DE2533899C3 - Verfahren zur Herstellung von Steryl-ß-Dglukosidestern - Google Patents

Description

HOCH₂

HO

(III) mit einer Sulfonylchloridverbindung der allgemeinen Formel R₂—SO₂Cl umsetzt und das erhaltene Steryl-6-O-sulfonyl-^D-glukosid der allgemeinen Formel (II)

R₂SO₂OCH₂

HO

OH

OH

mit einem Alkalisalz der Palmitinsäure umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln (I), (II) und (III) Ri die 0-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- oder Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus und R2 eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe ist.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 35 oder Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus ist. von Steryl-6-O-palmitoyl-0-D-glukosid der allgemeinen Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung

Formel ~ · - -

CH₁(CHj)₁₄COOCH

HO

(D

in der Ri die 0-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl von Steryl-6-O-palmitoyl-j3-D-gIukosid (1) durch Umsetzung von beispielsweise Steryl-0-D-glukosid (II), das aus Lecithin oder dem 0-D-Glukosid von handelsüblichem j3-Sitosterin, das eine Reinheit von etwa 60% hat und zusätzlich Campesterin, Stigmasterin u.dgl. enthält, erhältlich ist, mit Sulfonylchlorden, wonach das erhaltene Steryl-6-O-sulfonyl-j3-D-glukosid (II) mit einem Alkalisalz, beispielsweise dem Natrium- oder Kaliumsalz, der Palmitinsäure umgesetzt wird. Diese Reaktionen können durch die folgenden Formeln ausgedrückt werden:

HOCH

R₂SO₂OCH₂

HO

CH₃(CH₂)₁₄COOCB

?^Rl CH₃(CH₂J₁₄COOZ

(III)

(II)

HO

(D

In den vorstehenden Formeln ist Z ein Alkalimetall, Ri die ß-Sitosteryl-, Campesteryl-, Stigmasteryl- oder Cholesterylgruppe oder ein Gemisch daraus und R2 eine Alkyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen (I) haben eine stark entzündungshemmende Wirkung bei außerordentlich niedriger Toxizität und sind äußerst nützliche Arzneimittel. Die Werte für die akute Toxizität und die Inhibitionswirkung des Carrageeninödems der Verbindung (I) sind in den folgenden Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.

Tabelle 1 Akute Toxiziiät (LD₅₀) bei Mäusen

Inlraperitoneale Injektion Orale Verabreichung (männlich) (weiblich) (männlich) (weiblich)

>3000

>3000

>3000

>3000

Tabelle 2 Inhibitionseffekt des Carrageenin-Ödems

(Pfotenödem-Methode bei Ratten)

Dosis (mg/kg) Inhibition (%)

(Lp.) lh 2h 3h 4h 5h

-3,7
24,2

13,2 37,6

26,6 41,6

42,8

24,9 28,1

"5

.1°

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es zweckmäßig, Steryl-0-D-glukosid (III) in Pyridin zu lösen und es mit einer Sulfonylchloridverbindung unter Kühlung reagieren zu lassen, wobei Steryl-6-O-suIfonyl-/?-D-glukosid (II) erhalten wird, welches dann vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliutnpalmitat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, Äthanol oder Dioxan, unter Erhitzen umgesetzt wird.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten, im einzelnen erläutert.

Beispiel 1 [Herstellung von (II) aus (UI)]

23 g Steryl-ß-D-glukosid (III) wurden in 100 ml Pyridin gelöst und mit 23 g p-Toluoisulfonylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Man ließ das Reaktbnsge- _4Ü misch langsam Raumtemperatur annehmen. Das Reaktionsgemisch wurde noch etwa drei Stunden lang gerührt, wonach die Reaktion durch Zugabe einer kleinen Menge Methanol abgebrochen wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 15 g Steryl-6-O-p-ToluoIsul-

45 fonyl-0-D-glukosid (II) mit dem Schmelzpunkt 156 bis 157°C erhalten.

Elementaranalyse für 042H₆₆O₈S · 1/2 H₂O: Berechnet: C 68,16, H 9,13, S 4,33%; gefunden: C 68,15, H 9,36, S 4,23%.

Gemäß einer anderen Ausführungsform kann das Steryl-/?-D-glukosid(III) auch mit anderen Sulfonylchloridverbindungen auf die vorstehend beschriebene Weise umgesetzt werden. Beispiele für solche Sulfonylchloridverbindungen sind p-Chlorobenzolsulfonylchlorid, 23,5,6-Tetramethylbenzolsulfonylchlorid, 23,4,5,6-Pentamethylbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 2-Methylbenzolsulfonylchlorid, 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid.

Die Umsetzung gemäß Seispiel 1 wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt, und das Produkt (II) wurde aus dem Reaktionsgemisch isoliert, als es den größten Fleck ergab. Die dabei erhaltenen Ausbeuten waren nahezu gleich denen, wie sie durch kolorimetrische Methoden auf der Basis von durch Sterine entwickelten Farbstoffen erhalten wurden. Die Ausbeute dieses Beispiels unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid betrug 50 bis 60%, während die durch Verwendung der anderen vorstehend aufgeführten Sulfonylchloride erhaltenen Ausbeuten bei 50 bis 65% lagen.

Beispiel 2

[Herstellung von (1) aus (H)]

1 g des 6-O-p-Toluolsulfonylderivats (II) der Verbindung (III) wurde in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst und dann mit 0,57 g pulverförmigem Natriumpalmitat versetzt, wonach das Gemisch unter Rühren 13 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt wurde. Das Gemisch entwickelte langsam die Farbe. Nach Beendigung der Reaktion wurde Chloroform zugesetzt, und die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum destilliert, wobei 840 mg Rohkristalle von (I) erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch das reine Produkt mit dem Fp. 120 bis 190⁰C erhalten wurde. Elementaranalyse für C51H90O7:

Berechnet: C 75,13, H 11,13%;

gefunden: C 74,89, H 10,90%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Steryl-6-O-palmitoyl-/?-D-glukosid der allgemeinen Formel

   CH₃(CH₂^COOCH

   (D

   dadurch gekennzeichnet, daß man Steryl-/;-D-glukosid der allgemeinen Formel