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Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-3-oxo-5 '-steroiden
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der Literatur beschrieben worden, da zu deren Darstellung nur ungünstige Methoden zur Verfügung standen. Gewisse Verbindungen dieser Art sind aber auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit vorteilhaften biologischen Eigenschaften von Wert. So sind z. B. 17ss-Hydroxy-4α-methylandrostan-3-on und dessen 17-Ester, verglichen mit Testosteron und dessen Estern, wegen ihres hohen Verhältnisses von anaboler zu androgener Wirkung sehr wertvoll, eine Eigenschaft, die diesen Verbindungen für verschiedene Gebiete, z. B. für die Veterinärmedizin, Bedeutung verleiht.
Durch die Erfindung wird es ferner ermöglicht, folgende neue 4ct-Methyl-3-oxo-5Cl-steroide herzustellen, die in der Steroidtechnik, für die Förderung der Steroidforschung und für die Anwendung von Steroidmaterial in der veterinären und medizinischen Praxis, sei es als Tabletten, Elixiere, Injektionimplantate oder andere Arten pharmazeutischer Präparate, wichtig sind :
1. 17ss-Hydroxy-2α,4α-dimethylandrostan-3-on und dessen 17-Acetoxy- und 17-Propionoxy- deri - vate.
2. 17ss-Hydroxy-2α,6α-dimethylandrostan-3-on und dessen 17 -Acetoxy- und 17 -Propionoxy-deri- vate.
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ner Wirkung wertvoll, wodurch sie eine Erzielung anaboler Effekte bei minimalen androgenen Effekten ermöglichen.
Die Verbindungen 4 und 6 sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden 5 Cl-Pre-. gnandione von Wert.
Die Verbindungen 5 und 7 sind Åauf Grund ihrer sedativen Eigenschaften und als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit sedativen Eigenschaften von Bedeutung, während die Verbindungen 8 und 9 Zwischenprodukte bei der Herstellung von 4-methylierten 11-Oxyderivaten sind, die entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindung 10 stellt ein allgemein verwendbares Rohmaterial für die Herstellung von 4Cl-Methylandrostanolon, einer Verbindung bekannter Brauchbarkeif als anabol/androgenes Mittel, dar.
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in, dass man eine Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetalles in flüssigem Ammoniak mit einer Lösung eines 4-Thiomethyl-3-oxo-A-steroids in einem inerten organischen Lösungsmittel zusammenbringt. Die
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densation der entsprechenden 3-Oxo-A-steroide mitFormaldehyd oderParaformaldehyd und einem Thiol in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt werden.
Es ist dabei nicht notwendig, die 4-Thio- methylverbindungen in kristallisierter Form zu isolieren, da sie im allgemeinen in hohen Ausbeuten erhalten werden, so dass gewünschtenfalls das Gesamtprodukt für die Umsetzung gemäss der Erfindung eingesetzt werden kann.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Reduktionsmittel angewendete Metall kann ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder ein Erdalkalimetall, wie Calcium, sein. Vorzugsweise wird als Metall Lithium verwendet. Es kann eine Lösung des Metalls in flüssigem Ammoniak mit einer Lösung des 4-Thiomethylsteroids in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, zusammengebracht werden ; es können aber auch andere inerte organische Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Toluol, oder Mischungen solcher Lösungsmittel, verwendet werden.
Die Reaktionsteilnehmer können in irgendeiner geeigneten Weise zusammengebracht werden, z. B. durch Zusatz einer Lösung des Steroids in einem inerten organischen Lösungsmittel zu der Lösung des Metalls in flüssigem Ammoniak bzw. umgekehrt, oder durch Vermischen der Steroidlösung und des Ammoniaks, wobei das Metall aus einem Soxhletapparat oder aus einem ähnlichen Extraktionsbehälter herausgelöst wird, bis die Blaufärbung der Reaktionsmischung bestehen bleibt. Die Blaufärbung, die auf einen Überschuss von Metall zurückzuführen ist, wird vorzugsweise unter Zusatz von festem Ammonchlorid beseitigt. Das Reaktionsprodukt wird in geeigneter Weise, z. B. durch Verdampfen des Ammoniaks und Extraktion oder Fällung des Steroids, gewonnen.
Variationen dieses Verfahrens sind an sich bekannt.
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und D-Homoanaloge angewendet werden.
Die folgenden Gruppen stören im allgemeinen beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht :
Hydroxy- oder Alkoxygruppen, insbesondere in Stellung C-11, 17,20 und 21 ;
Alkylgruppen, die bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere Methylgruppen in den Stellungen C-1, 2,6, 7,9, 11,14, 16 und 17 ;
Ketalgruppen, insbesondere Äthylendioxy- oder Trimethylendioxygruppen in den Stellungen C-ll, 17 und 20, Bismethylendioxygruppen in der Stellung C-17a, 20, 20, 21 und Dialkylmethylendioxygruppen in Stellung C-16a, 17 ;
Oxogruppen, insbesondere solche in den Stellungen C.. ll, 17 und 20, stören beim Verfahren gemäss der Erfindung unter der Voraussetzung nicht, dass das Alkalimetall im Überschuss vorhanden ist, aber sie können durch das Reaktionsmittel zur entsprechenden Hydroxyverbindung reduziert werden, ausser sie sind durch Bildung von stabilen Derivaten, wie Ketalen, geschützt. Wenn die Reduktion zu Hydroxyderivaten vor sich geht, so können die zuletzt genannten gewünschtenfalls erneut oxydiert werden, wobei'die Oxoverbindungen durch irgendein geeignetes Verfahren, wie durch Behandeln mit Chromtrioxyd, rückoxydiert werden können. Auch andere an sich bekannte Verfahren zur Regenerierung der Oxogruppe können angewendet werden.
Veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere solche in den Stellungen C-11, 17,20 und 21, stören das Verfahren gemäss der Erfindung im allgemeinen nicht (vorausgesetzt, dass sie nicht veresterte a-Ketole sind), aber es kann eine Hydrolyse der Estergruppen vor sich gehen. Die entstehende Hydroxyverbindung kann, wie an sich bekannt, durch Veresterung wieder in einen Ester umgewandelt werden.
Äthylenbindungen, die mit dem 3-Oxo-A4-System oder mit andern Äthylenbindungen oder Oxogruppen nicht konjugiert sind und insbesondere isolierteÄthylenbindungen in den Stellungen C-7, 8 und -9, 11, werden im allgemeinen beim Verfahren gemäss der Erfindung nicht stören.
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss der Erfindung auf 4-Thiomethyl-3-oxo-L\'-derivate, die zusätzlich durch Hydroxygruppen substituiert sind, wurde gefunden, dass die Isolierung der entstehenden 4, 5a-Dihydro-4a-methyl-3-oxo-derivate im allgemeinen dadurch erleichtert werden kann, wenn man
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eine Acylierung des gesamten Reaktionsproduktes mit einem Carbonsäureanhydrid, dessen Acylrest bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, vornimmt, aus demselben das Acylderivat isoliert und gewünschtenfalls durch Hydrolyse des Acylderivates das freie Hydroxyderivat gewinnt.
B e i s p i e l 1: 5 g 4-Phenylthiomethyltestosteron in 100 ml reinem trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu einer Lösung von 0, 53 g Lithium in 500 ml flüssigen siedenden Ammoniak in einen gegen Zutritt von Luftfeuchtigkeit gesicherten Behälter gegeben. Die Mischung wird 2 min gerührt und dann mit genügend fein gepulvertem Ammonchlorid behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Ammoniak wird abdampfen gelassen und der Rückstand wird mit Wasser und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdampft und der Rückstand mit 10 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin 1/2 h am Wasserbad behandelt wird.
Dann wird die Mischung mit Wasser geschüttelt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert, worauf mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wird. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 17ss-Acetoxy-4ct-methylandrostan-3-on mit dem Smp. 182-184 C,
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= +80 (cBeispiel 2 : Es wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 gearbeitet, aber an Stelle von Lithium werden l, 75 g Natrium angewendet ; dabei werden ähnliche Resultate erhalten.
Beispiel 3: An Stelle von Lithium in Beispiel 1 werden 3,00 g Kalium verwendet, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
Beispiel4 :StattdesgemässBeispiel1verwendetenLithiumswerden,1,72gKalziumverwendet.
Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
B e i s p i e l 5: 2α-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei 17ss-Acetoxy-2α,4α-dimethylandrostan-3-on
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- 171oC, [et]v max. = 1734,1710 cm' (in Tetrachlorkohlenstoff) erhalten wird.
Durch Verseifung von 0, 5 g der vorstehend genannten 17 -Acetoxyverbindung mit 0, 2 g Kaliumhydroxyd in 20 ml 80%igem wässerigem Methanol während 1/2 h unter Rückfluss und Umkristallisation aus wässerigem, 70%obigem Methanol wird 17ss-Hydroxy-2α,4α-dimethylandrostan-3-on in Form von Schuppen mit dem Smp. 182 -1840C, [et]g = +80 (c = 0, 33, in Chloroform), v max. = 3633, 1708 cm-l (in Tetrachlorkohlenstoff) erhalten.
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(in Tetrachlorkohlenstoff) erhalten.
Bei s pie 1 7 : 6et-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Beispiel 1 umgesetzt, wobei 17ss-Acetoxy-4α,6α-dimethylandrostan-3-on mit dem Smp. 160 bis
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54,17ss-Propionoxy-4α,6α-dimethylandrostan-3-on, das in ähnlicher Weise wie die 17-Acetoxyverbindung hergestellt worden war, scheidet sich aus wässerigem Methanol in Form von Schuppen mit dem Smp.
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Beispiel 8 : Setzt man 4-Phenylthiomethyl-D-homotestosteron mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach dem Beispiel 1 um, so erhält man 17ss-Acetoxy-4α-methyl-D-homoandrostan-3-on,
B e i s p i e l 9: 4-Phenylthiomethyl-19-nortestosteron wird nach Beispiel 1 behandelt (wobei jedoch die abschliessende Acylierung weggelassen wird).
Dabei erhält man 17ss-Acetoxy-4α-methyl-19-nor- androstan-3-on (17ss-Hydroxy-4α-methyl-5α-östran-3-on) in Form von Nadeln aus Aceton/Hexan (1 : 4)
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- 1610C, [et]Beispiel 10 : 2 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-4-phenylthiomethylandrost-4-en-3-on in 100 ml rei- nem Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu einer unter Rückflusskühlung befindlichen Lösung von 0,25 g Lithium in 250 ml flüssigen Ammoniak gegeben. Hierauf wird festes Ammonchlorid zugegeben, um die Blaufärbung zu zerstören, und das Ammoniak abdampfen gelassen, worauf Wasser und Chloroform zugesetzt werden.
Das Chloroform wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus wässerigem, 70% igem Methanol umkristallisiert. 17ss-Hydroxy-4α,17α-dimethylandrostan-3-on bildet Nadeln mit dem Smp. 154 - 156 C, #max. = 3480, 1702 cm-2 in flüssigem Paraffin.
B e i s p i e l 11: 4-Phenylthimethyl-25-D-spirost-4-en-3-on wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach dem Beispiel 10 umgesetzt, wobei man 4cc-Methyl-5ct, 25D-spirostan-3-on in Plättchen aus
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spiels 10 behandelt und liefert 4α-Methyl-5α,25D-spirostan-3-on in Form von Plättchen aus Aceton/Hexan (1 : 4) mit dem Smp. 216 - 2180C ; die Verbindung ergibt in Mischung mit einem gemäss Beispiel 11 hergestellten Präparat keine Schmelzpunktsdepression.
B e i s p i e l 13: 4-(n-Butylthiomethyl)-testosteron wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Beispiel 1 umgesetzt und liefert 17ss-Acetoxy-4α-methylandrostan-3-on mit dem Smp. 182-184 C.
B e i s p i e l 14: 4-Cyclohexylthiomethylrestosteron wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und liefert 17ss-Acetoxy-4α-methylandrostan-3-on mit dem Smp. 182 bis 184 C.
B e i s p i e l 15: 4-(ss-Hydroxyäthylthiomethyl)-testosteron wird mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Beispiel 1 umgesetzt und liefert 17ss-Acetoxy-4α-methylandrostan-3-on mit dem Smp. 182 bis 184 C.
Beispiel 16 : 5 g 4-Phenylthiomethylprogesteron werden in 100mlTetrahydrofuranmitO, 53g
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4a-methyl-5a-pregnan-3-onB e i s p i e l 18: 4-Phenylthiomethylandrost-4-en-3,17-dion wird nach Beispiel 1 behandelt undliefert 17ss-Acetoxy-α-methylandrostan-3-on mit dem Smp. 177-179 C, das mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Probe identisch ist.
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weise mit einer Lösung von 1 g Lithium in 500 ml flüssigem Ammoniak versetzt, bis in der Reaktionsmischung eine blaue Farbe bestehen bleibt. Dann wird die Zugabe unterbrochen und genügend fein gepulvertes Ammonchlorid zugesetzt, bis die Farbe in der Lösung verschwindet. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen und der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert.
Durch Abdampfen der organischen Lösungsmittel erhält man einen gummiartigen Rückstand, der durch Umkristallisation aus wässerigem, 8 Öligem Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, gereinigt wird. Man erhält
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Paraffin).
Beispiel 22 : Das Reduktionsverfahren des Beispiels 21 wird wiederholt und das Rohprodukt, das nach der Verdampfung des organischen Lösungsmittels zurückbleibt, wird mit 60 ml Essigsäure, 15 ml Essigsäureanhydrid und 1 g Toluol-p-sulfonsäure 18 h bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung wird dann mit 20 ml Wasser verdünnt und nach weiteren 4 h wird so lange Wasser zugesetzt, bis sich ein
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4a-methyl-5a-pregnan-3,in Chloroform), #CCl4 = 1739 und 1718 cm-l. max.
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Beispiel 23 : 4-Phenylthiomethylergosta-4,7, 22-trien-3-on wird nach Beispiel 1 behandelt, wobei besondere Sorgfalt für strengen Feuchtigkeitsausschluss aufgewendet wurde. Als Reaktionsprodukt wurde 4a-Methyl-5a-ergosta-7, 22-dien-3-on erhalten.
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