DE957123C - Verfahren zur Herstellung von Thioabkoemmlingen der Colchiceine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Thioabkoemmlingen der ColchiceineInfo
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- DE957123C DE957123C DEU3152A DEU0003152A DE957123C DE 957123 C DE957123 C DE 957123C DE U3152 A DEU3152 A DE U3152A DE U0003152 A DEU0003152 A DE U0003152A DE 957123 C DE957123 C DE 957123C
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/248—Colchicine radicals, e.g. colchicosides
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 31. JANUAR 1957
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
Jfc 957 123
KLASSE 12p GRUPPE 11 oi INTERNAT. KLASSE C 07C
KLASSE 12p GRUPPE 11 oi INTERNAT. KLASSE C 07C
U 3152 IVb /12 p
Dr. Georges Muller und Leon Velluz, Paris sind als Erfinder genannt worden
Fa. UCLAF, Paris
Verfahren zur Herstellung von Thioabkömmlingen der Coldiiceine
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 13. Januar 1955 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 26. Juli 1966 Patenterteilung befcanntgemacht am 10. Januar 19S7
Die Priorität der Anmeldungen in Frankreich vom 10. Februar, 10. Mai und 15·. Juni 1954
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Thioabkömmlingen der Colchiceinreihe, die durch
Ersatz der OCH3-Gruppe des Tropolonringes C der
Formel I durch eine gegebenenfalls substituierte S-Alkylgruppe entstehen und die der allgemeinen
NH- CO-CH,
CH3O
I=O
O—CHa
Formel II, in der R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl, einen gegebenenfalls acylierten Zuckerrest
und R' einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, entsprechen:
NH-CO—CH,
S-R'
Die allgemeine Formel I entspricht den für das Colchicin (R = CH3), dasDesmethylcolchicin (R = H;
vgl. Santavy und Reichst'ein, HeIv. Chim. Acta, Bd. 33,1950, S. 1606) und das Colchicosid (R = C6 Hn O5)
angenommenen Formelbildern. Die Herstellung des Colchicoside ist in dem deutschen Patent 926 489 und
dessen Beziehung zu dem Desmethylcolchicin (R = H) in dem deutschen Patent 929 253 beschrieben.
In Übereinstimmung mit den diesbezüglichen Arbeiten über die Bezeichnungsweise von Horowitz
und Ullyot (vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 74, 1952,
S. 597) kann man den Alkylthiocolchiceinen die Formel II zuschreiben.
Die neuen Verbindungen werden wie das Colchicin, insbesondere bei den Mitoseänderungen und zur
Herstellung von Polyploiden, entweder durch Aufbringung von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen
der Verbindungen auf kultivierte Böden oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den reinen oder
in einem Lösungsmittel oder auf einem Träger verdünnten Verbindungen angewandt. Vom physiologischen
Standpunkt aus besitzen bestimmte dieser neuen Verbindungen eine Toxizität, die deutlich
niedriger ist als diejenige der bisher verwendeten Colchicinderivate.
Man stellt diese Verbindungen her, indem man ein gegebenenfalls substituiertes Alkylmerkaptan mit dem
Colchicinderivat der allgemeinen Formel I, in der R gleich Wasserstoff, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe
oder einen gegebenenfalls acylierten Zuckerrest bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators
oder in alkalischer Lösung umsetzt.
So kann man z. B. das Methylthiocolchicein (Thiocolchicin) [Formel II, R = CH3, R' = CH3] und
das Äthylthiocolchicein [Formel II, R=CH3, R' = C2H5] durch Umsetzung von Methyl- oder
Äthylmerkaptan mit Colchicin [Formel 1,R = CH3]
herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzung eines gegebenenfalls
substituierten Alkylmerkaptans mit Desmethylcolchicin [Formel I, R = H] und anschließende Alkylierung,
Aralkylierung oder Einführung eines gegebenenfalls acylierten Zuckerrestes nach an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei darauf zu achten ist, daß die S-Alkylgruppe im Verlaufe
- dieser Umwandlung nicht verändert wird.
Man kann die neuen Verbindungen auch aus den
Derivaten des Isocolchiceins der allgemeinen Formel III (R = H, Alkyl, Aralkyl, Acyl, gegebenenfalls
acylierter Zuckerrest; R" = H, Alkyl, aliphatischer oder aromatischer Acylrest)
- CO-CH3
III
I— OR"
O
erhalten.
Wenn man ein gegebenenfalls substituiertes Alkylmerkaptan
unter denselben Bedingungen, wie sie für die Verbindungen der Colchiceinreihe angewandt
werden, auf Isocolchiceinderivate einwirken läßt, so erfolgt die Umsetzung nicht nur durch einfachen
Ersatz der Gruppe — OR" durch die Gruppe S-Alkyl,
sondern es findet gleichzeitig auch eine Umlagerung statt, und die Ketogruppe und die Thioalkylgruppe
befinden sich im Endprodukt wieder in den in der Formel II angegebenen Stellungen. So erhält man
aus Isocolchicin sowie den Äthern und Estern des Isocolchiceins die entsprechenden, gegebenenfalls substituierten
Alkylthiocolchiceine.
Wenn man in Gegenwart eines sauren Katalysators arbeitet, der vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
ein Hydrazid oder Bortrifluorid sein kann, so erfolgt die Umsetzung der Colchicin- oder Isocolchicinverbindung,
wie sie oben beschrieben ist, mit dem Merkaptan in Gegenwart eines Lösungsmittels
oder auch ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur nahe der Zimmertemperatur oder etwas
höher, vorzugsweise zwischen 15 und 500. Bei der
Verwendung von Methylmerkaptan arbeitet man mit kleinen Mengen im geschlossenen Rohr und mit
großen Mengen im Druckgefäß. Je nach der Reaktionsfreudigkeit der Tropolonverbindung und der
Reaktionstemperatur dauert die Umsetzung des Merkaptans in Gegenwart eines Katalysators mehrere
Stunden bis mehrere Tage. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird es vorzugsweise so ausgewählt,
daß die Ausgangsverbindung in Lösung geht.
Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das überschüssige Merkaptan
entfernt, im allgemeinen durch Destillation, da man es dann wiedergewinnen und von neuem verwenden
kann. Das gegebenenfalls verwendete Lösungsmittel wird nach üblichen Verfahren abgetrennt. Das entstandene
Thioderivat wird durch Kristallisation gereinigt; man erhält es in guter Ausbeute. Wenn man
Verbindungen des Isocolchiceins verwendet, so wird die Umsetzung unter denselben Bedingungen durchgeführt,
jedoch ist die Ausbeute im allgemeinen niedriger, und es ist in diesem Falle manchmal nötig,
das erhaltene Reaktionsgemisch zur Reinigung zu chromatographieren.
Die Umsetzung kann auch in alkalischer Lösung durchgeführt werden. Zu diesem Zweck wird eine
wäßrige Lösung des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes eines gegebenenfalls substituierten Alkylmerkaptans
mit einem Derivat des Colchiceins oder Isocolchiceins, wie es oben beschrieben ist, in An- oder Abwesenheit
eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan,
umgesetzt. Dieses Verfahren bietet einen gewissen Vorteil gegenüber demjenigen der sauren Katalyse im
Falle der Verwendung von Methylmerkaptan. Die Alkalisalze des Methylmerkaptans sind nämlich nicht
flüchtig, und man kann im offenen Gefäß arbeiten. Das Alkalisalz des Merkaptans kann gesondert her- iao
gestellt und im Augenblick der Verwendung in das Reaktionsgefäß eingebracht werden. Man kann auch
eine wäßrige oder alkoholische Lösung dieses Salzes frisch herstellen, indem man das Merkaptan mit einer
eingestellten Alkalilösung oder auch mit Natriumäthylat oder -methylat umsetzt und diese Lösung
unmittelbar verwendet. Nach der Umsetzung säuert man das Reaktionsgemisch an, verdünnt es mit
Wasser und zieht das gebildete Thioderivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus und
reinigt es durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Ausbeuten sind ausgezeichnet,
und es wurden sehr reine Verbindungen erhalten. Dieses Verfahren leistet besonders gute Dienste, wenn
es sich um »Heteroside« (vgl. Tollens und Eisner,
ίο Kurzes Handbuch der Kohlenhydrate, 4. Ausgabe,
1935, S. 40, Z. 7 sowie Tabelle S. 620, erste Kolonne, Z. 4) des Colchiceins oder Isocolchiceins handelt, da
eine Hydrolyse der Zuckerbindung immer zu befürchten ist, wenn die Umsetzung in Gegenwart, eines
sauren Katalysators durchgeführt wird. Darüberhinaus führt die Umsetzung zu einer gleichzeitigen
Verseifung, wenn R einen leicht verseifbaren Acylrest bedeutet. So liefert Desmethylcolchicinacetat [Formel
1,R = — CO — CH3] das Desmethylthiocolchicin
[Formel II, R = H].
Man kann auch unter den oben angegebenen Bedingungen ein gegebenenfalls substituiertes Alkylmerkaptan
mit Desmethylcolchicein [Formel I, R = H] umsetzen, und man erhält das entsprechende
Desmethylalkylthiocolchicein [Formel II, R = H, R' = gegebenenfalls substituierter Alkylrest], das
durch Umsetzung mit Diazomethan zum Alkylthiocolchicein [Formel II, R = CH3, R' = gegebenenfalls
substituierter Alkylrest] methyüert wird.
Wenn man ein »Heterosid« eines Alkylthiocolchiceins
[Formel II, R = Zuckerrest, R' = gegebenenfalls substituierter Alkylrest] erhalten will, so setzt
man ein Alkalisalz eines gegebenenfalls substituierten Alkylmerkaptans mit dem entsprechenden Heterosid
des Colchiceins oder seinem Acylderivat um, oder man kondensiert einen Acetobromzucker nach einem bekannten
Verfahren mit dem Desmethylalkylthiocolchicein und verseift die Acylgruppen des erhaltenen
Heterosids des Alkylthiocolchiceins.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden
beim langsamen Schmelzen erhalten. Die Drehwerte wurden in Chloroform in o,5°/0iger Lösung bestimmt,
wenn nichts anderes angegeben ist.
Thiocolchicin [Formel II, R = R' = CH3]
_0 a) bis e) Aus Colchicin
_0 a) bis e) Aus Colchicin
a) Man gibt in ein verschließbares Rohr 2,5 g Colchicin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man
taucht den unteren Teil des Rohres in ein Gemisch aus Trockeneis und Aceton, und wenn dieser gut gekühlt
ist, führt man 15 g auf — 300 abgekühltes
Methylmerkaptan ein. Man verschließt das Rohr, nimmt es aus der Kältemischung und läßt es unter
zeitweiligem Rühren die umgebende Temperatur (200) annehmen. Das Colchicin löst sich ziemlich
leicht, während sich die p-Toluolsulfonsäure erst nach etwa 2 Stunden löst. Die zuerst gelbe homogene Lösung
schlägt nach Rot um, ohne daß sich ein Niederschlag bildet. Man läßt das Gemisch 6 bis 12 Tage bei 200
stehen, kühlt es dann auf — 8o° ab, öffnet das Rohr und destilliert das Merkaptan durch Erwärmen auf
etwa 20 bis 400 ab. Wenn man es bei einem weiteren Arbeitsgang verwenden will, ist es vorteilhaft, das
Mercaptan in einem anderen verschließbaren, auf — 50 oder — 8o° abgekühlten Rohr zu sammeln, in
dieses von neuem Colchicin und p-Toluolsulfonsäure in den gewünschten Mengen einzuführen und den
Arbeitsgang, wie oben beschrieben, fortzusetzen.
Der Rückstand von der Destillation des Merkaptans und gegebenenfalls des Lösungsmittels liegt in Form
eines zähen, roten, sehr übel riechenden Harzes vor. Man nimmt es in einer Mischung von 50 ecm Chloroform
oder Essigsäureäthylester und 20 ecm Wasser auf, gibt Natriumbicarbonat bis zur neutralen Reaktion
zu und schüttelt die Lösung mit neuen Mengen' des Lösungsmittels aus, das man dann mit Wasser
wäscht.
Nach dem Trocknen des Auszugs über Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhält man 2,6 g
eines wachsartigen, gelbbraunen Rückstandes, den man aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das
Gewicht des erhaltenen Produktes beträgt 2,1 g = 80 % der Theorie.
Die Kondensation mit dem Methylmerkaptan kann auch in Gegenwart von etwa 5 Volumen eines Lösungsmittels,
wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, das man nach dem Abdestillieren des Merkaptans verjagt,
vorgenommen werden.
Das Thiocolchicin bildet gelbe, kubische Kristalle vom F. = 192 bis 1940, [dfß = — 221°. Es ist in
Chloroform sehr gut löslich, in Alkohol gut löslich und in Aceton löslich. Es löst sich in 15 Volumen
warmem Essigsäureäthylester und ist in Äther unlöslich. Es ist in wäßrig-alkalischer Lösung bis 100° beständig.
Durch 0,2 η-Salzsäure wird es bei 100° nicht angegriffen, wodurch es sich vom Colchicin unterscheidet.
Die Neigung zur »Solvatbildung« ist ebenso ausgeprägt wie beim Colchicin.
Analyse für C22H25O5NS:
berechnet...C 63,6»/„, H 6,1 %, N 3,4"/,,, S 7,7%;
gefunden ...C 63,7<·/„, H 6,0·>/„, N 3,2°/0. S 8,1%.
b) Man löst 20 g Ätznatronplättchen in Wasser, so daß man ein Gesamtvolumen von 80 ecm erhält, gibt
unter Eiskühlung 25 g Methylmerkaptan zu, läßt das Gemisch 4 Stunden bei o° stehen und saugt das gebildete
Natriumsalz des Methylmerkaptans ab. 2,5 g dieses Natriumsalzes des Methylmerkaptans werden zu
einer Lösung von 5 g Colchicin in 100 ecm Wasser gegeben.
Zur besseren Auflösung rührt man mechanisch, läßt die Lösung noch 16 Stunden bei 200 stehen, gießt
sie in Wasser und zieht sie mit Chloroform aus. Die vereinigten Chloroformauszüge werden neutral gewaschen
und nach dem Trocknen der Chloroformlösung über Magnesiumsulfat zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand nimmt man in Benzol auf. iao Durch chromatographische Adsorption an Aluminiumoxyd
nach Brockmann erhält man eine Chloroformlösung, die 2,1 g Thiocolchicin vom F. = 192°,
[a]f = —221° enthält, das mit dem im Beispiel ia)
beschriebenen übereinstimmt. Andererseits gewinnt man 50 % des eingesetzten Colchicine zurück, das vom
Aluminiumoxyd stärker festgehalten wird als das Thiocolchicin. Die Gesamtausbeute an Thiocolchicin
beträgt somit 80% der Theorie.
c) 5 g Colchicin werden in 100 ecm Wasser gelöst
und mit einer Lösung versetzt, die man durch Umsetzung von 15 g Methylmerkaptan mit 12 g in 50 ecm
Wasser gelöstem Natriumhydroxyd erhalten hat. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel ib) aufgearbeitet.
Man erhält das Thiocolchicin in gleicher Ausbeute.
d) 5 g Colchicin, die in 100 ecm Wasser gelöst sind,
werden mit einer Lösung versetzt, die durch Umsetzung von 15 g Methylmerkaptan mit 17 g in 50 ecm
Wasser gelöstem Kaliumhydroxyd erhalten wurde.
Nach dem Aufarbeiten wie im Beispiel ib) erhält man
25 % der theoretischen Ausbeute an Thiocolchicin und gewinnt 55% des eingesetzten Colchicine zurück.
e) 5 g Colchicin werden in einem Gemisch aus 50 ecm Wasser und 50 ecm Methanol oder Äthanol
ao gelöst. Nachdem man die Lösung auf eine Temperatur von 30° gebracht hat, gibt man unter kräftigem Rühren
ein Lösung zu, die durch Umsetzung von 15 g Methylmerkaptan mit 7,5 g in 60 ecm Wasser gelöstem
Lithiumhydroxyd hergestellt wurde. Nach I2stündigem Stehen bei 300 erhält man nach der gleichen Aufarbeitung
wie im Beispiel ib) 23% Thiocolchicin und gewinnt 60 % nicht umgesetztes Colchicin zurück, das
zu einer neuen Umsetzung verwendet werden kann.
f) Aus Isocolchicin 30
Man setzt nach der im Beispiel 1 a) beschriebenen Arbeitsweise 1 g Isocolchicin mit 10 g Methylmerkaptan
in Gegenwart von 0,2 g p-Toluolsulfonsäure innerhalb von 5 Tagen um. Die Auflösung erfolgt ziemlich
rasch, und die zuerst gelbe Lösung schlägt dann nach Rot um. Nach dem Abdestillieren des Merkaptans
zieht man den Rückstand mit 50 ecm Chloroform aus. Der Chloroformauszug wird zur Trockne eingedampft,
in Essigsäureäthylester gelöst und dann an neutralem Aluminiumoxyd nach Brockmann chromatographiert.
Das Emieren wird mit demselben Lösungsmittel in Fraktionen von 100 ecm durchgeführt. Die
ersten 400 ecm liefern 680 mg eines amorphen, unkristallisierbaren
Produktes. Die folgenden 800 ecm ergeben nach dem Eindampfen des Lösungsmittels
370 mg eines Rückstandes, der nach dem Umkristallisieren aus 2 ecm Essigsäureäthylester bei 187
bis 1900 schmilzt. Beim Vermischen mit Thiocolchicin vom F. = 1920 ergibt sich keine Schmelzpunktserniedrigung.
Die erhaltene Substanz weist alle für das Thiocolchicin angeführten Eigenschaften auf.'
g) Aus Colchiceinacetat
Man setzt nach der im Beispiel ia) beschriebenen Arbeitsweise 2,5 g Colchiceinacetat mit 10 g Methylmerkaptan
in Gegenwart von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
um. Nach I1Z2 Stunden ist alles gelöst, und nach
dreitägigem Stehen bei 200 destilliert man das Merkaptan ab und nimmt den Rückstand in Chloroform
auf. Der Chloroformauszug, der durch Waschen mit Natronlauge von p-Toluolsulfonsäure befreit wurde,
liefert 730 mg einer neutralen, nicht kristallisierten Fraktion, die man als Lösung in Essigsäureäthylester
an einer Kolonne von 100 g neutralem Aluminiumoxyd nach Brockmann, das in Äther suspendiert
wurde, chromatographiert. Man eluiert elfmal mit je 100 ecm Essigsäureäthylester. Die vereinigten
Fraktionen 4, 5 und 6 liefern nach dem Eindampfen des Lösungsmittels 360 mg eines kristallisierten Produktes,
das im Röhrchen bei 192 bis 194° schmilzt und keine Schmelzpunktserniedrigung mit dem nach
Beispiel I a) hergestellten Thiocolchicin gibt und dessen Drehvermögen und Löslichkeiten es auch besitzt.
Die wäßrige Natronlaugelösung enthält Colchicein, das durch Verseifung des Ausgangsmaterials im Verlauf
der Umsetzung stammt. Man trennt auf diese Weise 1,7g Colchicein ab; das 1,85 g Colchiceinacetat
entspricht 74% des eingesetzten Produktes.
h) Aus Desmethylthiocolchicin go
Man löst 1,6 g Desmethylthiocolchicin, das gemäß Beispiel 2 a) hergestellt wurde, in 40 ecm Methanol
und gibt 30 ecm einer o,6°/0igen Diazomethanlösung
in Toluol zu. Zu Beginn tritt eine lebhafte Reaktion auf, und man hält die Temperatur durch Außenkühlung
zwischen 10 und 20°. Wenn die Umsetzung beendet ist, gibt man überschüssiges Diazomethan zu
und läßt das Gemisch noch 2 Stunden stehen. Die orangefarbene Lösung wird zur Zerstörung des überschüssigen
Diazomethane mit 2 ecm Essigsäure versetzt. Die Methylierung ist quantitativ, denn beim
Waschen der Toluollösung mit Natronlauge wird keine phenolartige Substanz ausgezogen. Man wäscht
dann die Toluollösung mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Toluol im Vakuum ab. Man erhält
1,640 g rohes Thiocolchicin, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, der mit einem
gleichen Volumen Äther versetzt ist, bei 188 bis 1900
schmilzt und mit einem nach Beispiel 1 a) hergestellten
Thiocolchicin keine Schmelzpunktserniedrigung zeigt.
Desmethylthiocolchicin [Formel II, R = H,
R' = CH3]
a) bis b) Aus Desmethylcolchicinacetat
a) Da das Desmethylcolchicin in Methylmerkaptan nicht genügend löslich ist, führt man die Umsetzung
mit seinem Acetat durch und verseift dann das gebildete Desmethylthiocolchicinacetat.
Man gibt in ein verschließbares Rohr 2,6 g Desmethylcolchicinacetat
und 0,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat,
kühlt die Lösung auf.— 8o° ab und gießt etwa 12 g Methylmerkaptan ein. Man verschließt
das Rohr und läßt die Temperatur auf + 200
ansteigen. Die Auflösung erfolgt langsamer als beim Colchicin. Man rührt die zuerst pastenartige Mischung
und erhält nach 12 Stunden eine homogene Flüssigkeit.
Nach siebentägigem Stehen bildet sich ein roter Niederschlag, der an den Wänden anklebt. Man läßt
die Lösung noch weitere 4 Tage bei 200 stehen, wodurch die Menge des roten Niederschlags beträchtlich
vergrößert wird. Nach diesen 11 Tagen trennt man das Merkaptan, wie oben beschrieben, ab und nimmt
den roten Rückstand in 200 ecm Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird zuerst zur Entfernung der
p-Toluolsulfonsäure mit Natriumbicarbonat und dann
mit "Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen dampft man die Chloroformlösung zur Trockne ein und erhält
. einen Rückstand von 3,2 g »solvatisiertem« Desmethylthiocolchicinacetat.
Dieses Rohprodukt wird in 50 ecm o,5°/0igem Äthanol gelöst, mit 15 ecm wäßriger
η-Natronlauge versetzt und 10 Minuten bei 200
stehengelassen. Man verdünnt dann die Lösung mit 200 ecm Wasser und zieht sie mit 50 ecm Chloroform
aus, um die nicht phenolartigen Substanzen zu entfernen. Die rote alkalische Schicht, die das Desmethylthiocolchicin
enthält, wird mit Salzsäure bis zum Umschlag von Kongopapier nach Blau angesäuert. Man
zieht sie dann zweimal mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformauszüge und dampft sie zur
Trockne ein. Der Rückstand, 5 g, besteht aus stark »solvatisiertem« Desmethylthiocolchicin. Man löst es
in 20 ecm heißem Essigsäureäthylester und erhält nach dem Abkühlen das kristalline, lösungsmittelfreie
Desmethylthiocolchicin. Man saugt es ab, wäscht es mit Essigsäureäthylester, saugt es von neuem ab
und trocknet es. Man erhält 1,93 g (79 °/0) reines Produkt
vom F. = 3050. Das gelbe Produkt ist in Alkohol, Aceton und Dimethylformamid löslich; es löst sich in
etwa 200 Teilen kaltem Chloroform. Es ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren, Äther und Benzol unlöslich.
Es löst sich in verdünnten, wäßrigen Alkalien unter Bildung einer roten Lösung. Man reinigt das
Desmethylthiocolchicin, indem man 600 mg in 3 ecm Dimethylformamid von ioo° löst, dann der Lösung
15 ecm Essigsäureäthylester zusetzt, die Lösung filtriert
und dann langsam auskristallisieren läßt. Man erhält 400 mg reines Thioderivat vom F. = 308°,
[α]2" = —249° i 2°· Diese Kennzahlen verändern
sich durch erneutes Umkristallisieren nicht mehr.
Analyse für C21H23 O6 N S:
berechnet .. C 62,8 «/„, H 5,8%, N 3,5 «/„, S 8,0 %;
gefunden .. C 62,9 «/„, H 5,8%, N 3,3 °/0, S 7,5%·
b) 220 mg Desmethylcolchicinacetat werden mit einer Lösung von 200 mg Natriummethylmerkapid,
das nach Beispiel ia) hergestellt wurde, in 4 ecm Wasser versetzt. Man rührt das Gemisch, bis eine
homogene Lösung entstanden ist. Nachdem man die Lösung über Nacht stehengelassen hat, gießt man sie
in Wasser, säuert sie mit Salzsäure an, zieht das Gemisch 'mit Chloroform aus, wäscht die Chloroformlösung
mit Natriumcarbonat und mit Wasser, trocknet die vereinigten Chloroformauszüge und dampft sie zur
Trockne ein. Der Rückstand liefert durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
und Aceton 150 mg reines Desmethylthiocolchicin. F. = 308°, [a]2 D° = — 249° ± 2°.
Es sei erwähnt, daß man das Desmethylthiocolchicin auch nach den im Beispiel ic), id) und ie) für das Thiocolchicin beschriebenen Arbeitsweisen erhalten kann.
Es sei erwähnt, daß man das Desmethylthiocolchicin auch nach den im Beispiel ic), id) und ie) für das Thiocolchicin beschriebenen Arbeitsweisen erhalten kann.
c) Aus Desmethylcolchicin
200 mg Desmethylcolchicin werden mit einer Lösung von 200 mg Natriummethylmerkaptid, das nach Beispiel
ι a) hergestellt wurde, in 4 ecm Wasser versetzt.
Man rührt das Gemisch, bis eine homogene Lösung entstanden ist. Nachdem man die Lösung über Nacht
stehengelassen hat, gießt man sie in Wasser, säuert mit Salzsäure an, zieht das Gemisch mit Chloroform
aus, wäscht die Chloroformlösung mit Natriumcarbonat und mit Wasser, trocknet die vereinigten Chloroformauszüge
und dampft sie zur Trockne ein.
Der Rückstand liefert durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und Aceton
145 mg reines Desmethylthiocolchicin, was einer Ausbeute von7o°/0 entspricht. F. = 308°, [α]2,0 = —249°.
d) Aus Thiocolchicosidtetraacetat
Man löst 1,5 g rohes Thiocolchicosidtetraacetat, das
nach Beispiel 3 hergestellt wurde, in 30, ecm Methanol und gibt 120 ecm o,2n-Salzsäure zu. Man verdampft
das Methanol und erhitzt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, wobei sich ein schwärzer
Niederschlag bildet. Nach dem Abkühlen gibt man Natronlauge zu, bis der pH-Wert über 10 beträgt, und
zieht die alkalische Lösung mit Chloroform aus, um sie von nicht phenolartigen Substanzen zu befreien.
Die rote Natronlaugelösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem
Trocknen der Chloroformlösung und Eindampfen zur Trockne verbleiben als Rückstand 480 mg rohes Desmethylthiocolchicin,
was einer Ausbeute von 58 % der Theorie entspricht. Durch Umkristallisieren aus 2 bis 3 ecm Dimethylformamid, dem 15 ecm Essigsäureäthylester
zugefügt werden, erhält man 420 mg Desmethylthiocolchicin vom F. = 305°. Eine Mischung
mit dem vollkommen reinen Produkt vom F. = 308°, das gemäß Beispiel 2 a) erhalten wurde,
schmilzt bei 306°, wodurch die Gleichheit der beiden Substanzen bewiesen wird.
Man kann auch, anstatt von dem Thiocolchicosidtetraacetat auszugehen, das nach Beispiel 4 a) erhaltene
Thiocolchicosid nach der Arbeitsweise dieses Beispiels hydrolysieren, wodurch ebenfalls das Desmethylthiocolchicin
gebildet wird.
Thiocolchicosidtetraacetat [Formel II, R = Tetraacetylglukosyl,
R' = CH3] aus Colchicosidtetraacetat
Da das Colchicosid in Methylmerkaptan unlöslich ist, verwendet man sein Tetraacetylderivat (hergestellt
nach dem Verfahren der französischen Patentschrift ι 053 179), das sich darin gut löst. Man setzt
nach der in den Beispielen ia) und 2a) beschriebenen
Arbeitsweise 3 g Colchicosidtetraacetat und 25 g Methylmerkaptan in Gegenwart von 0,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
innerhalb von 5 Tagen um, wobei sich ein Niederschlag bildet. Nach dem Abdestillieren
des Methylmerkaptans nimmt man den Rückstand in 100 ecm Essigsäureäthylester oder
Chloroform auf, wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält einen Rückstand von harzigem Aussehen, der
2,82 g wiegt und der aus den üblichen Lösungsmitteln nicht kristallisiert. Er ist jedoch genügend rein, um zu
Desmethylthiocolchicin oder zu Thiocolchicosid verseift zu werden.
Beispiel 4 Thiocolchicosid (Formel II, R = C6H11O5, R' = CH3)
a) Aus Thiocolchicosidtetraacetat 2,7 g Thiocolchicosidtetraacetat werden in 42 ecm
Äthanol gelöst und mit 7 ecm η-Natronlauge versetzt. Man läßt die Lösung 24 Stunden bei 20° stehen, neutralisiert
sie dann und zieht sie mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (8:2) aus. Der Auszug wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus Thiocolchicosid.
Nach dem Verreiben mit 10 Volumen Äther saugt man ihn ab und erhält nach dem Trocknen 1,2 g
Thiocolchicosid in Form eines Pulvers, das aus den üblichen Lösungsmitteln nicht kristallisierbar ist.
b) Aus Colchicosid
400 mg Cholchicosid werden in eine Lösung von 400 mg Natriummethylmerkaptid in 2 ecm Wasser
unter kräftigem Rühren eingetragen. Nach sechzehnstündigem Stehen bei 230 säuert man die orangefarbene
Lösung mit Essigsäure an und zieht sie mehrmals mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol
(1:1) aus. Die vereinigten Auszüge werden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne
eingedampft. Das erhaltene rohe Thiocolchicosid wird durch aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus
Äthanol und Essigsäureäthylester gereinigt. Man erhält es in einer Ausbeute von 50 %. Es bildet kleine
Vierecke oder oktagonale Prismen und ist hellgelb, F. = 2150, [α]? = —550° dz io° (c = 0,5%, Wasser).
Das Thiocolchicosid ist in 1 Volumen Wasser oder wäßrigen Säuren oder Alkalien löslich. Es ist in
20 Volumen Äthanol löslich und bindet 1 Mol Äthanol.
Es ist in Äther, Aceton und Benzol unlöslich.
Analyse für C27H33O10NS; Molekulargewicht = 563,6:
berechnet .. C 57.54%, H 5,9%. O 28,39 %,
N 2,48%, S 5,69%; gefunden .. C 57,6 %, H 6,1 %, O 28,5 %,
N 2,3%, S 5,7%·
Das Thiocolchicosid kann auch nach den in den Beispielen ic), id) und ie) für das Thiocolchicin beschriebenen
Arbeitsweisen hergestellt werden.
Der Aufbau des Thiocolchicosids wird durch seine Synthese aus Desmethylthiocolchicin [Formel II,
R = H, R' = CH3] durch Umsetzung mit Acetobromglukose
und Verseifung des gebildeten Tetraacetylglukosids [Formel II, R = Tetraacetylglukosyl,
R' = CH3] bewiesen.
c) Aus Desmethylthiocolchicin
500 mg Desmethylthiocolchicin [Formel II, R = H, R' = CH3], das nach dem Verfahren des Beispiels 2 c)
hergestellt wurde, werden in 2,5 ecm n-Natronlauge gelöst. Die auf o° abgekühlte Lösung wird mit 700 mg
kristallisierter Tetraacetylbromglukose, die in 3,5 ecm Aceton gelöst ist, versetzt. Die rote Lösung wird
15 Tage stehengelassen und dann mit 25 ecm schwach alkalisch gemachtem Wasser versetzt. Man zieht das
Gemisch mit Chloroform aus, wäscht es mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Das erhaltene
Colchicosidtetraacetat wird unmittelbar mit 0,03 ecm
alkoholischer Kalilauge verseift, nachdem es durch Stehen über Nacht in der Kälte in 3 ecm Äthanol
gelöst wurde. Das gebildete Thiocolchicosid wird abgesaugt und wie im Beispiel 4b) gereinigt. Das erhaltene
Produkt gibt mit dem im Beispiel 4 b) beschriebenen Thiocolchicosid keine Schmelzpunktserniedrigung
und zeigt dieselben Eigenschaften und Löslichkeiten.
Äthylthiocolchicein [Formel II, R = CH3, R' = C2H5I
a) bis g) Aus Colchicin
a) Man löst 2 g Colchicin in 5 ecm Chloroform und gibt zu dieser Lösung eine Suspension von 300 mg
p-Toluolsulfonsäure in 4 ecm Äthylmerkaptan (Kp.
= 37°). Man rührt bis zur vollständigen Auflösung und läßt das Reaktionsgemisch im geschlossenen Gefäß
einige Tage bei 200 stehen, dampft es dann zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf; der
Chloroformauszug wird gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus
Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (54%) Äthylthiocolchicein vom F. = 207 bis 2080,
Mo = — 2260. Es büdet gelbe Kristalle, die in
Wasser, Äther und Petroläther unlöslich und in Chloroform, Methanol, Äthanol, Aceton und Dimethylformamid
löslich sind.
Analyse für C23H27O5NS; Molekulargewicht = 429,52:
Analyse für C23H27O5NS; Molekulargewicht = 429,52:
berechnet... C 64,3%, H 6,3%, O 18,6%,
N 3,3%. S 7,5%;
gefunden ... C 64,1 °/0, H 6,2 %, O 18,4%,
N 3,3%, S 7,6%.
b) Man löst 2 g Colchicin in 4 ecm Äthylmerkaptan, gibt 300 mg Benzolsulfonsäure zu und läßt das Gemisch
im geschlossenen Gefäß 1 Woche bei 200 stehen.
Der Niederschlag wird abgesaugt und aus einem Gemisch von Aceton und Wasser umkristallisiert. Man
erhält Äthylthiocolchicein, das mit dem im Beispiel 5 a) beschriebenen übereinstimmt, in einer Ausbeute von
c) Man löst 2 g Colchicin in 10 ecm Tetrahydrofuran,
gibt 4 ecm Äthylmerkaptan und dann einige Tropfen konzentrierte Salzsäure zu und läßt die
Mischung im geschlossenen Gefäß 6 Tage bei Zimmer- no temperatur stehen. Nach der Aufarbeitung wie im
Beispiel 5 a) erhält man das Äthylthiocolchicein in einer Ausbeute von 25 °/0.
d) Man löst 2 g Colchicin in 40 ecm Wasser, gibt eine Lösung von 1,5 g Äthylmerkaptan in 30 ecm
η-Natronlauge zu und läßt das Gemisch 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Dann zieht man es
mit Chloroform aus und erhält nach der Aufarbeitung wie im Beispiel 5 a) das Äthylthiocolchicein in einer
Ausbeute von 35 %.
e) Man löst 2 g Colchicin in 40 ecm Äthanol, das 50 °/0 Wasser enthält, gibt eine Lösung von 1,5 g
Äthylmerkaptan in 30 ecm η-Natronlauge zu und läßt die Mischung 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur
stehen. Man zieht die Lösung dann mit Chloroform aus und erhält nach der Aufarbeitung wie im Bei-
spiel 5 a) das Äthylthiocolchicein in einer -Ausbeute
von 35%.
f) Man löst 2 g Colchicin in 40 ecm Wasser, gibt
eine Lösung von 1,5 g Äthylmerkaptan in 30 ecm η-Kalilauge zu und läßt die Mischung 2 Tage bei gewöhnlicher
Temperatur stehen. Man zieht sie dann mit Chloroform aus und erhält nach der Aufarbeitung
wie im Beispiel 5 a) das Äthylthiocolchicein in einer Ausbeute von 35 °/0.
g) Man löst 2 g Colchicin in 40 ecm Wasser, gibt eine Lösung von 1,5 g Äthylmerkaptan in 30 ecm
n-Lithiumhydroxyd zu und läßt das Gemisch 2 Tage bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Man zieht es
dann mit Chloroform aus und erhält nach der Aufarbeitung wie im Beispiel 5 a) das Äthylthiocolchicein
in einer Ausbeute von 30 °/0.
2-Oxyäthylthiocolchicein [Formel II,
R = CH3, R' = — CH2 — CH2OH]
a) bis b) Aus Colchicin
a) Man löst 8 g Colchicin in 16 ecm trockenem
Chloroform und gibt 16 ecm Merkaptoäthanol und dann 1,2 g p-Toluolsulfonsäure zu. Nach siebentägigem
Stehen bei gewöhnlicher Temperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, zieht es mit
Chloroform aus, trocknet die erhaltene Lösung, dampft sie zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in
80 ecm siedendem Essigsäureäthylester auf und läßt ihn kristallisieren. Man erhält 5,1g (55°/o) 2-0xyäthylthiocolchicein
vom F. = 225 bis 2280, das aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert
wird. Es ist in Wasser, Äther und Petroläther unlöslich und in Äthanol, Methanol, Chloroform und
Dimethylformamid löslich. F. = 2340, [a]|° = —2140.
Analyse für C23H27O6NS:
berechnet... C 62,0 %, H 6,11 %, N 3,14 «/„, S 7,2 %;
gefunden ... C 61,9 ·>/„, H 6,3 %, N 3,1 ■>/„, S 7,5 %·
b) Man löst 500 mg Colchicin in 10 ecm Wasser,
gibt ι ecm Merkaptoäthanol und 2 ecm 25%ige
Natronlauge zu und laßt die Mischung 48 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Man zieht sie dann
mit Chloroform wie im Beispiel 6a) aus. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes liefert 55 mg
(10%) reines 2-Oxyäthylthiocolchicein, das mit dem nach Beispiel 6 a) erhaltenen übereinstimmt.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE:I. Verfahren zur Herstellung von Thioabkömm- so lingen der Colchiceine der allgemeinen Formel!—NH-COCH,= 0in der R = Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Acyl, einen gegebenenfalls acylierten Zuckerrest und R' einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Colchicein oder ein Isocolchicein mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylmerkaptan in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit dem Alkalisalz des entsprechenden Merkaptans in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 10 und 50°, umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Kristallisation oder Chromatographie abtrennt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure Bortrifluorid oder konzentrierte Salzsäure und als Lösungsmittel Chloroform oder Tetrahydrofuran verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalisalz des Alkylmerkaptans die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze in festem Zustand, in Lösung oder auch im Entstehungszustand und als Lösungsmittel Wasser oder ein gegebenenfalls wasserhaltiges Lösungsmittel, wie einen niedermolekularen Alkohol, z. B. Äthanol, verwendet.© 609 5T6/492 T. (609 777 1. 57)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1099138T | 1954-02-10 | ||
FR1113761T | 1954-05-10 | ||
FR1107193T | 1954-06-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE957123C true DE957123C (de) | 1957-01-31 |
Family
ID=9487757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEU3152A Expired DE957123C (de) | 1954-02-10 | 1955-01-13 | Verfahren zur Herstellung von Thioabkoemmlingen der Colchiceine |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CH (2) | CH340816A (de) |
DE (1) | DE957123C (de) |
GB (1) | GB762706A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT202000014362A1 (it) | 2020-06-16 | 2021-12-16 | Indena Spa | Processo semisintetico per la preparazione di colchicina |
-
1954
- 1954-06-24 GB GB18594/54A patent/GB762706A/en not_active Expired
- 1954-12-11 CH CH340816D patent/CH340816A/fr unknown
- 1954-12-11 CH CH330478D patent/CH330478A/fr unknown
-
1955
- 1955-01-13 DE DEU3152A patent/DE957123C/de not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT202000014362A1 (it) | 2020-06-16 | 2021-12-16 | Indena Spa | Processo semisintetico per la preparazione di colchicina |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH330478A (fr) | 1958-06-15 |
CH340816A (fr) | 1959-09-15 |
GB762706A (en) | 1956-12-05 |
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