DE1231237B - Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden beta-Cyclopentylpropionsaeure-2-dimethylaminoaethylesters bzw. dessen Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES W7TW> PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche KL: 12 ο - 25

L 37577 IV b/12 ο
19. November 1960
29. Dezember 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters der jÖ-Cyclopentylpropionsäure, und zwar des 2-Dimethylaminoäthylesters, der folgenden Formel besitzt:

CH₂ — CH₂N

CH₂ —

)CH — CH₂ — CH₂ — CO

OCH₂-CH₂-N(

-CH₃ ^CH₃ Verfahren zur Herstellung des zentral erregend
wirkenden /J-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters bzw. dessen Salzen

Anmelder:

Les Laboratoires Albert Rolland, Paris
Vertreter:

Dipl.-Ing. R. Beetz, Patentanwalt,
München 22, Steinsdorfstr. 10

Der Ester wirkt anregend auf das Zentralnervensystem, ohne daß schädliche Nebenwirkungen auftreten, und seine Wirkungsdauer ist gegenüber den bisher bekannten Substanzen mit entsprechender Wirkung erheblich verlängert.

Gemäß der Erfindung erfolgt die Herstellung dieses Esters, indem man von der ß-Cyclopentylpropionsäure oder von 2-Dimethylaminoäthanol ausgeht. Vorteilhafterweise kondensiert man das Chlorid der Säure mit dem Aminoalkohol in Form der freien Base, wobei der freigesetzte Chlorwasserstoff den gebildeten basischen Ester in sein Hydrochlorid umwandelt. Auf diese Weise erhält man praktisch theoretische Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des β - Cvclopentylpropionsäure - 2 - dimethylaminoäthylesters bzw. der entsprecnenden Salze ist demnach -dadurch gekennzeichnet, daß man jS-Cyclopentylpropionsäure bzw. deren Chlorid in an sich bekannter Weise mit 2-Dimethylaminoäthanol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt über die freie Base in an sich bekannter Weise in Salze überführt.

Bei der Umsetzung von Säurechlorid und Aminoalkohol trennt man am Schluß der Reaktion das Hydrochlorid des Esters ab. Dieses Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch; aus diesem Grund empfiehlt es sich, andere Salzverbindungen herzustellen, die stabiler sind. Zu diesem Zweck geht man wieder auf die Base zurück und führt eine erneute Salzbildung mit der gewählten Säure in stöchiometrischer Menge herbei.

Es werden im folgenden Durchführungsbeispiele für die Herstellung des der Formel I entsprechenden Esters beschrieben:

Beispiel 1

Unter mechanischem Rühren läßt man in 160 cm³ (1 Mol) des Chlorids der ß-Cyclopentalpropionsäure, Als Erfinder benannt:
Raymond Valette, Paris

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 20. November 1959 (39 488)

welches frisch bereitet und mit 500 cm³ Benzol verdünnt wurde, 120 cm³ (1 Mol + 10%) frisch destilliertes 2-Dimethylaminoäthanol einlaufen, ebenfalls in 100 cm³ des gleichen Lösungsmittels gelöst. Man kühlt von außen durch ein Wasserbad ab, und die Zugabe wird so geregelt, daß ein leichter Rückfluß nicht überschritten wird. Nach Beendigung der Zugabe erhöht man mit Hilfe des Wasserbades die Temperatur allmählich bis zu einem mäßigen Rückfluß, der 6 Stunden lang aufrechterhalten wird. Dann läßt man bis zum nächsten Morgen stehen, filtert mit einem Büchner-Trichter den kristallinen Niederschlag ab, der das Hydrochlorid des gesuchten Esters darstellt, saugt gründlich ab, wäscht mit wenig Benzol, dann mit Äther und trocknet im Vakuum. Das erhaltene, stark hygroskopische Produkt schmilzt bei 164 bis 165°C.

Um ein weniger hygroskopisches Salz zu erhalten, kann man beispielsweise das saure Maleat herstellen. Diese Maßnahme wird im Beispiel 2 erläutert, das sich auf die Herstellung des Maleats bezieht.

B e i s ρ i e 1 2

Man löst 250 g des nach dem Beispiel 1 erhaltenen Hydrochloride in 200 cm³ Wasser auf, bringt diese Lösung zusammen mit einem gleichen Volumen Toluol in ein Dekantiergefäß und gibt sodann die vorher berechnete äquivalente Menge Natronlauge zu. Es wird in bekannter Weise während einiger Minuten gerührt, um eine gute Durchmischung zu erhalten, man läßt absetzen, dekantiert die wäßrige

£09 749/432

Schicht, wäscht die Toluolschicht dreimal nacheinander mit einer sehr geringen bzw. minimalen Wassermenge und trocknet sodann die Toluols'fc'hicht mit wasserfreiem Natriumsulfat.

Diese Fraktion wird durch Destillation unter verringertem Druck von dem Toluol befreit, dann gibt man zu der im Dekantiergefäß zurückgebliebenen Base eine eingestellte Lösung von Maleinsäure in Alkohol, und zwar mit einer Konzentration von ungefähr 30% zu. Die Mischung erhitzt sich stark, das Maleat setzt sich in Form eines kristallinen Breies ab. Der Alkohol wird verdampft und die zurückbleibende Masse mit wasserfreiem Äther aufgenommen. Sie schwemmt sich leicht auf, und man schickt sie über einen Vakuumfilter und saugt scharf ab.

Das saure Maleat des ß-Cyclopentylpropionsäuredimethylaminoäthylesters wird auf diese Weise praktisch rein erhalten. Es schmilzt bei 129 ⁰C. Seine Konstitution entspricht der folgenden Formel

CH₂-CH₂N

CH₂-CH₂"

CH₃

>CH — CH₂ — CH₂ — CO — O — CH₂ — CH₂ — N

CH₃

CH-COOH

Il

CH — COOH

und seine prozentuale Zusammensetzung ist

Theorie .... C = 58,35, H = 8,20, N = 4,25%; gefunden ..C = 58,68 bis 57,94%,

H= 8,34 bis 8,48%,

N = 4,20 bis 4,20%.

Bestimmung des Amins (mit Perchlorsäure): 100,34%.

Beispiel 3

14 g Cyclopentylpropionsäure (Vio Mol), 20 cm³ Dimethylaminoäthanol, das gleichzeitig als Reaktionskomponente und als Lösungsmittel dient, und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure werden in einen 100-cm³-Kolben gegeben und 6 Stunden bei 130°C unter Rückfluß gehalten.

Die erhaltene Flüssigkeit wird in einem 250-cm³-Scheidetrichter gegossen, und man fügt 50 cm³ Toluol und 50 cm³ 6 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man trennt die Toluolfraktion ab, die Cyclopentylpropionsäure im Überschuß enthält. Dann fügt man zu der wäßrigen Fraktion 50 cm³ Toluol hinzu sowie Sodalösung bis zum alkalischen pH-Wert und wäscht dann die Toluolfraktion fünf- bis sechsmal.

Nach Trocknen über Natriumsulfat entfernt man das Toluol unter vermindertem Druck und stellt das Maleat her.

Die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindüngen zeigen eine Verzögerungs- oder hinausschiebende Wirkung, d. h., sie geben den aktiven Teil ihres Moleküls lediglich nach und nach entsprechend der Verseifung des Moleküls in dem Organismus frei. Diese Eigenschaft wird für das 2-Dimethylaminoäthanol angestrebt, das bereits als cerebrales Stimulans bekannt ist.

In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, daß der Zerfall der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in saurer Umgebung sehr langsam ist, wenn man ihn mit dem der üblichen Anwendungsformen eines Dialkylaminoäthanols vergleicht. Hierzu wurden Vergleichsversuche unter Bedingungen durchgeführt, die sich den physiologischen Bedingungen der Praxis anpassen, indem n/10-Salzsäure in" großem Überschuß bei 37°C benutzt wurde.

Der Dimethylaminoäthylester der /S-Cyclopentvlpropionsäure ist nach Ablauf einer Stunde zu 1,09% verseift, nach 3 Stunden zu 3,40% und nach 24 Stunden zu 30%, während der Propionsäureester nach 24 Stunden bereits zu 47% hydrolysiert ist. Der 2-Ditnethylaminoäthylester der Diphenylessigsäure wird in ungefähr einer Stunde vollkommen verseift.

Die Prüfung der Toxizität des Produktes führte zu folgenden Ergebnissen:

Versuche zur Feststellung der akuten Toxizität wurden an männlichen Ratten der Rasse »Wistar« im Alter von 8 Wochen vorgenommen; jeder Versuch umfaßte eine Gruppe von zwanzig Ratten. Da die Versuche mehrmals an Gruppen unterschiedlicher Aufzucht wiederholt wurden, sind Variationen des Toleranzfaktors berücksichtigt. Infolgedessen stellen die im folgenden gegebenen Werte Mittelwerte dar, deren Abweichungen im Bereich von ±10% liegen.

Die DL50 ist bei der Ratte

a) bei intraperitonealer Applikation 922,5 mg/kg Ratte, was etwa einer entsprechenden Dosis von 250 mg/kg an Dimethylaminoäthanol entspricht;

b) bei oraler Gabe 3,69 g/kg Ratte, was einer Dosis von 1 g/kg Dimethylaminoäthanol entspricht.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte rufen auch bei einer längeren Behandlungsdauer keine chronische Toxizität hervor. So wurde bei einer über 50 Tage ausgedehnten intraperitonealen Applikation von 498 mg/kg Tag bei Ratten praktisch keine Änderung des Serumproteid- und Blut-Harnstoffgehaltes festgestellt und nur eine gerinfügige Erhöhung des Cholesteringehaltes. Eine Änderung des Körpergewichts gegenüber Vergleichstieren wurde praktisch nicht beobachtet, auch nicht bei einer über 133 Tage ausgedehnten täglichen oralen Verabreichung von 184,5 bzw. 369 mg des Esters pro Kilogramm Körpergewicht.

Die erfindungs_faemäß herzustellenden Substanzen haben bemerkenswerte Anregungswirkungen auf das Zentralnervensystem. Die Wirkungsdauer wird — wie bereits nachgewiesen worden ist — gegenüber den bisher bekannten Substanzen entsprechender Wirkung erheblich verlängert. Schließlich bringt die erfindungsgemäß hergestellte Substanz bei ihrer Anwendung keine schädlichen Nebenwirkungen, wie sie sowohl das Dimethylaminoäthanol als auch andere im Handel befindliche, das Zentralnervensystem erregende Mittel haben.

So konnte gezeigt werden, daß die nachteilige Wirkung des Dimethylaminoäthanols, die in einer weitgehenden Hemmung der Diurese bei Verabreichung größerer Dosen dieses Stoffes besteht, bei Anwendung des /i-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters nicht auftritt, sondern daß die Diurese in diesem Fall sogar gefördert wird.

Bei der klinischen Prüfung des Esters in Form des sauren Maleats (Verabreichung von Dragees mit 0,05 g) wurde im Gegensatz zu den Amphetaminen keine sympathicomimetische Nebenwirkung beobachtet und infolgedessen keine neurovegetativen Modifikationen, so daß unbedenklich relativ große Dosen gegeben werden können, ohne daß Komplikationen zu befürchten sind.

Die Derivate des Amphetamine- führen zu einer Anorexie; sie wirken sehr schnell, und ihre Einwirkung ist »brutal«, während die erfindungsgemäß hergestellte Substanz eine lang anhaltende und demgemäß allmähliche Wirkung hat, so daß jede nachteilige Erregung in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems vermieden werden kann.

Das bekannte, mild anregend wirkende Cyclohexylisopropylmethylamin (bekannt als »Eventin«) ist etwa um einen Faktor 10 stärker toxisch als der erfindungsgemäß hergestellte Ester.

Weitere klinische Untersuchungen wurden mit dem sauren Maleat des ß-Cyclopentylpropionsäuredimethylaminoäthylesters in Form von Tabletten zu je 92,5 mg durchgeführt.

Die therapeutische Indikation für dieses Produkt sind physische und psychische Erschöpfungszustände, Asthenie, Angst- und Depressionszustände; die empfohlene Gabe ist zwei Tabletten je Tag.

Die klinischen Versuche erstreckten sich auf 28 Patienten beider Geschlechter im Alter von 16 bis 59 Jahren, die sich wie folgt aufteilten:

1. elf Fälle nervöser Asthenie,

2. drei Fälle einer postinfektiösen Asthenie mit offensichtlichem Syndrom,

3. sechs Fälle nervöser Asthenie und Uberbeanspruchungsfolgen,

4. fünf Fälle von Angst- und Furchtzuständen,

5. drei Fälle von Asthenie mit neuro-vegetativen Störungen.

Die Versuchsgabe war zwei Tabletten je Tag während einer Dauer von 10 bis 15 Tagen.

Der Urin und das Blut sämtlicher behandelten Patienten wurden zu Beginn der Behandlung und während der Behandlung untersucht. Die Behandlungsergebnisse sind in der Mehrzahl der Fälle günstig gewesen; es wurde eine Steigerung der energetischen Kapazität während des Tages festgestellt.

Eine vorteilhafte Wirkung auf die Asthenie konnte bei allen Patienten festgestellt werden, sie war je nach der Lage der einzelnen Fälle mehr oder weniger aus* geprägt, mit Ausnahme von zwei Fällen, bei denen

■ die Besserung weniger deutlich zum Ausdruck kam. Es zeigte sich eine Besserung des psychischen Tonus und der intellektuellen Fähigkeiten, eine größere Konzentrationsfähigkeit sowie ein tieferer und erholsamerer Schlaf.

Ein guter Ausgleich in der Emotionalsphäre war augenscheinlich, bei einigen Fällen in Verbindung mit einer Verringerung des Angst-Syndroms.

Die Behandlung hat in ihrer Gesamtheit eine sehr günstige Auswirkung auf den subjektiven Allgemeinzustand der behandelten Kranken ergeben, die während der gesamten Dauer bestehenblieb; sie hat weiterhin eindeutige Zeichen einer Normalisierung und Regulierung des zentralen Nervensystems geliefert.

Das Produkt wurde sehr gut vertragen und hat weder irgendeine allergische noch eine unerwünschte Nebenreaktion hervorgerufen. Im übrigen war die gastro-enteritische Toleranz durchaus zufriedenstellend, und die Applikation des Produktes hat bei therapeutischen Dosen zu keinen nennenswerten dispeptiden Störungen geführt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung des zentral erregend wirkenden^-Cyclopentylpropionsäure-2-dimethylaminoäthylesters bzw. dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man /?-Cyclopentylpropionsäure bzw. deren Chlorid in an sich bekannter Weise mit 2-Dimethylaminoäthanol umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt über die freie Base in an sich bekannter Weise in

   Salze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 970 480;
   deutsche Auslegeschrift Nr. 1 033 659;
   J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, 1947, S. 1849 bis 1854; Arzneimittelforschung, Bd. 6, 1956, S. 31 bis 36 und 685 bis 690;

   Deutsche Apothekerzeitung, Bd. 97, 1957, S. 507 bis 509.

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