DE962885C - Verfahren zur Herstellung von Colchiceinsulfoxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ColchiceinsulfoxydenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 2. MAI 1957
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 p GRUPPE 11 oi INTERNAT. KLASSE C07c
U 3154 IVb/i2 ρ
Dr. Georges Muller und Leon Velluz, Paris
sind als Erfinder genannt worden
Fa. UCLAF, Paris
Verfahren zur Herstellung von Colchiceinsulfoxyden
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 13. Januar 1955 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 8. November 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 18. April 1957
Die Priorität der Anmeldungen in Frankreich vom 14. Mai und 15, Juni 1954
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R
und R' Wasserstoff, einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest oder einen Alkylrest und R" einen
gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeuten und die Reste R und R' gleich oder verschieden sein
können, die sich von Alkylthiocolchiceinen der allgemeinen Formel I dadurch ableiten, daß die Gruppe
— S — R" zur Gruppe — SO — R" oxydiert worden ist. Die Herstellung der Thiocolchiceine bzw. N-Desacetylthiocolchiceine
wurde in den Patenten 957123 und 960202 beschrieben.
J-NHR'
CH3O L L=O
S —R"
II
Die allgemeine Formel II stimmt mit den für das Colchicin der Formel III, (R = CH3), das Desrnethylcolchicin
der Formel III, (R=H; vgl. Santavy und Reichstein, HeIv. Chim. Acta,Bd. 33,
1950, S. 1606), und das Colchicosid der Formel III, (R = C6H11O5), angenommenen Formelbildern überein.
Die Herstellung des Colchicoside ist in dem Patent 926 489 beschrieben, und die Verwandtschaft
mit dem Desmethylcolchicin wurde in dem Patent ίο 929 253 festgestellt.
NH-CO —CH,
III
0CHa
Unter den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders die Sulfoxyde des Thiocolchicins
[Formel II, K = C H3, R' = — C OCH3,
R" = — CH3], des Desmethylthiocolchicins [Formel
II, R = H, R' = — COCH3, R" = --CH3] und
des Äthylthiocolchiceins [Formel II, R = —CH3,
R' = — COCH3, R" = — C2H5] zu nennen.
Die erfindungsgemäßen Colchiceinsulfoxyde besitzen eine deutlich geringere Toxizität als die bisher
verwendeten Colchicinderivate. So beträgt die Dosis letalis (LD60) bei Colchicin 2, bei Thiocolchicin ι und
bei den Sulfoxyden der Thiocolchiceine 35 und 75. Die neuen Verbindungen werden überall dort verwendet,
wo auch Colchicin angewandt wird, besonders bei Mitoseänderungen und Schaffung von PoIyploiden.
Sie werden entweder in Form wäßriger Lösungen oder Suspensionen auf kultivierte Böden
gespritzt, oder. die Samen der Pflanzen werden mit den reinen oder in einem Lösungsmittel gelösten oder
.40 auf einem Träger aufgetragenen Stoffen behandelt.
Die neuen Sulfoxyde können in Form der optischen
Antipoden der Formeln II a und Hb auftreten, in denen der Schwefel das asymmetrische Atom
ist, wie es in den Arbeiten über andere Sulfoxyde beschrieben wurde (vgl. Phillips, J. Chem. Soc,
Bd. 127, 1925, S. 2552; Harrison, Kenyon und Phillips, J. Chem. Soc, Bd. 128, 1926, S. 2079;
Schmidt und Karrer, HeIv. Chim. Acta, Bd. 31, 1948, S. 1947). Man kann den räumlichen Aufbau
der beiden Isomeren, die aus jedem Alkylthiocolchicein erhalten werden, mit D und L bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Sulfoxyde werden durch
Oxydation von Alkylthiocolchiceinen der Formel, I, in der R, R' und R" die angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit Oxydationsmitteln hergestellt, die zur Umwandlung von Sulfiden in Sulfoxyde geeignet sind
(vgl. Gilman, Organic Chemistry, Bd. ι, 2. Auflage, 1947, S. 870/871). Die besten Ergebnisse werden mit
einer 30°/0igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung oder mit Persäuren, wie Perphthalsäure oder Perbenzoesäure,
erhalten. Man kann auch Lösungen von unterchloriger Säure (Eau de Javelle) verwenden.
Die Oxydationsmittel werden in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen
angewandt, die im allgemeinen zwischen 0 und 50° liegen. Die optischen Antipoden der erfindungsgemäßen
Sulfoxyde trennt und reinigt man durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie.
Mit Hilfe von Bisulfit kann man wieder zu den Ausgangsprodukten gelangen.
RO
CH3O
Ha
Hb
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Man kann jedes Alkylthiocolchicein, das
der oben angegebenen allgemeinen Formel I entspricht, in der R, R' und R" die angegebenen Bedeutungen
besitzen, oxydieren, soweit es nur solche funktioneilen Gruppen trägt, die unter den Oxydationsbedingungen,
wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, beständig sind. Man kann auch aus einem Derivat der allgemeinen Formel
I!.. in der R, R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein anderes Derivat derselben
allgemeinen Formel II herstellen, indem man die einzelnen Umwandlungsreaktionen, wie sie in den
Patenten 957 123 und . 960 202 beschrieben sind, entweder vor oder nach dem erfindungsgeiriäßei,
Verfahren durchführt.
Die Schmelzpunkte wurden im vorerhitzten Maquenne-Block ermittelt.
L- und D-Sulfoxyde des Thiocolchicins [Formeln Ha und lib, R = -CH3,
R' = -COCH3, R" = -CH3]
a) Man löst 5 gThiocolchicin [Formel I, R = —CH3,
R' = -COCH3, R" = -CH3) in"100 ecm Chloroform
und gibt in 30 Minuten 76 ecm einer 2,9%igen Perphthalsäurelösung in Chloroform zu, wobei die
Temperatur der Mischung bei 0° gehalten wird. Dann wird die Chloroformlösung gewaschen, getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert
das Reaktionsprodukt aus Essigsäureäthylester und gewinnt ein Rohprodukt, das zweimal aus einer
Mischung von Äther und Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Man erhält 1,95 g (38%) L-SuIf-5
oxyd des Thiocolchicins [Formel Ha, R = —CH3,
R' = — COCH3, R" = — CH3], F. = 2640;
[a]g> = — 505° ± io° (c = 0,5% in Chloroform).
Das Produkt bildet viereckige, gelbe Blättchen, die in 100 Volumen Essigsäureäthylester und in etwa
5 Volumen Chloroform löslich und in Äthyläther und Petroläther unlöslich sind.
Analyse: C22H25O6NS; Molekulargewicht = 431,49.
CHONS Berechnet .. 61,2 %, 5,8 %, 22,3 %, 3,2 %, 7,4 %;
gefunden .. 61,4%, 5,9%, 21,9%, 2,9%, 7,7%.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen des L-SuIfoxyds erhält man 3,5 g eines Rückstandes, den man
in 18 ecm heißem Essigsäureäthylester aufnimmt und fraktioniert kristallisiert. Man erhält 2,1 g Kristalle,
[a]|° = —176° (c = 0,5% in Chloroform). Nach
der Adsorption an neutrales Aluminiumoxyd nach Brockmann wäscht man mit Fraktionen von je
250 ecm Chloroform nach. Die vier ersten Fraktionen liefern nach dem Eindampfen des Lösungsmittels
i,55 S (3°°/o) D-Sulfoxyd des Thiocolchicins [FormelTIb,
R = -CH3,R' =—COCH3,R" =—CH3],
F. = 250°; [α]? = —105° ± io° (c = 0,5 % in
Chloroform). Das Produkt kristallisiert in gelben Nadeln, die in 100 Volumen siedendem Essigsäureäthylester,
in 5 Volumen Chloroform und in 20 Volumen Aceton in der Kälte löslich und in Äthyläther
und Petroläther unlöslich sind.
Analyse: C22H25O6NS; Molekulargewicht = 431,49.
CHONS Berechnet .. 61,2%, 5,8%, 22,3%, 3,2%, 7,4%;
gefunden .. 61,3 %, 6,2 %, 22,5 %, 2,9 %, 7,5 %.
Man kann die Tatsache, daß es sich um isomere Sulfoxyde handelt, durch deren Reduktion zu Thiocolchicin
leicht veranschaulichen. Man erhitzt o,i g L- oder D-Sulfoxyd des Thiocolchicins [Formel Ha
oder Hb], das in 1 ecm Äthanol gelöst ist, mit 3 ecm einer sogewichtsprozentigen Natriumbisulntlösung
45 Minuten auf dem siedenden Wasserbad, zieht die Lösung mit Chloroform aus, wäscht, trocknet
und dampft die erhaltene Chloroformlösung zur Trockne ein. Durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester
erhält man 18 mg reines Thiocolchicin.
b) Man löst 415 mg Thiocolchicin in 8 ecm Methanol
und gibt 8 ecm Wasser und dann 1 ecm wäßrige
Kaliumhypochloritlösung, bekannt unter dem Namen »Eau de Javelle«, zu. In diese Lösung gibt man festes
überschüssiges Bicarbonat und dann noch 1 ecm wäßrige Kaliumhypochloritlösung. Dann wird die
Lösung 30 Minuten auf 50° erwärmt, abgekühlt, mit Chloroform extrahiert und der Chloroformauszug
mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und unterwirft den
Rückstand einer fraktionierten Kristallisation aus Essigsäureäthylester.
Man trennt zunächst das L-Sulfoxyd des Thiocolchicins vom F. = 264°, [a]o° = — 5050, das mit
demjenigen des Beispiels 1, a), übereinstimmt, Ausbeute
24%, und dann das D-Sulfoxyd vom F. = 250°, [a]f = — 1050, Ausbeute 21 %, ab.
D- und L-Sulfoxyde des O-Desmethylthiocolchicins
[Formel Ha und lib, R = H,
R' = — COCH3, R" = — CH3]
Man löst 1 g O-Desmethylthiocolchicin [Formel I,
R = H, R' = — COCH3, R" = — CH3] in 200 ecm
Chloroform und gibt innerhalb einer Stunde 15 ecm einer 3,4°/oigen Lösung von Perphthalsäure in Chloroform
zu. Man wäscht die Chloroformlösung mit Bicarbonat und Wasser, trocknet und dampft sie
zur Trockne ein. Die fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Essigsäureäthylester liefert
nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol—Äther 290 mg (28%) D-Sulfoxyd des
O-Desmethylthiocolchicins [Formel -lib, R = H,
R' = — COCH3, R" = — CH3] vom F. = 265 und
300°; [o]f = — 145° dz io° [c = 0,25% in Chloroform).
Das Produkt bildet gelbe Nadeln, die in der Hitze in 6 Volumen Methanol oder in 400 Volumen
kaltem Chloroform löslich sind. Sie sind, sehr wenig löslich in Essigsäureäthylester und unlöslich in Wasser.
Analyse: C21H23O6NS; Molekulargewicht = 417,46.
CHN S
Berechnet .. 60,4 %, 5,6%, 3,3%, 7,7%;
gefunden .. 60,1%, 5,7%. 3.i%. 7.7%·
gefunden .. 60,1%, 5,7%. 3.i%. 7.7%·
Man dampft die Mutterlaugen der ersten Kristallfraktion ein und nimmt den Rückstand in 10 ecm
Essigsäureäthylester auf. Man läßt die Lösung kristallisieren, saugt die Kristalle ab, trocknet, und
löst sie in einer Mischung aus gleichen Teilen Methanol und Äther. Man erhält 270 mg (26 %) L-Sulfoxyd des
O-Desmethylthiocolchicins [Formel Hb, R=H,
R' = — COCH3, R" = — CH3] vom F. = 260°;
[a]g> = — 481° ± io° (c = 0,25% in Chloroform).
Das Produkt kristallisiert in gelben Pyramiden, die in der Hitze in 6 Volumen Methanol oder in der Kälte
in 400 Volumen Chloroform löslich, sehr wenig löslich in Essigsäureäthylester und in Wasser unlöslich sind.
Analyse: C21H23O8NS; Molekulargewicht = 417,46.
C HO NS110
Berechnet .. 60,4%, 5,5%, 23,0%, 3,3%, 7,7%;
gefunden .. 60,1 %, 5,7 %, 23,1 %, 3,2 %, 7,8 %.
Die Mutterlaugen dieser beiden Sulfoxyde liefern durch Chromatographie nochmals Substanzmengen,
wodurch sich die Endausbeute auf 40% an D-Sulfoxyd des O-Desmethylthiocolchicins und auf 35%
an L-Isomerem erhöht. Bei der Oxydation des O-Desmethylthiocolchicins
mit wäßriger Kaliumhypochloritlösung (»Eau de Javelle«) nach den Bedingungen
des Beispiels 1, b), werden dieselben Produkte mit etwas niedrigeren Ausbeuten erhalten.
Durch Reduktion der beiden Sulfoxyde mit Natriurnbisulnt
unter den oben beschriebenen Bedingungen erhält man das O-Desmethylthiocolchicin [Formel I,
R = H, R' = — COCH3, R" = — CH3].
D- uikJ L-Sulfoxyde des S-Äthylthiocolchiceins
[Formeln Ha und lib, R =-CH3,
R' = COCH3, R" ==' — C2H5]
a) Man löst 1,5 g S-Äthylthiocolchicein in 30 ecm
Chloroform, gibt in der Kälte eine 25°/0ige ätherische Perphthalsäurelösung zu, läßt die Mischung bis zum
Verbrauch von 1 Mol Peroxysäure reagieren und läßt sie dann noch 30 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur
stehen. Man gießt das Gemisch in Wasser, gießt die wäßrige Schicht ab, wäscht die Chloroformlösung,
trocknet und dampft sie zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester
auf und erhält nach Zugabe von Äther 665 mg (43 °/0) eines Rohproduktes, das man aus einer Mischung von
5 Volumen Dimethylformamid und 15 Volumen Äther umkristallisiert. Das reine L-Sulfoxyd des
S-Äthylthiocolchiceins schmilzt bei 230° unter Zersetzung; [cc]*0 = — 5740 ± io° (c = 0,33% in Chloroform).
Es kristallisiert in gelben Kristallen, die in Wasser, Äther und Petroläther unlöslich, in Chloroform
und Dimethylformamid löslich und in Essigsäureäthylester wenig löslich sind.
Analyse: C23H27O6NS; Molekulargewicht = 445,52.
CHONS Berechnet .. 62,0 0J0, 6,1 %, 21,6 0I0, 3,i %>
7.2 °/0; gefunden .. 62,0 %, 6,1%, 20,9 °/0, 3,2 °/0, 6,9 °/0.
Die Mutterlaugen, aus denen das rohe L-Sulfoxyd des S-Äthylthiocolchiceins kristallisiert, werden zur
Trockne eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Essigsäureäthylester auf und erhält nach Zugabe
von Äther 605 mg (39%) rohes D-SuIfoxyd des
S-Äthylthiocolchiceins, das man aus einem Gemisch von 5 Volumen Dimethylformamid und 15 Volumen
Äther umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 240° unter Zersetzung; [d\f = — 70° ± 10°
(c = 0,33°/0 in Chloroform). Es bildet gelbe Prismen,
die in Wasser, Äther und Petroläther unlöslich und in Chloroform und Dimethylformamid löslich sind.
Analyse: C23H27O6NS; Molekulargewicht = 445,52.
CHONS
Berechnet .. 62,0%, 6,1%, 21,6%, 3,1%, 7,2%;
gefunden .. 61,9 %, 6,1 %, 21,9 %, 3,0 0I0, 7,4 %.
Durch Chromatographie der Mutterlaugen, aus denen das D-Sulfoxyd des S-Äthylthiocolchiceins
kristallisiert, anneutrales AluminiumoxydnachBrockmann wird die Gesamtausbeute auf 86°/0 erhöht.
Durch Reduktion der D- und L-Sulfoxyde des S-Äthylthiocolchiceins in 30 Volumen Methanol und
30 Volumen 35%igem Natriumbisulfit, innerhalb von 45 Minuten auf dem Wasserbad, erhält man
S-Äthylthiocolchicein [Formel I, R= — CH3,
R' = — COCH3, R" = — C2H5].
b) Man löst 500 mg S-Äthylthiocolchicein in 3 ecm Essigsäure, gibt in der Kälte 2 ecm einer 30%igen
wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung zu und läßt das Gemisch 2 . Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
stehen. Man extrahiert die Lösung dann mit Chloroform, wäscht, trocknet und dampft die erhaltene
Chloroformlösung zur Trockne ein. Der Rückstand
wird wie im Beispiel 3, a), behandelt und liefert ebenfalls die D- und L-Sulfoxyde des S-Äthylthiocolchiceins.
c) Man löst 1,5 g S-Äthylthiocolchicein in 30 ecm
Chloroform, gibt in der Kälte 20 ecm einer 3°/0igen
Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform zu, läßt das Gemisch bis zum Verbrauch von 1 Mol Peroxysäure
reagieren und läßt es dann 30 Minuten bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Man gießt die
Lösung anschließend in Wasser, gießt die wäßrige Schicht ab, wäscht die Chloroformlösung, trocknet
und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird wie im Beispiel 3, a), behandelt und liefert
ebenfalls die D- und L-Sulfoxyde des S-Äthylthiocolchiceins.
d) Man löst 500 mg S-Äthylthiocolchicein in 8 ecm Methanol, gibt 8 ecm Wasser und dann 1 ecm einer
wäßrigen Kaliumhypochloritlösung (»Eau de Javelle«),
die einem aktiven Sauerstoffatom entspricht, zu. In diese Lösung gibt man einen Überschuß von festem
Natriumbicarbonat und dann noch 1 ecm wäßrige Kaliumhypochloritlösung. Man erhitzt das Gemisch
anschließend 30 Minuten auf 500, kühlt es ab und
zieht es mit Chloroform aus, wäscht, trocknet und dampft die erhaltene Chloroformlösung zur Trockne
ein. Man behandelt den Rückstand wie im Beispiel 3, a), und erhält in gleicher Weise die D- und L-Sulfoxyde
des S-Äthylthiocolchiceins.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von Colchiceinsulfoxyden der allgemeinen FormelRO
CH3ONHR'in der R und R' Wasserstoff, einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest oder einen Alkylrest und R" einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeuten und in der R und R' gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-Alkylthiocolchicein der allgemeinen Formelin der R, R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Sulfoxyd oxydiert und die beiden gebildeten L- und D-Isomeren durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie trennt. - 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit Perphthalsäure oder Perbenzoesäure in Chloroform, mit einer wäßrigen 3O°/0igen Wasserstoffperoxydlösung in Essigsäure oder mit Hypochlorit in Methanol durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden optischen Isomeren aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Thiocolchicin, O-Desmethylthiocolchicin oder S-Äthylthiocolchicein verwendet.©«09 706/386 10.56 (609873 4.57)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR962885X | 1954-05-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE962885C true DE962885C (de) | 1957-05-02 |
Family
ID=9499491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEU3154A Expired DE962885C (de) | 1954-05-14 | 1955-01-13 | Verfahren zur Herstellung von Colchiceinsulfoxyden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE962885C (de) |
-
1955
- 1955-01-13 DE DEU3154A patent/DE962885C/de not_active Expired
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