DE935365C

DE935365C - Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen

Info

Publication number: DE935365C
Application number: DEU1282A
Authority: DE
Inventors: Ethel Isabel Fairburn; David Irwin Weisblat
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1950-08-19
Filing date: 1951-08-07
Publication date: 1955-11-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen, die zur Herstellung von folsäureartigen Verbindungen verwendbar sind, und insbesondere auf ein Verfahren zum Oxydieren gewisser Oxyverbindungen zu den entsprechenden Ketoverbindungen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Oxyverbindungen (I), die im folgenden als N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen bezeichnet werden, der Formel zu Ketoverbindungen (II), die im folgenden als N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen bezeichnet werden, der Formel oxydiert. In diesen Formeln und in den im folgenden angegebenen Formeln bezeichnen R' Wasserstoff oder einen Alk:7lrest, n die Zahl Null oder eine positive ganze Zahl von i bis 7 einschließlich, Z Wasserstoff oder einenArylsulfonylrest und R einenAlkyl-,Diallroxymethyl-, Alkoxymethyl-, Aryloxymethyl-, Arallkoxymethyl- oder Acyloxymethylrest.
Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindüngen (II) sind für die Herstellung gewisser Verbindungen, die allgemein als »Folsäuren« bezeichnet werden, verwendbar. So kann man N'-(N-3-AcetOxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl)-'glutaminsäure-diäthylester, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden kann, mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensieren, um N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl) -methyl] -N- (p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-glutaminsäure-diäthylester herzustellen, wie dies in der Patentschrift 859 o26 beschrieben ist. Die letztere Verbindung geht bei Behandlung mit Bromwasserstoff in einem aliphatischen sauren Medium und in Gegenwart eines Bromakzeptors zwecks Verhinderung der Bromierung des Benzolkernes des Aminobenzöesäurerestes nach dem in der Patentschrift 830 791 beschriebenen Verfahren und nach anschließender Hydrolyse der Estergruppen in N'-(N-[(2-Amino-4-oxy-6-pteridyl)-methyl]-p-aminobenzoyl)-glutaminsäure (Pteroylglutaminsäure) über, die, wenn, der Glutaminsäurerest die gleiche Konfiguration wie 1(+)-Glutaminsäure aufweist, im allgemeinen als mit dem »L. casei-Faktor« oder Vitamin B, aus Leber identisch betrachtet wird. Wird N'- [N - (3 -Acetoxy- 2 - ketopropyl) -p - aminobenzoyl]-glutaminsäure mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert, so entsteht direkt Pteroylglutaminsäure, ohne daß ein Sulfonylrest mit Bromwasserstoff aus dem Produkt abgespalten oder Estergruppen hydrolysiert werden müssen. In ähnlicher Weise können andere N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (II), in welchen R einen Allioxymethyl-, Aralkoxymethyl-_ oder Aryloxymethylrest bedeutet und die nach dem erfindüngsggemäßen Verfahren hergestellt werden können, mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert werden, um in der eben beschriebenen Weise die entsprechenden folsäureartigen 2-Amino-4.-oxy-6-pteridyl-Verbindungen herzustellen.
Die N-(2-Ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (II), in welchen R einen Metbylrest bedeutet, können, mit Selendioxyd zu den entsprechenden N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen oxydiert werden, die mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert werden können, um folsäureartige Verbindungen herzustellen. Die Oxydation einer N-(2-Ketopropyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoesäure-Verbindung (II), in welcher R einen Alkylrest mit mehr als einen Kohlenstoffatom bedeutet, mit Selendioxyd, führt zur Bildung einer N-(3-Alkyl-2, 3-diketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung, die, wenn sie mit 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidin kondensiert wird, eine der Folsäure verwandte Verbindung mit einem Alkylsubstituenten am Pterinkern liefert. Diese Verbindungen sind pharmakologisch von Interesse.
Die Oxydation einer N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung (I), in welcher R einen Dialkoxymethylrest darstellt, zur entsprechenden N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung (II) unter Verwendung von Chromsäureanhydrid in einem homogenen Reaktionsgemisch, beispielsweise in einem aliphatischen sauren Medium, wird in der Patentschrift 932 gio beschrieben.
Die Oxydation einer N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung in einem homogenen Reaktionsgemisch unter Verwendung von Chromsäureanhydrid als Oxydationsmittel läßt hinsichtlich der Ausbeute der erhaltenen N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung viel zu wünschen übrig. Außerdem wird die Reaktion gewöhnlich in einer großen Menge eines essigsauren oder anderen aliphatisch-sauren Mediums durchgeführt, wodurch die Isolierung der gebildeten N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung auf gewisse Schwierigkeiten stößt. Es ist femerbekannt, daß Oxydationsreaktionen unter Verwendung von Chromsäureanhydrid und Eisessig sehr sorgfältig durchgeführt werden müssen, um eine heftige oder explosionsartige Reaktion, die mit einer entsprechenden Gefahr für die Arbeiter und einer Zersetzung wertvoller Komponenten des Gemisches verbunden ist, zu verhindern.
Es wurde nun gefunden, daß höhere Ausbeuten an N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (II) leicht erzielt werden können und das Reaktionsprodukt zweckmäßiger isoliert werden kann, indem man eine N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung (I) in einer mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, d. h. die weder der Oxydation unterliegt noch mit der als Ausgangsmaterial verwendeten Oxyverbindung oder der gebildeten Ketoverbindung unter den Reaktionsbedingungen reagiert, löst und die Lösung mit einer wäßrigen sauren Lösung eines Metalldichromates vermischt. Das Mischen wird zweckmäßigerweise unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von etwa - io bis +.3o°, vorzugsweise von etwa o bis io°, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Oxydation glatt und rasch unter Bildung einer minimalen Menge an unerwünschten Nebenprodukten.
Das Reaktionsgemisch kann in beliebiger Weise aufgearbeitet werden, um die entstandene N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung zu isolieren. Eine zweckmäßige Methode besteht darin, das Gemisch stehenzulassen, bis es sich in eine wäßrige und eine organische Schicht scheidet, und hierauf die Schichten zu trennen. Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, in welchen die aromatische Aminogruppe durch einen Arylsulfonylrest geschützt ist, werden im allgemeinen vorwiegend in der organischen Schicht gefunden, während die freien Amine sich gewöhnlich in der sauren wäßrigen Schicht befinden. Die organische Schicht kann mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat. Die organische Flüssigkeit kann zwecks Gewinnung der Arylsulfonylamino-Verbindung destilliert werden. In vielen Fällen ist das Trocknen überflüssig, da die in der Schicht zurückbleibende kleine Menge Wasser sich im allgemeinen während der Destillation der organischen Flüssigkeit verflüchtigt. Auf diese Weise wird ein öliger oder kristalliner Rückstand erhalten, der einen hohen Gehalt an N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung aufweist und im allgemeinen in genügend reiner Form vorliegt, um ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können. Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, deren austauschbares Wasserstoffatom nicht substituiert ist, können durch Einstellung des p$ des Gemisches zwecks Zersetzung des Aminsalzes und Extraktion des freien Amins mit Äthylessigester oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel aus der sauren wäßrigen Schicht isoliert werden. Durch anschließendes Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt wird das Amin, gewöhnlich in Form eines öligen Produktes, erhalten. Die N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung kann, wenn gewünscht, weiter gereinigt werden, indem eine beliebige Methode angewendet wird, die von der Natur des gegebenen Produktes abhängt, beispielsweise durch Kristallisation aus einem geeigneten. Lösungsmittel, durch Herstellung und Kristallisation eines geeigneten kristallisierten Semicarbazons oder eines anderen Derivates, das anschließend zwecks Regenerierung der N - (2 - Ketopropyl) - p - aminobenzoesäure - Verbindung leicht zersetzt werden kann, oder durch Chromatographie.
Als organische Flüssigkeiten, die als Lösungsmittel für die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindung während der Oxydation verwendet werden können, sind, unter vielen anderen, Chloroform, Benzol, Toluol und Chlorbenzol zu nennen. Die organische Flüssigkeit soll vorzugsweise eine Flüssigkeit sein, in welcher sowohl die der Oxydation unterworfene Oxyverbindung als auch die entstehende Ketoverbindung löslich sind. Bevorzugte Flüssigkeiten sind die aromatischen und die halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffe. Es können beliebige Mengenverhältnisse von Oxyverbindung zu organischer Flüssigkeit verwendet werden.
Als Metalldichromate können die Dichromate des Natriums, Kaliums, Calciums und Magnesiums und viele andere Dichromate, einschließlich der Dichromate vieler Schwermetalle, verwendet werden. Im Hinblick auf die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes ist es zweckmäßig, ein Metalldichromat zu verwenden, das in wäßrigen sauren Lösungen löslich ist und im Reaktionsgemisch keine unlösliche Verbindung bildet, beispielsweise durch Reaktion zwischen dem Metalldichromat und der wäßrigen Säure oder anderen Komponenten des Reaktionsgemisches. Aus diesen Gründen werden die Allkalimetalldichromate bevorzugt und insbesondere Natriumdichromat, da das letztere leicht zugänglich ist und zu niederen Preisen erhältlich ist.
Als Säuren, die zum Ansäuern der wäßrigen Dichromatlösung verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure und viele andere anorganische Säuren zu nennen. Es sollte vermieden werden, Säuren zu verwenden, die-durch das Metalldichromat oxydiert werden. In gewissen Fällen kann man an Stelle einer anorganischen Säure oder mit dieser kombiniert eine aliphatische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure oder ein Gemisch dieser Säuren verwenden. In diesem Fall kann die aliphatische Säure, wenn gewünscht, zusammen mit der zu oxydierenden Oxyverbindung in der organischen Flüssigkeit gelöst werden, aus welcher sie während der Mischoperation mindestens teilweise durch die -#väßrige Dichromatlösung extrahiert wird. Die Konzentrationen an wäßriger Säure können stark schwanken. Die in jedem besonderen Fall anzuwendende Konzentration hängt von der Natur der verwendeten Säure und des Metalldichromats, der Natur der zu oxydierenden Oxyverbindung und von anderen Faktoren ab. Wäßrige Schwefelsäure mit einer etwa 5- bis r2molaren Konzentration ist mit befriedigenden Resultaten verwendet worden. Wenn gewünscht, können jedoch verdünntere oder konzentriertere Lösungen verwendet werden.
Die Reaktion ist im allgemeinen in, einigen Minuten bis einigen Stunden praktisch beendet, je nach der Reaktionstemperatur, wobei während dieser Zeit das Gemisch vorzugsweise weitergerührt wird. Die Reaktion wird im allgemeinen durch Eintragen der Lösung der Oxyverbindung in der organischen Flüssigkeit in die wäßrige Lösung des Metalldichromates unter kräftigem Rühren ausgeführt. Die Einzelheiten dieser Operation sind jedoch nicht kritisch.
Gewisse N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, d. h. die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoesäure- Verbindungen (11I) der Formel und die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (IV) der Formel die als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbar sind, und ein Verfahren zu deren Herstellung sind in der Patentschrift 932 gro beschrieben. Nach dem hier beschriebenen Verfahren wird eine N-(3, 3-Dialkoxy-2 - oxypropyl -N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoesäure-Verbindung durch Umsetzung eines Dialkylacetals von 2, 3-Oxidopropanal (V) der Formel mit Leichtigkeit erhalten. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen der vereinigten Substanzen ausgeführt. Das entstandene Produkt ist ein dem verwendeten N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester entsprechender Ester. Der auf diese Weise gebildete Ester kann mit einem Alkali leicht zur freien Säure hydrolysiert werden. Man kann entweder den Ester oder die Säure gemäß dem in der Patentschrift 830 791 beschriebenen Verfahren mit Bromwasserstoff in einem aliphatischen sauren Medium und in Gegenwart eines Bromakzeptors behandeln, um den Arylsulfonylrest vom Molekül abzuspalten und das entsprechende freie Amin zu bilden.
Gewisse andere N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, nämlich die N-(3-Alkoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (VII) der Formel die N-(3-Aryloxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (VIII) der Formel die N-(3-Aralkoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (IX) der Formel und die N-(3-Acyloxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (X) der Formel sind ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbar. Eine p-Aminobenzoesäureester-Verbindung (XI) der Formel wird mit einer i, 2-Epoxypropyl-Verbindung (XII) der Formel in welcher R" einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-oder Acyloxyrest bezeichnet, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der vereinigten Reaktionskomponenten, im allgemeinen mit Zugabe einer kleinen Menge eines tertiären Amins zwecks Beschleunigung der Reaktion, ausgeführt. Durch Hydrolyse des Esters wird die freie Säure in guter Ausbeute erhalten.
Weitere N-(2-Oxypropyl)-p-aniinobenzoesäure-Verbindungen, nämlich die N-(2-Methyl-2-oxyäthyl)-paminobenzoesäure-Verbindungen (XIII) der Formel und die N-(3-Alkyl-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (XIV) der Formel sind ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbar. Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wird eine p-Aminobenzoesäureester-Verbindung der Formel (XI) mit einem i, 2-Epoxyalkan (XV) der

Formel O

(XV)

R' -CH,CH-CH2

i, 2-Epoxyalkan,

in welcher R"' Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen eines Gemisches der Reaktionskomponenten, vorzugsweise mit Zugabe einer kleinen Menge eines tertiären Amins zwecks Beschleunigung der Reaktion, durchgeführt. Durch Hydrolyse des Esters wird die freie Säure erhalten.
Die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen, (I), die Ester sind, können mit verdünnten Alkalien leicht zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden. Die Verbindungen, welche Säuren sind, können mit geeigneten Veresterungsmitteln in die Alkylester übergeführt werden. Die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen (I), die Arylsulfonylderivate sind, können durch Behandlung mit Bromwasserstoff in einem aliphatisch-sauren Medium und in Gegenwart eines Bromakzeptors nach dem in der Patentschrift 830 791 beschriebenen Verfahren in die freien aromatischen Amine übergeführt werden. Die freien Amine können unter Verwendung eines Arylsulfonylhalogenids und eines Alkalis in der üblichen Weise in die Arylsulfonylderivate übergeführt werden.
Die N-(2-Oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen der Formel (I), in welchen Z einen Arylsulfonylrest bedeutet, sind für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens besonders geeignet. Die dabei erhaltenen N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure -Verbindungen der Formel (II) sind für die Durchführung nachfolgender Reaktionen besonders wertvoll. Diese Oxy- und Ketoverbindungen, deren Amino-Gruppe durch einen Arylsulfonylrest geschützt ist, sind oft nicht der Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten unterworfen, wenn sie als Reaktionskomponenten verwendet werden, beispielsweise wenn eine Oxyverbindung gemäß dem hier beschriebenen Verfahren oxydiert wird, oder wenn eine Ketoverbindung mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrinvdin kondensiert wird. Nach der unter Verwendung einer Verbindung, die eine solche Arylsulfonylgruppe enthält, durchgeführten Reaktion kann die letztere Gruppe, wie bereits erwähnt, mit Bromwasserstoff aus dem entstandenen Molekül abgespalten werden, um das freie Amin herzustellen, das oft in hoher Ausbeute erhalten wird.
Obwohl die vorliegende Erfindung in bezug auf Verbindungen, die einen Arylsulfonylrest, und insbesondere den p-Toluolsulfonylrest, enthalten, beschrieben worden ist, muß betont werden, daß die Verwendung und Bildung von Ausgangsverbindungen bzw. Endprodukten, die andere Arylsulfonylreste, wie z. B. o-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonyl- und Naphthalinsulfonylreste sowie viele andere ähnliche Reste, enthalten, ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen. Das Verfahren kann auch unter Verwendung von Verbindungen, deren Arylsulfonylreste am aromatischen Kern Substituenten, wie Chlor, Brom oder eine Nitrogruppe tragen, durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß der Substituent unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist.
Als Arylsulfonylrest wird der p-Toluolsulfonylrest bevorzugt, da p-Toluolsulfonchlorid billig und leicht zugänglich ist, und da oft höhere Ausbeuten an Amin. erhalten werden, wenn eine p-Toluolsulfonylamino-Verbindung gespalten wird,als wenn gewisse andere Arylsulfonylderivate der gleichen Verbindung gespalten werden. Es sei noch angemerkt, daß das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt und die entsprechenden N-(2-Ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-Verbindungen hergestellt werden können, indem Ausgangsverbindungen verwendet werden, in welchen der Arylsulfonylrest durch einen Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Cycloalkylsulfonylrest, z. B. einen Methansulfonyl-, Benzylsulfonyl- bzw. Cyclohexylsulfonylrest, ersetzt ist.
Während die Benzoesäureester- oder Glutaminsäureesterreste in den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen und in den Ausgangsmaterialien beliebige Alkylester. wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Lauryl-, Isopropyl-, Dodecyl- und zahlreiche andere Ester sein können, wird aus Gründen der Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit der Äthylester bevorzugt. Obwohl die Erfindung, insbesondere im Fall von Estern der Glutaminsäurereste, auf Alkyl ester gerichtet ist, kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen auch unter Verwendung anderer Ester, z. B. der Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und zahlreicherer anderer Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylester, durchgeführt werden. Beispiel r a) N'-[N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester 30,9 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoylchlorid und 23,9 g des Hydrochlorids von 1 (+)-Glutaminsäure-diäthylester wurden in 3oo cm3 Äthylendichlorid gelöst, worauf die Lösung auf eine zwischen o und io° liegende Temperatur abgekühlt wurde. Die kalte Lösung wurde kräftig gerührt und im Verlaufe von etwa 2o Minuten langsam mit 22,3 g Triäthylamin in 72 cm3 Äthylendichlorid versetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde während der Zugabe des Triäthyla.mins zwischen io und 2o° gehalten. Das Gemisch wurde dann während i Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wurde es nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene farblose Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Petroläther versetzt, bis sie sich trübte. Das Gemisch wurde hierauf zwecks Kristallisation abgekühlt und dann filtriert. Durch Trocknen wurden 36 g Kristalle von N'-(N-(p-Toluolsulfonyl) -p - aminobenzoyl) -1- glutaminsäure- diäthylester mit einem Schmp. von 124 bis r26° erhalten. b) N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester Ein Gemisch aus 8 g Glycidacetat, 30 g N'-(N-(p-Toluolsulfonyl) - p - arninobenzoyl) - glutaminsäure - diäthylester und 5 Tropfen Pyridin wurde während 23 Minuten bei z45° gerührt. Das Gemisch wurde teilweise abgekühlt und in ioo cm3 Äthylessigester gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 5 °/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurden 33,5 g N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluoisulfonyl)-p-aminobenzoyl]-gluta,ininsäurediäthylester in Form eines dickflüssigen, gelben Öles erhalten. c) N'-[N- (3-Acetoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäurediäthylester Der nach den Angaben unter ib aus 23,8 g N'-[N-(p -Toluolsulfonyl) - p - aminobenzoyl] - glutaminsäurediäthylester und 6,4 g Glycidacetat hergestellte rohe N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-a,minobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester wurde in i8o cm3 Benzol . gelöst. Die Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei 24 bis 26° in eine Lösung von 26 g Natriumdichromat und 35 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 115 cm3 Wasser eingetragen. Das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur während etwa 2 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch stehengelassen wurde und die sich bildenden Schichten getrennt wurden. Die Benzolschicht wurde mit ioo cm3 Äthylessigester verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 27,5 g N'-[N-(3 - Acetoxy - 2 - ketopropyl) - N - (p - toluolsulfonyl)-paminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester als farbloses Öl erhalten.
Ähnliche Resultate wurden erzielt, wenn die Schwefelsäure vollständig oder teilweise durch Phosphorsäure ersetzt wurde. Beispiel 2 a) N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-nitrobenzolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von i2 g N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester, 5,89 i, 2-Epoxy-3, 3-diäthoxypropan und 3 Tropfen Pyridin wurde während 2 Stunden bei etwa z35° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 6o cm3 heißem Isopropanol gelöst und über Nacht im Kühlschrank gelagert. Das Gemisch wurde hierauf filtriert. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit einer kleinen Menge kaltem Isopropanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise wurden i5,g g N-(3, 3-Diäthoxy-2 - oxypropyl) - N - (p - nitrobenzolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure-äthylester vom Schmp. zog bis 1i2° erhalten. b) N-(3, 3-Diäthoxy-2-lcetopropyl)-N-(p-nitrobenzolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von 4,96 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) - N - (p - nitrobenzolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure-äthylester, 23 cm3 Toluol, io cm3 Chlorbenzol, 4 cm3 Eisessig, 23 cm3 Wasser und 5,26 g Natriumdichromat wurde während 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann stehengelassen, worauf die sich bildenden Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde verworfen, während die organische Schicht gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wurde: Auf diese Weise wurden 3,i5 g N-(3, 3-Diäthoxy- 2 - ketopropyl) -N- (p -nitrobenzolsulfonyl) - paminobenzoesäure-äthylester in Form eines dickflüssigen, gelben Öles erhalten.
Beispiel 3 N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester 8,25 g p-Aminobenzoesäure-äthylester wurden geschmolzen und mit 7,3 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal versetzt. Das geschmolzene Gemisch wurde während 2 Minuten gerührt und mit 5 Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde dann während weiterer 2 Stunden bei 95 bis ioo° gerührt, worauf weitere 2 Tropfen Pyridin zugesetzt wurden und das Rühren während 15 Minuten bei io5° fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde hierauf etwas abgekühlt und mit igi cm3 Chlorbenzol versetzt, um den gebildeten N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester zu lösen.
Die Chlorbenzollösung wurde langsam unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 26,35 g kristallisiertem Natriumdichromat und 34,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 115 cm3 Wasser eingetragen. Die Temperatur wurde während der Mischoperation auf 8 bis io° gehalten. Das Gemisch wurde hierauf während 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt. Das Gemisch wurde dann stehengelassen. Die beiden Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Portionen von ioo cm3 Äthylessigester gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden der Chlorbenzolschicht zugesetzt. Die Chlorbenzolschicht wurde hierauf dreimal mit Portionen von Zoo cm3 eines Gemisches aus gleichen Volumina Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und durch Abdampfen -vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise wurden 3,o6 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester in Form eines dunkelroten, dickflüssigen Produktes erhalten. Beispiel 4 N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von i g des Diäthylacetals von 2,3 - Oxidopropanal, i, 5 g N - (p - Toluolsulfonyl) - p -aminobenzoesäure-äthylester und 2 Tropfen Pyridin wurde während 12 Minuten bei 13o bis i35° erhitzt. Es entstand eine klare Schmelze, die abgekühlt und mit Kristallen von früher hergestelltem N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxy- propyl)-N- (p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester angeimpft wurde. Die teilweise kristallisierte Masse wurde mit einem Gemisch von 6 cm3 Petroläther und 3 cm3 Isopropanol verrührt, worauf das Gemisch filtriert wurde. Auf diese Weise wurden i,7i g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(ptoluolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure - äthylester vom Schmp. 89 bis g4° erhalten. Durch wiederholtes Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther wurde der Schmelzpunkt auf gi bis g4° erhöht. Durch Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali wurde N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure erhalten.
Beispiel 5 N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein geschmolzenes Gemisch von 8,25 g p-Aminobenzoesäure-äthylester, 7,3 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin wurde während etwa 2 Stunden bei mo bis 13o° gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 16 cm3 Pyridin versetzt. Hierauf wurden io,5 g p-Toluolsulfonylchlorid allmählich zugesetzt. Das Gemisch wurde während etwa 21/2 Stunden bei 6o bis 70° gehalten. Hierauf wurde das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(ptoluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester enthaltende Rückstand wurde in 150 cm3 Toluol gelöst. Die Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei 5 bis io° allmählich in eine Lösung von 26,3 g kristallisiertem Natriumdichromat und 34,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in igi cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wurde hierauf während etwa 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt und dann filtriert. Auf dem Filter wurden io g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthylester isoliert. Die beiden Schichten, die sich im Filtrat bildeten, wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Portionen von 50 cm3 Toluol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und die Toluolschicht aus dem Filtrat wurden vereinigt, worauf die Lösung dreimal mit Portionen von ioo cm3 Wasser gewaschen und schließlich durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet wurde. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels wurden g;17 g N-(3, 3-Diäthoxy-2 -ketopropyl) -N- (p - toluolsulfonyl) -p- aminobenzoesäure-äthylester in Form einer dunkelgelben, nichtkristallinen Substanz erhalten. Beispiel 6 N'-(N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzöyl)-1-glutaminsäure-diäthylester Ein Gemisch von 3,22 g N'-(p-Aminobenzoyl)-1-glutaminsäure-diäthylester, 1,6 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin wurde während 2 Stunden bei 15o bis 16o° gerührt. Das Gemisch wurde hierauf auf ioo° abgekühlt und in 38 cm3 Toluol gelöst. Die Toluollösung wurde unter kräftigem Rühren langsam in eine Lösung von 5,26 g kristallisiertem Natriumdichromat und 6,g1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 23 cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wurde während etwa 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt.
Das Gemisch wurde stehengelassen. Die Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die Toluolschicht enthielt kein Produkt und wurde verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit ioo cm3 Wasser verdünnt und mit Zoo cm3 Äthylessigester extrahiert. Das p$ der extrahierten wäßrigen Lösung wurde mit 8 °/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd auf 6,8 eingestellt, worauf das Gemisch zentrifugiert wurde. Der Niederschlag wurde gründlich mit Äthylessigester gewaschen, während das Filtrat aus der Zentrifuge zweimal mit Portionen von ioo cm3 Äthylessigester gewaschen wurde. Die vier Äthylessigesterfraktionen - wurden vereinigt und dreimal mit Portionen von 150 cm3 Wasser gewaschen. Die gewaschene Äthylessigesterlösung wurde hierauf zentrifugiert, um eine kleine Menge ungelöstes Material zu entfernen, dann getrocknet und eingedampft. Es wurden 2,o2 g eines den N'-[N-(3,3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester enthaltenden, dunkelgefärbten Rückstandes erhalten.
Durch Kondensation dieser Substanz mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin und Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit Alkali wurde ein Produkt erhalten, das bei der mikrobiologischen Prüfung Folsäürewirksamkeit aufwies. Beispiel 7 a) N'[N-(3,3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester 1,6 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin wurden bei 140° 4,77 g geschmolzenem N' - [N - (p - Toluolsulfonyl) -p - aminobenzoyl)-1-glutaminsäurediäthylester zugesetzt. Das Gemisch wurde während etwa 3o Minuten bei 145 bis 15o ° gerührt. Die stark gefärbte Masse bestand vorwiegend aus N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p -toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl] -1-glutaminsäurediäthylester. Das nicht weiter gereinigte Produkt wies einen Brechungsindex von nö = 1,527 auf. N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure bildet sich bei der Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali. b) N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 3,13 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2 - oxypropyl) -N-(p- toluolsulfonyl)-p- aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester in ig,i cm3 Benzol wurde langsam und unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 2 bis 5° in eine Lösung von 2,46 g kristallisiertem Natriumdichromat und 3,46 cm' konzentrierter Schwefelsäure in 11,6 cm3 Wasser eingetragen. Das Gemisch wurde hierauf während weiterer 3 Stunden bei 2 bis 5° gerührt. Das Gemisch wurde dann stehengelassen. Die Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Portionen von 2o cm3 Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden der Benzolschicht aus dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Benzolschicht wurde mit Wasser, dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde getrocknet und durch Abdampfen vom Benzol befreit. Auf diese Weise wurden 2,7g g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester in Form eines gelblichen, nichtkristallinen Rückstandes erhalten. Beispiel 8 N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 5,86 g N'-[N=(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-anvnobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in 36 cm3 Benzol wurde allmählich und unter Rühren in eine Lösung von 4,95 g kristallisiertem Natriumdichromat, 3,6 cm' Eisessig und 6,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 21,7 cm' Wasser eingetragen. Die Zugabe wurde bei einer Temperatur von 22 bis 24° vorgenommen. Das Gemisch wurde dann während 7,5 Stunden bei ungefähr der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde hierauf stehengelassen. Die Schichten, die sich bildeten, wurden getrennt. Die Benzolschicht wurde mit 36 cm3 Äthylessigester verdünnt. Die Lösung wurde dann zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Benzollösung wurde hierauf durch Schütteln mit ioo cm3 gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat hindurch getrocknet. Nach Abdampfen des Benzols und des Äthylessigesters wurden 3,8 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines hellgelben, nichtkristallinen, festen Produktes erhalten. Durch Kondensation des Produktes mit 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidin, Hydrolyse der Estergruppen und Abspalten der p-Toluolsulfonylgruppe wurden 2,o9 g eines rohen Produktes erhalten, das 96,2 °/o Pteroylglutaminsäure enthielt, bestimmt durch chemische Analyse.
Beispiel 9 N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 3,12 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2 -oxypropyl)- N - (p-toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in ii cm3 Chlorbenzol wurde langsam unter Rühren bei 2 bis 5° in eine Lösung von 1,97 g kristallisiertem Natriumdichromat und 3,4 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 8,6 cm3 Wasser eingetragen. Das Rühren wurde während 3 Stunden bei 2 bis 5° fortgesetzt. Das Produkt wurde in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Dabei wurden 3 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines hellgelben, nichtkristallinen, festen Produktes erhalten. Ähnliche Resultate wurden bei Verwendung von Toluol an Stelle des Chlorbenzols erhalten. Beispiel io N'-[N-(3, 3-Dibutoxy-2-ketopropyl)-N-(ß-naphthalinsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diamylester Eine Lösung von 8,03 g N'-[N-(3, 3-Dibutoxy-2 - oxypropyl) - N - (ß - naphthalinsulfonyl) - p - aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diamylester in 31,9 cm3 Chlorbenzol wurde in eine vorgekühlte Lösung von 4,4 g Natriumdichromat, 19,3 cm3 Wasser und 5,8 cm3 konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Das Gemisch wurde während 3 Stunden bei 3 bis 5° kräftig gerührt. Die Emulsion, die sich bildete, wurde mit ioo cm3 Benzol verdünnt und anschließend allmählich mit 400 cm3 Äthylessigester versetzt, wobei sich eine wäßrige und eine organische Schicht bildeten. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde dreimal mit einem gleichen Volumen einer io- bis i5%igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen, dann filtriert und eingeengt. Es wurden 6,i5 g eines teilweise kristallinen Produktes erhalten. Eine zusätzliche Menge von 0,38 g des Produktes wurde durch Extraktion der wäßrigen Schicht aus dem Reaktionsgemisch und den Äthylessigester-Waschfraktionen erhalten. Das Produkt wurde durch Aluminiumoxyd chromatographiert. Es wurde kristallisierter N'- [N - (3, 3 - Dibutoxy - 2 - ketopropyl)-N-(ß-naphthahnsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diamylester erhalten, der bei 1i5° sinterte und bei i26 bis 13o° schmolz.
Für die Herstellung der Ausgangs- und Zwischenprodukte an sich wird im Rahmen der vorliegenden Patentschrift kein Schutz begehrt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet. daß man Oxyverbindungen der allgemeinen Formel in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, n die Zahl Null oder eine positive ganze Zahl von x bis 7 einschließlich, Z Wasserstoff oder einen Aryl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloallzylsulfonylrest und R einen Alkyl-, Alkoxymethyl-, Aryloxymethyl-, Aralkoxymethyl-, Dialkoxymethyl-oder Acyloxyrest bezeichnen, gelöst in einer mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Flüssigkeit, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist, mit einem Metalldichromat, gelöst in einer wäßrigen Säure, oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 2 Äquivalentgewichte des Metalldichromates pro Molgewicht der Oxyverbindung verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, da.ß man eine wäßrige Lösung, die etwa 4 bis 9 Mol des Metalldichromates pro Liter enthält, verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Schwefelsäure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation bei einer unterhalb etwa 30° liegenden Temperatur durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser nicht mischbare organische Flüssigkeit einen aromatischen oder halogenaromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch z bis 6, dadurch gekennzeichnet, daB man Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, bei denen R einen Dialkoxymethylrest darstellt. B. Verfahren nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daB man Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, bei denen R' einen Alkylrest bedeutet. g. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daB man Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet, bei denen n die Zahl Null oder Eins bedeutet. zo. Verfahren nach Anspruch z bis g, dadurch gekennzeichnet, daB man N'-[N-(3, 3 Diäthoxya-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-glutaminsäure-diäthylester, gelöst in einem aromatischen oder halogenaromatischen Kohlenwasserstoff mit einer Lösung von Natriumdichromat in wäßriger Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa - zo° bis +,30' oxydiert.