DE914859C

DE914859C - Verfahren zur Herstellung von 1-(3',4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-aethanonen-(1)

Info

Publication number: DE914859C
Application number: DET7760A
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Kuelz
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1950-07-04
Filing date: 1950-07-04
Publication date: 1954-07-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-äthanonen-(1) Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel in der R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kette von insgesamt 2 bis q. Kohlenstoffatomen bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie können insbesondere als bronchospasmolytische Mittel, z. B. zur Behandlung des Asthmas, verwendet werden. In der allgemeinen Formel (A) bedeutet R : - C H2 - C H2 - oder einen dazu homologen geradkettigen oder verzweigten Rest, z. B. Der rechte Benzolkern kann schließlich noch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, substituiert sein.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So kann man entsprechende Verbindungen, die mit Phenylmethylalkoholen veräthert oder mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert sind, nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen überführen. Hierzu kann man z. B. aus Phenylmethyläthern der Formel (3', 4'-C.Hs-CH2-0)s= C,Hs-CO-CH,-NH-R-CßHs (B) in Gegenwart von nicht zu aktiven Palladiumkatalysatoren die Phenylmethylgruppen hydrierend abspalten, ohne die Ketogruppe zu reduzieren, wobei man die Hydrierung zweckmäßig nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff abbricht.
Die Phenylmethylreste können aber auch in bekannter Weise durch Erhitzen mit Säure abgespalten werden, Sulfonsäurereste in ebenfalls bekannter Weise durch Verseifen mit Säure oder Alkali.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden die gewünschten Verbindungen der Formel (A) durch Umsetzung von a-Halogen-3, 4-dioxyacetophenonen mit Aralkylaminen der Formel Hz N- R- C, H,, hergestellt, wobei in der Formel der Rest R die bereits angegebene Bedeutung hat. Im einfachsten Falle setzt man z. B. Chloraceto-brenzcatechin mit ß-Phenyläthylamin um. Bei der Umsetzung kann man auch die Hydroxylgruppen des a-Halogen-3, 4-dioxyacetophenons durch Acylreste, z. B. den Acetylrest, durch Reste von Sulfonsäuren, z. B. den Toluolsulfonsäurerest, oder durch Phenylmethylreste, z. B. den Benzylrest, schützen und diese Ester oder Äther mit dem Aralkylamin umsetzen. Acylreste werden dabei durch einen Überschuß des Aralkylamins abgespalten, so daß,wie bei den freien a-Halogen-dioxyacetophenonen, unmittelbar Ketone der Formel (A) entstehen. Sulfonsäure- und Phenylmethylreste bleiben dagegen bei der Umsetzung mit Aralkylaminen erhalten und können aus den so gewonnenen, an den phenolischen Hydroxylgruppen substituierten Ketonen anschließend nach bekannten Methoden abgespalten werden. Die als Ausgangsstoffe für diese Herstellungsmethode verwendeten, gegebenenfalls an den Oxygruppen substituierten a-Halogen-3, 4-dioxyacetophenone erhält man in bekannter Weise dadurch, daß man z. B. den Toluolsulfonsäureester oder den Dibenzyläther des 3, 4-Dioxyacetophenons halogeniert, wobei das Halogen in die a-Stellung eintritt.

Beispiele I. I-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthyl-aTnino)-i-oxoäthan (G) Der Dibenzyläther des 3, 4-Dioxyacetophenons (C) wird mit i Mol Brom in Chloroform bromiert, die erhaltene, nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 9I bis 92° schmelzende a-Brom-Verbindung (D) in einen Überschuß an ß-Phenyläthylamin (E) eingetragen, wobei schwache Erwärmung eintritt, und nach 2o Minuten mit einem .Gemisch aus gleichen Teilen 48°/oiger Brornwasserstoffsäure und Aceton versetzt. Es kristallisiert das Hydrobromid des I-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(ß-phenyläthyl-amino)-i-oxo-äthans (F) aus, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 22o° schmilzt. Die Abspaltung der Benzylreste gelingt z. B. durch Schütteln dieses Hydrobromids in Methanol mit Palladiumhydroxyd auf Calciumcarbonat unter Wasserstoff, wobei in 5 bis 6 Stunden unter Aufnahme von :z Mol Wasserstoff und Abspaltung von 2 Mol Toluol das durch Eindampfen gewinnbare Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (G) vom Schmelzpunkt 195 bis I96° entsteht.

(CBH6-CH2-0)2 - CsHa-CO-CHz -j- Br

(C)

---> (CIHs-CH2-0)2=C,Hs-CO-CH,Br -f- H,N-CHz-CH2-CBHfi

(D) (E)

(COI5-CH2-0)2=CsH3-CO-CH2-NH-CH2--CH2-C,H, -}- 2H2

(F)

(H0)2= CßH3-CO-CH2-NH-CH2-CH2-C.Hs -f- 2 C6Hs-CH,

(G)

2. I-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-i-oxo-äthan (J) Chloraceto-brenzcatechin (H) wird mit einem Überschuß (etwa 9 Mol) y-Phenyl-propylamin (I) bei Zimmertemperatur so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man säuert dann unter Eiskühlung mit 2o°/Qiger eisenfreier Salzsäure an, worauf beim Stehen das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (J) auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 224 bis 226° schmilzt.

(HO)2=CIH3-CO-CH2C' H@N-CH2-CH2-CH2-C,Hs

(H) (I)

(H O)2 = CI1H3-CO-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-C,H6

(J)

3. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-i-oxo-äthan (K) Der im Beispiel i beschriebene Bromaceto-brenzcatechin-dibenzyläther (D) wird in der im Beispiel i beschriebenen Weise mit y-Phenyl-propylamin (1) umgesetzt und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene Hydrobromid des i-(3', 4'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(y-phenyl-propyl-aniino)-i-oxo-äthans vom Schmelzpunkt 208° wird in 120 ccm reinstem Methanol mit 3 g eines io°/oigen Palladiumhydroxyd-Barium. sulfat-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt, wobei nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff vom Katalysator abfiltriert wird. Nach Eindampfen der Lösung wird das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (K) erhalten.

(CBH6-CH2-0)2= CBHs-CO-CH2Br + H,N-CH2-CH2-CH2-CBHB --

(D) (1)

(CBHb-CH2-0)2=CBH3-CO-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CBHb + 2 H2 -

(H0)2= CBH3-CO-CHz-NH-CH2-CH2-CH2-CgHb + 2 CBHa-CH3

(K)

4. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-i-oxo-äthan (M) Chloraceto-brenzcatechin (H) wird mit einem Überschur an i-Phenyl-3-amino-butan (L) in der im Beispiel 2 angegebenen Weise umgesetzt. Es wird das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung (M) erhalten, das nach dem Umkristallisieren bei 225 bis 226° schmilzt.

(HO)2=CBH3-CO-CH2C1 -@- H2N-CH(CH3)-CH,-CH2-CgHs

(H) (L)

(H O)2=CBH3-CO-CH2-NH-CH(CH3)-CH2-CH2-CBH6

(M)

5. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-i-oxo-äthan (M) co-Bromaceto-brenzcatechin-dibenzyläther (D) wird mit einem Überschur an i-Phenyl-3-amino-butan (L) nach Beispiel i umgesetzt und durch Zusatz von Bromwasserstoffsäure das Hydrobromid des i-(3', 4'-Dibenzyloxy - phenyl) - 2 - (a - methyl - y - phenyl - propylamino)-i-oxo-äthans (N) ausgefällt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei i44° schmilzt. Die Abspaltung der Benzylgruppen aus dieser Verbindung erfolgt durch Hydrierung nach Beispiel 3 zu der in der Überschrift genannten Verbindung (M).

H2N-CH(CH3)-CH2-CH2-CBH6

(L)

2 H2,

(CBH6-CH2-0)2=CBH3-CO-CH2-NH-CH(CHs)-CH.-CH2-CBHs +

(N)

(H0)2-CBH3-CO-CH2-NH-CH(CH3)-CH2-CHz-CBH6 rt 2 CBHb-CH,

(M)

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-äthanonen-(i) der allgemeinen Formel (3',4'-HO)2=CBH3-CO-CH,-NH-R-CBHs, in der R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kette von insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dar man entsprechende, in den Hydroxylgruppen mit Phenylmethylalkohol verätherte oder mit Sulfonsäuren oder Carbonsäuren veresterte Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen überführt.