DE2309023C3 - Acylxylidide und diese enthaltende lokalanästhetische MIttel - Google Patents
Acylxylidide und diese enthaltende lokalanästhetische MIttelInfo
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Description
NH-C-CH2-N
CH3 Ö
in denen bedeutet:
R1: H5CH3,
R2: C2H5, n-C,H7
R2: C2H5, n-C,H7
C5Hn - (t)
Zwar ist Bupivacain ein lang anhaltendes Lokalanästhetikum,
doch besitzt es den Nachteil, daß es stärker gewebereizerid ist als Lidocain. Andererseits
reizt Lidocain Gewebe nicht, besitzt aber den Nachteil, kein lang anhaltendes Lokalanästhetikum zu
sein. . .
Auch Pyrrocain und Mepivacam besitzen nur eine kurze Wirkung, ebenso Prilocain (2-Propylaminopropiono-2'-toluidid).
Es ist daher Hauptziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine ungewöhnlich
lang anhaltende lokalanästhetische Wirkung oder eine hohe lokalanästhetische Aktivität besitzen, während
sie gleichzeitig das Gewebe nur wenig reizen und eine zufriedenstellend niedrige akute Toxizität
besitzen.
Die lokalanästhetischen Verbindungen nach Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung sind N-(tert.-Alkyl)-aminoacetoxylidide
oder -aminopropionoxylidide gemäß nachstehender Zusammenstellung:
IO
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Lokalan ästhetisches Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1.
fV-NH-C-CH-N
O R1
R3
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 genannten Acylxylidide. Gegenstand der Erfindung sind ferner
die im Anspruch 2 aufgezeigten lokalanästhetischen Mittel.
In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind folgende Acylxylidide mit lokalanästhetischer
Wirksamkeit, die im Handel erhältlich sind, von Interesse:
CH3
35
Verb. | R1 | R2 | R3 |
A | H | H | 1-C4H9 |
B | CH3 | H | t-C4H9 |
C | H | C2H5 | 1-C5H11- |
D | H | n-C3H7 | 1-C5H11 |
Verb. | Bruttoformel | Mol- C % | H % N % |
Gew. |
Name
-CH2-N
,C2H5
C2H5
Bupivacain
Lidocain
Pyrrocain
C14H22N2O 234 ber. 71,75 9,46
gef. 71,62 9,43
C15H24N2O 248 ber. 72,54 9,74 11,28
gef. 72,62 9,83 11,34
C17H28N2O 276 ber. 73,87 10,21 10,14
gef. 73,94 9,94 10,21
Cj8H30N2O 290 ber. 74,43 10,41 9,65
gef. 74,4 10,35 9,59
CH3
1-C5H11 -C-CH2-CH3
CH3
Mepivacain
Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise folgendermaßen hergestellt werden:
I. Verbindung A und Verbindung B durch Umsetzung von 2-Halogenaceto- oder 2-Halogenpro-
piono-2',6'-xylididen mit tert.-Butylamin gemäß
CH3
NH-C—CH-Hal + H2N-C-CH3
NH-C—CH-Hal + H2N-C-CH3
wobei Hal Cl1 Br oder J und R1 H oder CH3 bedeuten
kann. Die Umsetzung der Chlor- bzw. Bromverbindungen kann gegebenenfalls in Gegenwart von
NaJ, KJ oder einem quaternären Ammoniumjodid vorgenommen werden.
II. Verbindung C und Verbindung D durch Um- ss
setzung in der ersten Stufe von 2-Halogenacetoxylididen
mit tert.-Amylamin gemäß
1Y^ CH3
/ VNH-C-CH2-HaI + H2N-C-CH2-CH3
CH3
analog zu I. und in der zweiten Stufe durch Alkylierung
des erhaltenen sekundären Amins
H CH3
CH,
NH-C-CH2-N-C-CH2-CH3
CH3
CH3
mit Diäthylsulfat, Äthyljodid oder Äthylbromid zu Verbindung C oder mit n-Propyljodid oder n-Propylbromid.
vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, zu Verbindung D.
III. Verbindung C und Verbindung D durch Umsetzung von 2-Halogenacctoxylididen mit dem entsprechenden
sekundären Amin analog zu 1.:
^3 R2 CH3
/"V-NH-C-CH2-HaI + H-N-C-CH2-CH3
CH3
CH,
wobei mit R2 = C2H5 C und mit R2 = n-C3H7 D
erhalten wird.
Die Herstellung der sekundären Amine kann durch katalytische Hydrierung der aus tert.-Amylamin und
Acet- bzw. Propionaldehyd intermediär gebildeten Aldimine erfolgen.
Die Verbindungen A, B, C und D nach der Erfindung sind brauchbar als Lokalanästhetika in herkömmlicher
Weise und unter Anwendung üblicher Dosierungen. Die Basen können in an sich bekannter
Weise als Lösungen ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie der Hydrochloride, Tartrate oder
Citrate, verwendet werden. Die anästhetischen Verbindungen C und D rufen eine Anästhesie von wesentlich
längerer Dauer hervor als die Verbindungen A und B. Die Verbindungen A und B können für kurzdauernde
Anästhesie in der Chirurgie benutzt wcr- Λρπ wie heisnielsweise für die Infiltrationsanästhesie.
kleinere Nervenblockierungen und bestimmte Formen regionaler Anästhesie. Die Verbindungen C und
D können in der Chirurgie eingesetzt werden, wenn eine längere Dauer der Anästhesie erwünscht ist.
Anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter
erläutert.
B ei sp i el 1
2-(tert.-Butylamino)-2',6'-acetoxylidid
(Verbindung A)
(Verbindung A)
Zu 11 absolutem Alkohol wurden 120 g (0,608 Mol)
2-Chlor-2',6'-acetoxylidid und 272,2 g (3,108 Mol) tert.-Butylamin zugesetzt Das Reaktionsgemisch
wurde 18 Stunden in einem Autoklav auf 1ÖOCC erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der cremefarbige Rückstand
wurde getrocknet (Vakuumexsikkator) und
ίο dann in Benzol 30 Minuten gerührt. Ungelöste Anteile
wurden verworfen. Die darüberstehende Schicht wurde im Vakuum eingedampft und der gelbliche
Rückstand getrocknet und zweimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 110 C) umkristallisiert. Man erhielt eine
85,9%ige Ausbeute eines weißen kristallinen Materials, F. = 87 bis 88,5" C.
2-(tert.-Butylamino)-2\6'-propionoxylidid
(Verbindung B)
Zu 300 ml absolutem Alkohol wurden 38,42 g (0,15 Mol) 2-Brom-2',6'-propionoxylidid und 54,85 g
(0,75 Mol) tert.-Butylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden in einem Autoklav auf
100cC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der
Alkohol und unumgesetztes Amin durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äther
gelöst und konzentriertes wäßriges Ammoniak zugesetzt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Die Ätherphase
wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet
und anschließend im Vakuum eingedampft. Der cremefarbige Rückstand wurde in Benzol 30 Minuten
gerührt. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Verdampfer des Benzols im Vakuum ergab einen cremefarbigen
Rückstand, der gesammelt, getrocknet und dreimal aus Petroläther (Kp. 60 bis 110'C) umkristallisiert
wurde. Man erhielt eine 54,1 %ige Ausbeute eines weißen kristallinen Materials, F. 124,5 bis
126 C.
2-[N-Äthyl-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid
(Verbindung C) nach Verfahren Il
a) 2-(N-tert.-Amylamino)-2',6'-acetoxylidid
a) 2-(N-tert.-Amylamino)-2',6'-acetoxylidid
Zu 400 ml wasserfreiem Benzol wurden 18,9 g
(0,0956 Mol) 2 - Chlor - 2',6' - acetoxylidid, 20 g (0,2295 Mol) tert.-Amylamin und 1 g Natriumiodid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden in einem Autoklav auf 1000C erhitzt. Ein Niederschlag
wurde gesammelt und verworfen. Aus dem erhaltenen Filtrat wurde das Lösungsmittel verdampft
und der gelbe ölige Rückstand in Äther gelöst. Ungelöste Anteile wurden verworfen. Nach dem Trocknen
(Na2SO4) wurde der Äther im Vakuum verdampft
und die gelbe ölige Flüssigkeit in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die saure wäßrige Phase (pH 2)
wurde mehrmals mit Äther gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9,5 eingestellt und die
ausgefällte Base mit Äther (4 χ 100 ml) extrahiert Der Ätherextrakt wurde getrocknet (Na2SO4) une
im Vakuum eingedampft Der erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum (Kp. 150°C/0,05 mm) destilliert
und ergab nach Kühlen 16,6 g eines weißen Feststoffes. F. 54 bis 55,50C.
C15H24N2O:
Berechnet ... C 72,54, H 9,74, N 11,28;
gefunden .... C 72,32, H 9,98, N 11,34.
Das Hydrochlorid wurde ebenfalls hergestellt und aus Acetonitril umkristallisiert, F. = 209 bis 211 C.
b) 2-[N-Äthyl-N-tert.-amylamino]-2',6'-acetoxylidid
Zu 46,53 g (0,3017 Mol) Diäthylsulfat wurden 10,7 g
(0,0431 MoI) 2-(N-tert.-Amylamino)-2',6'-acetoxylidid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden
und 20 Minuten auf 100cC erhitzt. Nach dem Kühlen
wurde das Reaktionsgemisch in Salzsäure (EndpH-Wert 2) aufgenommen. Das Gemisch wurde mit
Äther (2 χ 100 ml) gewaschen, und die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH 9
eingestellt, worauf mit Äther extrahiert wurde (5 χ 75 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wurden
getrocknet (Na2SO4), der Äther im Vakuum verdampft
und der Rückstand dreimal aus Äthanol/H2O
umkristallisiert. Man erhielt eine 37,1 %ige Ausbeute an weißem kristallinen Material, F. 111,5 bis 113.5CC.
2-[N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amino]-2\6'-acetoxy!idid
(Verbindung D) nach Verfahren III
a) N-(n-PropyI)-N-(tert.-amyl)-amin
a) N-(n-PropyI)-N-(tert.-amyl)-amin
Eine Suspension von 1.0 g 10%igem Palladium Aktivkohle in 100 ml absolutem Alkohol wurde mit
Wasserstoff geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Dann wurden 30 g (0,3442 MoI)
tert.-Amylamin und anschließend eine Lösung von 18 g (0,3098 Mol) Propionaldehyd in 50 ml absolutem
Alkohol zugesetzt, nachdem die Komponenten vorher in einem Eisbad gekühlt worden waren. Nachdem
Raumtemperatur erreicht war. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasserstoff mit einem Anfangsdruck von 4,1 kg cm2 IO Stunden geschüttelt. Der
Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol gewaschen, und 40 ml konzentrierte Salzsäure
wurden zu dem vereinigten Filtrat zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Das getrocknete Produkt wurde in 250 ml destilliertem Wasser aufgelöst, und 160 g 50%iges
Natriumhydroxid wurden langsam unter Kühlen z.uticjichen.
um das Λ min freizusetzen. Das Gemisch
40
45
55
60 wurde mit Äther (3 χ 200 ml) extrahiert, und die
vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Der getrocknete Extrakt
wurde durch eine 300-ml-Kolonne destilliert, die mii
Glaswendeln von 3 mm Innendurchmesser gepackt war Man erhielt eine Ausbeute von 26,7 g (66,7%),
Kp. 136,5 bis 137,5°C (Atmosphärendruck), n? 1,4106.
C8H19N:
Berechnet ... C 74,34, H 14,82, N 10,84%; gefunden .... C 74,76, H 15,16, N 10,96%.
b) 2-[N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amino]-2',6'-acetoxylidid
Zu 150 ml Benzol wurden 10 g (0,0346 MoI) 2-Jod-2',6'-acetoxylidid
und 11,18 g (0,0865 MoI) N-(n-Propyl)-N-(tert.-amyl)-amin
zugesetzt. Das Reaktionseemisch wurde 29 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden aus dem Reaktionsgemisch Benzol und unumgesetztes Amin im Vakuum
abdestilliert. Das resultierende halbfeste Material wurde mit wasserfreiem Äther behandelt. Das ungelöste
Material wurde abfiltriert und verworfen und der Äther im Vakuum eingedampft. Das gelbe wachsartme
Material wurde zweimal aus Äthanol Wasser und" zweimal aus Aceton Wasser umkristallisiert.
Man erhielt eine 49,4%ige Ausbeute an weißem kristallinem Material, F. 96,5 bis 97,5r C.
Hydrochlorid:
Es wurde als stabiles Monohydrat erhalten, das bei 181,2 bis 182,8 C schmolz.
C18H31CIN2O H2O. berechnet: H2O 5,22%;
gefunden: (Karl Fischer-Methode) H2O 5,21%.
In den nachfolgenden Tabellen werden die folgenden Kurzbezeichnungen verwendet:
A, B, C und D wie vorstehend. X ist Bupivacain.
Y ist Lidocain.
Y ist Lidocain.
Die Tabellen I, II und III enthalten Vergleichswertc
bezüglich der Wirkungsdauer einiger diener lokalanästhetischen Verbindungen, Tabelle IV enthält
Vergleichswerte bezüglich des Effektes einiger dieser lokalanästhetischen Verbindungen auf das
Aktionspotential des isolierten Frosch-Ischiasnervenpräparatcs. während Tabelle V Vergleichswerte bezüglich
der akuten Toxizität verschiedener dieser lokalanästhetischen Verbindungen enthält. Tabelle VI
enthält die Werte aus Versuchen bei der Periduralanästhesie bei Hunden mit der Verbindung D. Die
Tabelle VII enthält Werte aus Versuchen mit der Verbindung B bei Ratten-Ischiasnervenblockierungen,
ferner die Wirkung auf das Hautjucken bei Meerschweinchen, auf Reizungen am Rücken von
Kaninchen und die akute Toxizität bei Mäusen.
Die Reizungsindizes, die in Tabelle VI) angegeben sind, wurden auf folgende Weise bestimmt:
Quaddeln wurden auf den rasierten Rücken von Albinokaninchen durch intradermale Injektion wäßriger
Lösungen der Mitte! erzeugt. 24 Stunden später wurde jede Quaddel nach folgenden Gesichtspunkten
cinücsluft: Vorhandensein und Stärke von Frvthem
/orhandensein und Stärke von ödem und Vorhanden- :ein oder NichtVorhandensein nekrotischen Gewebes
η der Quaddel. Die Bewertung erfolgte nach einer
selbstgewählten numerischen Skala, und ein mittlerer »Reizungsindex« wird für alle Quaddeln bei der bestimmten
Konzentration berechnet.
Tabelle I
Ratten-Ischiasnervblockierungen")
Ratten-Ischiasnervblockierungen")
Konzentration | Dauer in Minuten | ± Standardabweichung | D | 50 | X | ± | 32 | Y | — | 15 |
in % (als Base) | 124 ± | 30 | 121 | ± | 16 | ± | 10 | |||
A | C | 157 ± | 25C) | 175 | ± | 34 | 102 | ± | 39 | |
0,125 | 88 ± 11 | 115 ± 16 | 217 ± | Tage | 212 | 123 | ± | 23 | ||
0,25 | 173 ± 20 | 159 ± 30 | 8—27 | Ta ce | 213 | 162 | ||||
0,5 | 184 ± 37 | 160 ± 10 | 13-30 | — | 185 | |||||
1,0 | 250 ± 32 | 208 ± 35 | ||||||||
2,0 | 276 ± 28h) | 1 —8 Tage | ||||||||
Alle Lösungen enthielten 1 .100 000 Epinephiin.
") Zur Testmethode vgl. Arch. Int. Pharmacodyn. 115 (1958), 483—497.
"Ί Mittel von 3; 7 blockierten zwischen 5 und 22 Stunden.
') Mittel von 8; 2 blockierten 10—13 Tage.
Intradermale Quaddeln bei Meerschweinchen")
Konzentration in % (als Base) |
Dauer in Minuten A |
± | 14 | ± Standardabweichung C |
D | 4- | 26 | X | ± | 4 |
0.25 | 129 | ± | 20 | 158 ± 49 | 171 | ± | 21 | 182 | ± | 5 |
0,5 | 148 | ± | 17 | 230 ± 32 | 227 | ± | 16 | 252 | 10 | |
1.0 | 186 | + | 14 | 301 ±11 | 253 | ± | 19 | 314 | ||
2.0 | 197 | 303 | ||||||||
78 | ± | 9 |
110 | ± | 13 |
117 | ± | 6 |
121 | ± | 12 |
Alle Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
·) Zur Testmethode vgl. J. Pharmacol. Exp. Therap. 85 (1945), 78- 84.
Tabelle Hl
Periduralanästhesie bei der Katze") |
Dauer der Blockierung der Gewichlsunterstützung in A C |
Minuten ± X |
Standardabweichung Y |
Konzentration
in % (als Base) |
54 ± 9 220 ± 64 104 ± 29 298 dt 56Π |
136 ± 296 ± |
30
77*) 88 ± 10 |
0,5
1,0 2,0 |
') Zur Testmethode vgl. BriL J. Anaeslh. 41 (1969), 579 587.
*) Bei dieser Konzentration wurden toxische EfleTcle beobachtet
•ι Mittel von 3 Tieren:«nies blockierte mehr als 7 Stunden.
Studien bezüglich der Frosch -Ischiasnervenblockierung in vitro
Verbindung | Konzen tration in mMol |
Größte Blockicrungs- tiefe (% des Aktionspoten tials) |
Mittlere Zeit fur 80% Rück gewinnung des Aktionspoten tials (Minuten) |
weiblichen Mäusen |
C | 20 | 77 | 29 | |
D | 5 | 96 | 163 | |
X | 5 | 64 | 65 | |
Y | 20 | 46 | 14 | |
Tabelle V | ||||
Akute Toxizität bei |
Verbin
dung
dung
A
C
D
X
Y
C
D
X
Y
LD50 mg;kg (als Basen
intraperitoneal intravenös
(i. p.) (i.v.)
(i. p.) (i.v.)
119(92-136)
81(62-132)
39(10-62)
40 (28-56)
81(62-132)
39(10-62)
40 (28-56)
105(95-132)
35,4(31,2-^1)
7,4 (6,5-8,4)
6,8 (6,0-7,8)
6.4 (5,5-7,3)
7,4 (6,5-8,4)
6,8 (6,0-7,8)
6.4 (5,5-7,3)
19,5 (18-24)
subculan
(s. c.|
(s. c.|
141 (121-162)
109 (78-143)
45 (38-54)
211(183-256)
Die Lösungen enthielten kein Epinephrin.
") In Klammern sind die Grenzen angegeben, innerhalb welcher
LD50 mit 95%iger Wahrscheinlichkeit fällt (»95% Fieller Confidence
Limits«, bestimmt nach J. Am. Stat. Assoc. 48 [1935], 565).
Periduralanästhesie beim Hund")
Verbindung D
Konzentration
Volumen
ImIl
Dauer (Minuten)
Pfotenschmerzen
Hodenschmerzen
10
289 218
(130—446) (192—251)
338 226
(104—575) (HO-MS)
In allen Lösungen wurde Epinephrin in einer Menge von 1:100000 verwendet
Die Werte für die Dauer sind Mittelwerte, die
Bereiche sind in den Klammern angegeben.
") Methode
Erwachsene männliche Beagels wurden chirurgisch durch Einpflanzung einer Kanüle in einen Lenden-Wirbel derart, daß Arzneimittellösungen in den Periiuralraum verabreicht werden können, vorbereitet
Kach Verabreichung lokalanästhetischer Lösungen wurden die Tiere in Intervallen hinsichtlich der
Dauer eines Schmerzverlustes im Hodenbereich und In den Pfoten der Hinterbeine geprüft. Das An-
sprechen und das Spüren einer Schmerzstimulierung im Hodenbereich ist ein Test für die anästhetische
Blockierung in den Rückenmarkswurzeln L 3-4 und S1-2-3. Diese Wurzeln sind am weitesten entfernl
vom Injektionspunkt (L 6), so daß es am unwahrscheinlichsten ist, daß sie durch die Anästhesie beeinflußt
werden. Die Wiederkehr eines Ansprechens aul Schmerzen in den Hoden ist oftmals das erste Anzeichen
für eine Erholung und zeigt den Rückgang ίο der Anästhesie auf wenigstens L4 vorher und S^
nachher an.
Tabelle VIl
Verbindung B
Lokalanästhetische Wirkung und akute Toxizität
Verbindung B
Lokalanästhetische Wirkung und akute Toxizität
Konzentralion
in %
0,125
0,25
0,5
1,0
2,0*)
Ratten-Ischiasnerv")
Dauer. Minuten
98 ± 7
106 ± 8
124 ± 5
144 ± 9
164 ± 10
106 ± 8
124 ± 5
144 ± 9
164 ± 10
Frequenz
8/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
Meerschweinchen-Quaddeln")
Konzentration
in %
in %
Dauer. Minuten
Frequenz
0,25
0,5
1,0
0,5
1,0
139 ± 24
160 ± 43
160 ± 43
184 ± 36
12/12
12/12
12/12
12/12
12/12
Reizung am Kaninchenrücken
Konzentration in %
Reizungsindex
0,5
1,0
2,0
1,0
2,0
1,0
0,5
Akute Toxizität bei Mäusen
LD50 61 (45—78) mg/kg i. p.
2 Die Lösungen enthielten 1:100 000 Epinephrin.
Ί Depressionen, Ataxie. Verlust des Aufnchtungsreflexes be einigen Tieren bei dieser Konzentration.
Ί Depressionen, Ataxie. Verlust des Aufnchtungsreflexes be einigen Tieren bei dieser Konzentration.
Die m Tabelle IV für die Studien in vitro mit den
Frosch-Ischiasnerv aufgeführten Ergebnisse erhiel man unter Anwendung der folgenden Methode, di(
im wesentlichen von A. P. Truant in Arch. Int Phannacodyn. 115 (1958), 483 bis 497 beschriebe!
ist
Ischiasnervenstränge von Rana pipiens werdei durch Abschneiden des Nervs von seinen Würzet
in dem Rückenmarkstrang zum Fußknöchel heraus präpariert und auf Silber-Silberchlorid-Elektrodei
gegeben, so daß im Verlauf der Anwendung der Test verbindungen und während der Erholungsperiodf
stimuliert und aufgezeichnet werden kann. Die Badlösung ist Tasaki—Ringers Lösung, und für jede
Blockierung und Erholung waren die pH-Werte der Arzneimittellösung und der Erholungslösung identisch.
Die Reizung durch die Verbindungen wurde nach dem vorstehend zitierten Testverfahren bestimmt.
Bei den Konzentrationen, die von klinischer Bedeutung sind, waren die Verbindungen C und D nicht
stärker reizend als Bupivacain bei 0.5%iger Konzentration.
Die für die Bestimmung der akuten Toxizität angewendete Testmethode (Ergebnisse vgl. Tabelle V) war
folgende: geschlechtsreife, weibliche Tiere wurden in Gruppen von 10 unterteilt und erhielten eine Dosierung
mit der Arzneimittellösung oder dem Vehikel alleine. Nach der Verabreichung der Dosis wurden
die Tiere in Zeitintervallen einige Stunden lang beobachtet, um Wirkungen und Todesfälle festzustellen.
Die überlebenden Tiere wurden in Gruppen je nach der verabreichten Dosis in Käfige gesperrt und einmal
täglich während der Prüfdauer untersucht, um zu bestimmen, ob verzögerte Todesfälle auftraten
oder nicht.
Die LD50-Werte und die »95% Fieller-Bereiche«
(vgl. auch Fußnote zu Tabelle V) wurden nach der »Minimum Logit Chi Square«-Methode von Berkson,
J. Am. Stat. Assoc. 48 (1935), 565, bestimmt.
Die Verbindungen C und D besitzen eine ungewöhnlich lang andauernde lokalanästhetische Wirkung
und eine hohe lokalanästhetische Aktivität, eine zufriedenstellend geringe Gewebereizung und
eine zufriedenstellend geringe akute Toxizität im Vergleich mit Bupivacain (Verbindung X). Verbindung
A besitzt eine ungewöhnlich lang andauernde lokalanästhetische Wirkung und eine ungewöhnlich
niedrige intravenöse Toxizität im Vergleich mit ihrem Struklurisomer Lidocain (Verbindung Y). Ihre Gewebereizung
ist ebenfalls zufriedenstellend gering.
Allgemein werden die Verbindungen nach der Erfindung in einer 0,25- bis 2%igen wäßrigen Lösung
mit oder ohne Zusatz eines gefäßverengenden Mittels in der Infiltrationsanästhesie, Periduralanästhesie und
Subarachnoidanästhesie verwendet. Ihre Verwendung ist jedoch nicht auf diesen Konzentrationsbereich
beschränkt, und die anzuwendende Dosis und Konzentration muß in jedem Falle unter Berücksichtigung
solcher Faktoren, wie des Alters und des Körpergewichts des Patienten sowie des Verabreichungsweges und der klinischen Anästhesieerfordernisse
bestimmt werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung können auch örtlich auf die Schleimhäute und auf zerstörte
wie abgeschürfte Haut in Form von Lösungen, SaI ben, Gelees oder Aerosolen aufgebracht werden.
Die Verbindung 2-(tert. -Butylamino)-2',6'-pro pionoxylidid enthält ein asymmetrisches Kohlenstoff
atom und liegt daher in optisch aktiven Formen vor Die reinen optischen Isomeren der Verbindung kön
nen in an sich bekannter Weise hergestellt werden und innerhalb des Erfindungsgedankens liegen somi
die optisch reinen Isomeren wie auch die racemisch! Form von 2 - (tert. - Butylamino) - 2',6' - propionoxy
üdid.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Acylxylidide der allgemeinen FormelnCH3NH-C-CH-NH-C4H9-(I) O R1CH,
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23011472A | 1972-02-28 | 1972-02-28 | |
US23011472 | 1972-02-28 | ||
US32537873A | 1973-01-22 | 1973-01-22 | |
US32537873 | 1973-01-22 | ||
AT587374A AT326641B (de) | 1972-02-28 | 1973-02-26 | Verfahren zur herstellung von neuen n,n-dialkylaminoessigsaure-2,6-xylididen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2309023A1 DE2309023A1 (de) | 1973-09-13 |
DE2309023B2 DE2309023B2 (de) | 1976-08-19 |
DE2309023C3 true DE2309023C3 (de) | 1977-04-07 |
Family
ID=
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