DE1593303C - Verfahren zur Herstellung von Östr-5(10>en-3,17-dion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Östr-5(10>en-3,17-dionInfo
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Description
Das Östr-5(10)-en-3,17-dion ist ein wichtiges Ausgangsprodukt zur Herstellung von therapeutisch
wertvollen Nor-steoridderivaten. Nach den Literaturangaben (T. B. W i η d h ο 1 z, Angew. Chem. 76,
S. 249, 1964) wurde diese Verbindung bisher vorwiegend aus Androstenderivaten hergestellt, diese
Methode enthält aber viele technologisch schwierig ausführbare Schritte.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine einfache Methode zur Herstellung dieser Verbindung aus
den leicht zugänglichen Östronderivaten zu schaffen. Bisher ist eine rationelle Herstellung dieser Verbindung
aus Östronderivaten nicht gelungen, da bei einer Reduktion des Ringes A nach der Methode von
B i r c k auch die 17-Oxogruppe reduziert wurde, und
eine Reoxidation der Verbindung bringt immer auch eine weitgehende Rearomatisierung des Ringes A
mit sich (vgl. A. 1. R i η g ο 1 d, J. Am. Chem. Sqc. 78, 2477, 1964). Die 17-Oxogruppe kann zwar durch
Ketalisierung erfolgreich gegen die Reduktion geschützt werden (vgl. japanisches Patent. Publ. 11.423/
61; Chem. Abstracts 58, 10271", 1963; S. N. A η ac
h e η k ο. Bull. Acad. Sei., USSR. Div. Chem. Sei.
10, 1789, 1961), aber die Abspaltung der Schutzgruppe nach der Reduktion, was nach der Literatur
(französisches Patent M. 2070; Chem. Abstracts 60, 13298% 1964; japanisches Patent L1423/61, Chem.
Abstracts 58, 10271", 1963) durch Hydrolyse mit Mineralsäuren vorgenommen wird, in jedem Fall von
einer Umordnung der Doppelbindungen /12·5(10>
in die unerwünschte /!"-Stellung begleitet wird. Die Zurückführung der /!"-Doppelbindung in die /1S<IO>Stellung
kann nach der Literatur (britisches Patent 849 890) nur durch ein kompliziertes, mehrstufiges
chemisches Verfahren durchgeführt werden.
In überraschender Weise wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von östr-5(10)-en-3,17-dion gefunden,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1
40 Säure und auch vom Lösungsmittel ab. Nach Beendigung der Hydrolyse wird der Überschuß der als
Hydrolysiermittel angewendeten Säure neutralisiert, wobei das Östr-5(10)-en-3,l7-dion im allgemeinen
aus der Lösung gefällt wird und durch Filtrieren isoliert werden kann. In anderen Fällen kann das Endprodukt
nach der Neutralisierung mit organischen Lösungsmitteln extrahiert werden; das Endprodukt
kann dann nach Reinigung und nach Entfernen des Lösungsmittels isoliert werden.
Als mit Wasser mischbare Lösungsmittel können zum erfindungsgemäßen Verfahren Alkohole, Methanol
oder Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan und als Hydrolysiermittel organische Säuren von
Dissoziationskonstanten zwischen 1O-2 und 10~s
Malonsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure verwendet werden.
Nähere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele
veranschaulicht.
19,68 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on-äthylenketal
werden unter Stickstoff-Atmosphäre in 1380 ml Methanol gelöst. Nach der Auflösung wird eine
Lösung von 16,8 g Malonsäure in 120 ml Wasser zugesetzt und bei 700C 30 Minuten lang hydrolysiert.
Die wäßrige Lösung wird mit Benzol extrahiert, und die vereinigte organische Phase wird mit Wasser neutral
gewaschen. Nach Trocknen und nach Entfernen des Lösungsmittels werden 15,99 g östr-5(10)-en-3,17-dion
(98% der Theorie) erhalten. Diese Verbindung wird auf Grund des charakteristischen infraroten
Spektrum identifiziert:
λ™?· bei 35,78 μ (17-C=O) und 5,83 μ (3-C=O)
λ™?· bei 35,78 μ (17-C=O) und 5,83 μ (3-C=O)
Das aus n-Heptan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 140 bis 143 0C.
Analyse:
berechnet
gefunden
gefunden
C 79,37%
C 79,18%
C 79,18%
H 8,88%
H 8,99%
H 8,99%
(I)
45
worin R1 eine Alkoxygruppe und R2 eine Ketal- oder
Thioketalgruppe bedeutet in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer organischen
Säure mit einer Dissoziationskonstante von 10"2 bis 10'6 hydrolisiert.
Als Ausgangsstoff des erfindungsgemäßen Verfahrens kann 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-l 7-on-äthylen
ketal angewendet werden, welches zweckmäßig aus 3-Methoxy-östra-l, 3,5(10)-trien-17-on-äthylenketal
durch Birch-Reduktion hergestellt wird; die Verbindung wird dann in einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart von Wasser und von einer eine Dissoziationskonstante von 10'2
bis 10"' zeigenden organischen Säure bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
Die erforderliche Reaktionszeit und die optimale hängen von der angewendeten 0,984 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on-äthylenketal
werden unter Stickstoffstrom in 30 ml Aceton gelöst. Nach der Auflösung wird die Hydrolyse durch
Zugabe von 0,7564 Oxalsäure mit 2 Mol Kristallwassergehalt und 40stündigem Kochen des Reaktions-
S° gemisches unter Rückfluß durchgeführt. Das Reaktionsgemisch
wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet; es werden 0,8 g (98,7% der Theorie) östr-5(10)-en-3,17-dion
erhalten. Das Produkt wird auf Grund des infraroten Spektrums identifiziert:
Λ£?°· bei 5,78 μ (17-C=O) und 5,83 μ (3-C=O)
Das aus n-Heptan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 139 bis 143°C.
Analyse:
berechnet:
gefunden: .
gefunden: .
C 79,37%
C 79,34%
C 79,34%
H 8,81%
H 8,91%
H 8,91%
18,65 g 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-17-on-äthylenketal
werden unter Stjckstoffatmosphäre in 1383 ml 33%igem wäßrigem Äthanol gelöst. Die erhaltene
Lösung wird mit 15,8 g Malonsäure versetzt und
15 Minuten bei 800C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch
auf 00C abgekühlt und die Malonsäure mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert.
Das ausgefällte östr-5(10)-en-3,17-dion wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. Es
werden 15,08 g (98°/0 der Theorie) Östr-5(lO)-en-3,17-dion
erhalten. F. 142 bis 146° C. Das Produkt wird auf Grund des infraroten Spektrums identifiziert:
λ™α bei 5,78 (17-C=O) und 5,83 (3-C=O)
Analyse:
berechnet:
gefunden: ,
berechnet:
gefunden: ,
C 79,37%
C 79,39%
C 79,39%
H 8,88%
H 8,89%
H 8,89%
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Östr-5(10)-en- meinen Formel I3,17-dionaus Östronderivaten, dadurch gekenn- as zeichnet, daß man eine Verbindung der allge-worin R1 eine Alkoxygruppe und R2 eine Ketal- oder Thioketalgruppe bedeutet, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer organischen Säure mit einer Dissoziationskonstante von 10"2 bis 10"s hydrolisiert.
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