihrer Anwendung
keine schädlichen Nebenwirkungen, wie sie sowohl das Dimethylaminoäthanol als auch andere im Handel
befindliche, das Zentralnervensystem erregende Mittel haben.
So konnte gezeigt werden, daß die nachteilige Wirkung des Dimethylaminoäthanols, die in einer
weitgehenden Hemmung der Diurese bei Verabreichung größerer Dosen dieses Stoffes besteht, bei
Anwendung des /i-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters
nicht auftritt, sondern daß die Diurese in diesem Fall sogar gefördert wird.
Bei der klinischen Prüfung des Esters in Form des sauren Maleats (Verabreichung von Dragees mit
0,05 g) wurde im Gegensatz zu den Amphetaminen keine sympathicomimetische Nebenwirkung beobachtet
und infolgedessen keine neurovegetativen Modifikationen, so daß unbedenklich relativ große
Dosen gegeben werden können, ohne daß Komplikationen zu befürchten sind.
Die Derivate des Amphetamine- führen zu einer Anorexie; sie wirken sehr schnell, und ihre Einwirkung
ist »brutal«, während die erfindungsgemäß hergestellte Substanz eine lang anhaltende und demgemäß
allmähliche Wirkung hat, so daß jede nachteilige Erregung in der Behandlung von Erkrankungen
des zentralen Nervensystems vermieden werden kann.
Das bekannte, mild anregend wirkende Cyclohexylisopropylmethylamin
(bekannt als »Eventin«) ist etwa um einen Faktor 10 stärker toxisch als der erfindungsgemäß hergestellte Ester.
Weitere klinische Untersuchungen wurden mit dem sauren Maleat des ß-Cyclopentylpropionsäuredimethylaminoäthylesters
in Form von Tabletten zu je 92,5 mg durchgeführt.
Die therapeutische Indikation für dieses Produkt sind physische und psychische Erschöpfungszustände,
Asthenie, Angst- und Depressionszustände; die empfohlene Gabe ist zwei Tabletten je Tag.
Die klinischen Versuche erstreckten sich auf 28 Patienten beider Geschlechter im Alter von 16 bis
59 Jahren, die sich wie folgt aufteilten:
1. elf Fälle nervöser Asthenie,
2. drei Fälle einer postinfektiösen Asthenie mit offensichtlichem Syndrom,
3. sechs Fälle nervöser Asthenie und Uberbeanspruchungsfolgen,
4. fünf Fälle von Angst- und Furchtzuständen,
5. drei Fälle von Asthenie mit neuro-vegetativen Störungen.
Die Versuchsgabe war zwei Tabletten je Tag während einer Dauer von 10 bis 15 Tagen.
Der Urin und das Blut sämtlicher behandelten Patienten wurden zu Beginn der Behandlung und
während der Behandlung untersucht. Die Behandlungsergebnisse sind in der Mehrzahl der Fälle
günstig gewesen; es wurde eine Steigerung der energetischen Kapazität während des Tages festgestellt.
Eine vorteilhafte Wirkung auf die Asthenie konnte bei allen Patienten festgestellt werden, sie war je nach
der Lage der einzelnen Fälle mehr oder weniger aus* geprägt, mit Ausnahme von zwei Fällen, bei denen
■ die Besserung weniger deutlich zum Ausdruck kam. Es zeigte sich eine Besserung des psychischen Tonus
und der intellektuellen Fähigkeiten, eine größere Konzentrationsfähigkeit sowie ein tieferer und erholsamerer
Schlaf.
Ein guter Ausgleich in der Emotionalsphäre war augenscheinlich, bei einigen Fällen in Verbindung
mit einer Verringerung des Angst-Syndroms.
Die Behandlung hat in ihrer Gesamtheit eine sehr günstige Auswirkung auf den subjektiven Allgemeinzustand
der behandelten Kranken ergeben, die während der gesamten Dauer bestehenblieb; sie hat
weiterhin eindeutige Zeichen einer Normalisierung und Regulierung des zentralen Nervensystems geliefert.
Das Produkt wurde sehr gut vertragen und hat weder irgendeine allergische noch eine unerwünschte
Nebenreaktion hervorgerufen. Im übrigen war die gastro-enteritische Toleranz durchaus zufriedenstellend,
und die Applikation des Produktes hat bei therapeutischen Dosen zu keinen nennenswerten
dispeptiden Störungen geführt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden^-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters bzw. dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man /?-Cyclopentylpropionsäure bzw. deren Chlorid in an sich bekannter Weise mit 2-Dimethylaminoäthanol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt über die freie Base in an sich bekannter Weise inSalze überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 970 480;
deutsche Auslegeschrift Nr. 1 033 659;
J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, 1947, S. 1849 bis 1854; Arzneimittelforschung, Bd. 6, 1956, S. 31 bis 36 und 685 bis 690;Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 97, 1957, S. 507 bis 509.609 749/432 12.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB39488/59A GB913435A (en) | 1959-11-20 | 1959-11-20 | Improvements in or relating to beta-cyclopentylpropionic ester |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1231237B true DE1231237B (de) | 1966-12-29 |
Family
ID=10409820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL37577A Pending DE1231237B (de) | 1959-11-20 | 1960-11-19 | Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden beta-Cyclopentylpropionsaeure-2-dimethylaminoaethylesters bzw. dessen Salzen |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3166585A (de) |
CH (1) | CH395971A (de) |
DE (1) | DE1231237B (de) |
FR (1) | FR1114M (de) |
GB (1) | GB913435A (de) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1033659B (de) * | 1957-01-24 | 1958-07-10 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung von basischen Di-(cyclopentyl)-essigsaeureestern |
DE970480C (de) * | 1940-05-15 | 1958-09-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von ª-Cyclohexylisopropylmethylamin |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE435365A (de) * | 1938-08-05 | |||
US2583450A (en) * | 1948-03-22 | 1952-01-22 | Wm S Merrell Co | Amino alcohol esters of aliphatic, alicyclic carboxylic acids |
US3010873A (en) * | 1956-10-03 | 1961-11-28 | Maggioni & C Spa | alpha-[(p-chlorophenyl)-alpha-phenyl]-4-pyridyl carbinol as a potentiating agent |
US2890989A (en) * | 1957-07-01 | 1959-06-16 | Ralph F Anderson | Method for the production of carotenes |
US3036115A (en) * | 1959-05-11 | 1962-05-22 | Searle & Co | Dialkylaminooxapentyl carbanilates |
-
1959
- 1959-11-20 GB GB39488/59A patent/GB913435A/en not_active Expired
-
1960
- 1960-11-15 CH CH1276460A patent/CH395971A/fr unknown
- 1960-11-17 FR FR844155A patent/FR1114M/fr active Active
- 1960-11-18 US US73160A patent/US3166585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1960-11-19 DE DEL37577A patent/DE1231237B/de active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE970480C (de) * | 1940-05-15 | 1958-09-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von ª-Cyclohexylisopropylmethylamin |
DE1033659B (de) * | 1957-01-24 | 1958-07-10 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung von basischen Di-(cyclopentyl)-essigsaeureestern |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR1114M (fr) | 1962-02-12 |
CH395971A (fr) | 1965-07-31 |
GB913435A (en) | 1962-12-19 |
US3166585A (en) | 1965-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3751006T2 (de) | Psychostimulierendes mittel. | |
CH621333A5 (de) | ||
DE2221758A1 (de) | Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3425466A1 (de) | Synergistisches arzneimittelpraeparat zur behandlung von leberkrankheiten | |
DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1231237B (de) | Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden beta-Cyclopentylpropionsaeure-2-dimethylaminoaethylesters bzw. dessen Salzen | |
DE2835043A1 (de) | Bromhexin-derivate mit gegenueber bromhexin geringerer schleimloesender und hustenlindernder wirkung und geringerer toxizitaet | |
DE2416339B2 (de) | Argininpyroglutamat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel | |
DE2207460C2 (de) | Verwendung von Hydroxycylohexylaminderivaten bei der Behandlung von ödematös atelektatischen Lungenveränderungen | |
DE1670378A1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ss-Diaethylaminoaethylamid der p-Chlorphenoxyessigsaeure | |
DE2749075A1 (de) | Quaternaere 1-methyl-2-(phenothiazin- 10-yl)-aethylammoniumsalze und diese enthaltende arzneimittel | |
DE2145686C3 (de) | 2-Chlor-S-sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
CH429692A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten N-(Phenyläthyl)-carbaminsäureestern | |
DE1518436C (de) | Phenylalkanolamine und deren Saure= additionssalze, Verfahren zu deren Her stellung und Arzneimittel | |
DE1768445C (de) | N substituierte beta Oxybutyramid semisuccinate, deren Salze und ihre Her stellung | |
AT203480B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Di-cyclopentylessigsäureestern, sowie deren Säure-additionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen | |
DE2120203A1 (en) | Phenylpropanolamine - para- chlorophenoxytates - sedatives giving increased awareness and learning capacity | |
DE2436646C3 (de) | Reserpinsäurehydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
AT333264B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 3-(4-biphenylyl)-3-methyl-propionsaurenitrils | |
AT240366B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlor-phenyl)-chinazolons-(4) | |
AT234700B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-chinazolons-(4) | |
AT371101B (de) | Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver phenethanolamine und der pharmazeutisch unbedenklichen salze hiervon | |
DE2003353B2 (de) | Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis | |
DE2754148A1 (de) | Substituierte aminoaethanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe | |
AT226705B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen N, N-Diphenylisonikotinamids |