DE1770595A1 - Substituierte Tetrahydrochinoline - Google Patents
Substituierte TetrahydrochinolineInfo
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Description
Substituierte Tetrahydrochinoline
Die Erfindung betrifft neue bestimmt substituierte Tetrahydrochinoline
und deren nicht-toxische Säureadd'itionssalze. Diese Verbindungen besitzen anti—sehistosome Wirkung und deshalb
sind sie zur Behandlung τοη Schistosomiasis geeignet.
Zu den erfindungsgemässen Erfindungen gehören diejenigen der
folgenden allgemeinen Formel
R6
R4-
R4-
1 2
in der R und R jeweils ein Wasserstoff atom, ein? niederes Alkyl-, niedere*· 2-Hydroxyalkyl- oder Oycloalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine^ gesättigte^ heterocyclische Gruppe bilden, die zusätzlich mit j einer oder mehreren niedrigen Alkyl·» oder niedrigen 2-HydroxyX« alkylgruppen substituiert sein kann, R^ und-R jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppef R eiiB Methyl*«»
in der R und R jeweils ein Wasserstoff atom, ein? niederes Alkyl-, niedere*· 2-Hydroxyalkyl- oder Oycloalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine^ gesättigte^ heterocyclische Gruppe bilden, die zusätzlich mit j einer oder mehreren niedrigen Alkyl·» oder niedrigen 2-HydroxyX« alkylgruppen substituiert sein kann, R^ und-R jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppef R eiiB Methyl*«»
209810/1791'
Hydroxy\methyl- oder Formylgruppe, R eine Nitro- oder Cyano-S-ruppe
oder ein Halogenatom und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
die N-Oxyde derjenigen der vorstehenden Verbindungen, in denen
12 '
weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten und deren pharmazeutisch
"verträgliche Säureadditionssalze«
Der Ausdruck "niedrig" in diesem Zusammenhang bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend und"Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom und Jod«,
Die Gruppe C EV, bedeutet ffefchylen-, Äthylen- und Äthyliden-Gruppen
jedoch ist die Methylengruppe vorzuaiehen,
1 2
"Vorzugsweise enthalten R oder R jeweils 2 bis 4- Kohlenstoff-
"Vorzugsweise enthalten R oder R jeweils 2 bis 4- Kohlenstoff-
1 2
atome und R und R zusammen enthalten nicht mehr als 4 Kohlen—-stoffatomee
Deshalb ist R vorzugsweise eine Alkyl-·oder Cycloalkylgruppe
mit Z9 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R bedeutet
ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe jedoch
1 2
enthält R nur 2 oder 3 Kohlenstoffatome wenn R eine Methyl-
1 ·■ 2 ··
gruppe ist und R ist eine Äthylgruppe wenn R eine Äthylgruppe
Am meisten vorzuziehen ist es wenn R eine alpha-v er zweigte
Alkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise eine Isopropyl-, Cyclopropyl-, sekunäre Butyl- oder tert.-Butylgruppe
ist und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden dadurch
hergestellt, dass man die entsprechendefje-Methylchinoline oder
ein i-Acyl^-cyano-ö-methyl-i,2-dihydrochinolin Derivat katalytisch
hydriert, und falls erforderlich, einen oder mehrere der nachfolgenden Schritte in beliebiger Reihenfolge durchführt:
a) hydrolysieren der Acylgruppe, so dass R ein Wasserstoffatom
ist oder reduzieren der 1-Acylgruppe, so dass R eine
Alkylgruppe bedeutet und wobei die genannte 1-Acylgruppe eingeführt werden kann, nachdem die katalytische Hydrierung
stattgefunden hat
b) nitrieren wenn R eine Nitro<«Gruppe ist
o) wenn R* eine Hydroxymethyl- oder Fonnylgruppe iet unterwerfen
20981Q/17IS
•der entsprechenden Verbindung, in der R eine Methylgruppe
ist einer fermentativen Oxydation in Gegenwart eines geeigneten Mikroorganismus, um die Oxydation der Methylgruppe'
zu "bewirken, ' ■
d) wenn R- eine Nitrogruppe ist, reduzieren und diazotieren
und dann R in eine Cyano*- oder Halogengruppe umwandeln,
■ 1 2 3 ■
e) wenn R , R und/oder R .ein Wasserstoffatom sind alkylieren
um diese in niedere Alkylgruppen zu überführen,
f) die pharmazeutisch verträglichen Salze oder N-Oxyde bilden,,
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom,
4- 5
R eine .Methylgruppe, und R eine ifitrogruppe oder ein Halogen—
atom und η 1 bedeuten, lassen sich aus e-Methylchinolin-Z-Garbonsäure
oder deren 4-Alkyl- und/oder 7-HalogenderIvaten herstellen,
indem man 1» die Säure in das entsprechende Amid überführt
durch umsetzung des Säurechlorids mit Ammoniak oder einem
12
Amin der Formel HR NH unter -wasserfreien Bedingungen, 2e die
Amidcarbonylgruppe und den Chinolinheteroring mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid und anschliessender katalytischer Hydrie-
5
rung reduziert und 3· wenn R eine Nitrogruppe ist nitrierte
rung reduziert und 3· wenn R eine Nitrogruppe ist nitrierte
Wenn das Säurechlorid verwendet wird, lässt es sich in situ
dadurch herstellen» <3-ass man die Carbonsäure in einem Lösungsmittel,
wie Äther löst und anschliessend einen Überschuss von Thionylchlorid zusetzt, Nachdem man das dabei entstehende Gemisch
etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehen Hess,,
wird das Lösungsmittel unter Partialvacuum entfernt und das
feste Säurechloridderivat liegt in der Form vor, in der es für die nächste Stufe verwendet wird, die unmittelbar anschliessend
folgt. Das Säurechlorid wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol gelöst und das Aminreagenz wird danach in Form
einer geeigneten Lösung desselben oder durch Einblasen des
Amins in die Flüssigkeit zugesetzt, falls das Amin ein Gas ist. Auf ähnliche Weise lässt sich zur Herstellung des Säurechlorids
Phosphorpentachlorid verwenden, wobei es anschliessend wie oben beschrieben, behandelt wird»
Das Amidprodukt wird durch übliches Aufarbeiten gewonnen. Bei-
2098107 1799
spielsweise -wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen,
abgetrennt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das organische Lösungsmittel entfernt, und man erhält das gewünschte Produkt, Um in der
nächsten Stufe die Amidoarbonylfunktiom in eine\ Methylengruppe
überzuführen, kann eine übliche Reduktion mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Die Reduktion lässt
sich dadurch durchführen, dass man das Amid in einem Lösungsmittel, wie Dioxan löst und anschliessend die Lösung langsam
einer aufgeschlämmten -Suspension von Lithium—Aluminiumhydrid ■
in wasserfreiem Dioxan zugibt» Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch etwa 5 Stunden lang unter Rückfluss behandelt,
gekühlt und der Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser, das vorsichtig zugesetzt wird, zersetzt* Nach dem Filtrieren
wird die Lösung im Vakuum bis zur Trockne destilliert. Das rückständige öl, "dass das Aminprodukt darstellt, wird dann
in Methanol gelöst und in Gegenwart von Raneynickel auf übliche Weise hydriert» Durch die katalytisch^ Hydrierung wird
der Heteroring im Chinolinkern reduziert und auf übliche Weise aufgearbeitet» wobei man das Tetrahydrochinolinprodukt erhält.
In den Fällen, in deenen R ein Halogenatom ist, ist dieses das gewünschte Produkt, jedoch wenn R ein Wasserstoffatom ist, ist
eine weitere Nitrierung notwendig, beispielsweise durch Zugabe des Tetrahydrochinolinprodukts zu einer gerührten konzentrierten
Schwefelsäure die durch Eis auf O0C gehalten wird und Behandeln
der Lösung mit einer "!Obigen Lösung von gefrorener Salpetersäure
in konzentrierter Schwefelsäure, die tropfenweise unter Kühlung auf 5°C zugesetzt wird* Das gewünschte 7-Nitroprodukt wird dann
durch übliche Methoden gewonnen.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R- ein Wasserstoffatom,
R^" eine Methylgruppe, R^ eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom
und η = 1 bedeuten, lassen sich ausserdem aus dem 2.6-Dimethylchinolin
oder dessen 4-Alkyl- und/sder 7-Halogenderivat herstellen,
indem man 1. unter Bildung der entsprechenden 2fHalogenmethylverbindung
halogeniert, 2, letztere mit Ammoniak oder einer Aminverbindung der Formel R R NH umsetzt, 3. den Chinolinhetero- '
ring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und 4. wenn R^
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~ 5 - 1770535
eine Nitrogruppe bedeutet nitriert« Erfindungsgemässe Verbindun-
p 1Z · - A
gen, in denen R und 'S/ jeweils ein Wasser stoff atom, R- eine
Methylgruppe, R^ eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom und η.=»
bedeuten, lassen sieh ausserdem aus dem 6-Methylchinolin-2-carboxaldehyd
oder/ dessen 4-Alkyl- und/oder 7-Halogenderivat .
herstellen, indem man 1, in Gegenwart von -Ammoniak ader einer
Aminverbindung der Formel R EH9 hydriert, 2„ den Chinolin-
C.
heteroring mittels katalytischer Hydrierung reduziert und
3β wenn R eine Nitrogruppe ist, nitriert«
Die 2-IOrmylverbindung lässt sich deshalb auf ähnliche Weise
mit einem AmIn umsetzen und mittels Hydrierung über einem Katalysator, wie Raney Nickel, Platinoxyd (Adams Katalysator) oder
5$igem Palladium auf einem Bariumsulfatkatalysator reduzieren»
Die kombinierte Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie alsoluter Alkohol, durchgeführt» Das dabei
erhaltene Produkt wird durch Reduktion in das 2-Aminomethyltetrahydrochinolin
übergeführt, wobei man mit Raney Nickel hydriert
und gegebenenfalls, wie oben beschrieben, nitriert.
12 3 Erfindungsgemässe Verbindungen in denen R , R und R Jeweils
4 *5 ' ■
ein Wasserstoff atom bedeuten, R eine' Methylgruppe, R eine Nitrpgruppe
oder ein Halogenatom und η 1 darstellen, lassen sich
ausserdem durch katalytische Hydrierung der Reissert^Verbindung,
1-Benzoyl—2-Cyano-1,2- dihydro-6-methyl-chinolin oder dessen
4-niedriges Alkyl- und/oder 7-Halogenderivate herstellen, wobei
sich die entsprechende 2-Benzoylaijiinomethyl-i-2*»3$ 4-tetrahydro·-
6«methylchinolin-Verl)indung bildet, die anschliessend hydrolysiert wird, wobei sich das entsprechende 2-Aminomethyl "bildet
und wenn R^ eine Nitrogruppe ist, nitriert wird»
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R^ eine Alkylgruppe bedeutet,
lassen sich durch Reduktion der entsprehJcHnden 1-Acylverbindung
mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid herstellen.
Wenn R eine Nitrogruppe ist, wird die Acylierung und Reduktion selbstverständlich vor der Nitrierung durchgeführt, -
Erfindungsgemässe Verbindungen, in .denen R-^ und R jeweils ein
Wasserstoffatom, R- eine Methylgruppe, R eine Nitrogruppe oder
ein Halogenatom und CnHgn eine Äthylengruppe ist, lassen sich
aus 2-6-Dimethyl-ohinolin oder dessen 7-Halogenderivaten her-
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stellen, indem man die Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und
1 2 Ammoniak oder einem Amin der Formel R R IH durchführt, wobei
sich die entsprechende 2-(2'-Aminoäthyl)-Verbindung bildet
und ans chi ie s s end ka' gruppe ist, nitriert,
und anschliessend katalytisch hydriert und falls R^ eine Itfitro-
2 3 Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R und R jeweils ein
4- 5
Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe, R eine Hitrogruppe oder
ein Halogenatom und °nHpn eine Ä'thylidengruppe bedeuten, lassen
sich durch Hydrierung des entsprechenden 2-Acetyl-6-methylchinolins
in Gegenwart von Ammoniak oder einem Amin der Formel R EHp herstellen, wobei sich die entsprechende 2-(a—Aminoäthyl)-Verbindung
bildet, anschliessend katalytisch hydriert und falls R eine Nitrogruppe ist, nietriert»
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R eine Hydroxymethyl-
oder Formylgruppe bedeutet, lassen sich durch fermentative Oxydation der Verbindungen herstellen, in denen R eine Methylgruppe
bedeutet, wobei ein geeigneter Mikroorganismus verwendet wird, um. die Oxydation der Methylgruppe zufbewirken.
Erfindungagemässe Verbindungen, in denen R eine Cyanogruppe
oder solche, in denen R ein Halogenatom ist, lassen sich aus
den entsprechenden Verbindungen» ^n denen R edine Nitrogruppe
ist, dadurch herstellen, dass man zum Amin reduziert* diazotiert und in die Halogen- oder Cyano-Verbindungen nach bekannten Methoden überführt^
Aus oben beschriebenen Synthesen ist es ersichtlich, dass wenn R kein Wasserstoffatom, sondern beispielsweise eine Methyloder Ithylgruppe ist, ein solcher- Substituent am Schluss der
Reaktionsfolge in das Molekül eingeführt werden muss, jedoch vor der Nitrierung, falls eine solche stattfindet. Wenn beispielsweise R·^ eine Methylgruppe ist, wird das 2-Aminoalkyl-tetrahydrochinolin in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol oder ein
Gemisoh derselben gelöst und ein Überschuss an 98#iger Ameisensäure und das dabei entepa?stehende Gemisch werden etwa 18 bis
20 Stunden unter Rückfluss behandelt. Am Ende dieses Zeitab schnitts kann eine weitere Menge Ameisensäure Äezugesetzt und ·
209810/1790
die Rückflussbehandlung weitere 24 Stunden fortgesetzt werden«,
Während- dieser Rückflussbehandlung'wird Wasser als Nebenprodukt
mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt« Das Gemisch
wird danach gekühlt, mit Salzsäure extrahiert und an- ·
schliessend mit Natronlauge alkalisch gemacht. Nach der Extrahierung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, anschliessendem
Abtrennen und Trocknen und schliesslichem Eindamp-.fen
erhält man das 1-Formylprodukt. Dieses 1-Formylderivat wird
daraufhin in das 1-Methylprodukt überführt, beispielsweise indem man es mit Lithiumaluminiumhydrid auf übliche Weise reduzierte
Die M-Oxyde oder Verbindungen der Erfindung, in denen weder
R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten, lassen sich durch bekannte
Verfahren herstellen, beispielsweise durch Oxydation mit Wasserstoffperoxydo
Säuren aus denen sich pharmazeutisch versträgliehe Säureadditionssalze
herstellen lassen, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, in denen pharmazeutisch verträgliche
Anionen enthalten sind, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder
saure Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Lactate, lartrate,
Zitrate, G-lukonate, Saccharate, Methansulfonate, p—Tuluolsulfo—
nateund Pamoate« Die Überführung der erfindungsgemässen Verbindungen
in ihre Säureadditionssalzewirdzweckmäsöigerweise auf
folgende Art durchgeführt: Einer alkoholischen Lösung, die das
2—Aminoalkyltetrahydrochinolin als freie Base enthält, wird
eine stöchmometrisch äquivalente Menge einer geeigneten Säure
zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wird anschliessend vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand (das Säureadditionssalz)
wird umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Nachdem im Molekül
-zwei Stellen sind, an denen Salzbildung stattfinden kann, ist es möglich, das Mono- oder Disalz herzustellen, wobei die
Art des Endproduktes von der Menge dazugegebener freier Säure abhängt. Jedoch können verschiedene Faktoren die Bildung von Di—
salzehin bestimmten Fällen ausschliessen.
Auf Grund des asymetdschen Kohlenstoffatoms in der 2-Stellung des
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Tetrahydrochinolinkerns liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen
in der optisch aktiven isomeren D- oder L-Form vor und die Erfindung umfasst Verbindungen mit einzelnen D- und 1-Pormen
als auch racemische DL-Gemische, die nach obenstehenden Verfahren
hergestellt wurden. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen Schistosoma mansoni bei Versuchstieren bei
niedrigen Dosierungen wirksam, beispielsweise werden Mäuse und Affen erfolgreich behandelt, nachdem man ihnen oral oder
parenteral Dosierungen verabreicht hat, die zwischen 25 und 200 mg/kg in einer Einzeldosis oder bis zu 7 Tagesdosen liegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
1) 200 g 6-Methylchinolin-2-Carbonsäure wurden in 5 Litern wasserfreiem
Toluol suspendiert, mit Phosphorpentachlorid behandelt (1 Mol pro Mol der Säure) und zwei Stunden lang unter Rückfluss
gehalten. Nach dem Entfärben mit Holzkohle und Filtrieren wurde die sich dabei bildende Säurechloridlösung unter1 Feuchtigkeitsausschluss auf Raumtemperatur abgekühlt und dann einer Lösung
von Diäthylamin (2 Mol pro Mol der ursprünglichen Säure) in trockenem Toluol (3 Holumen pro Volumen des Diäthylamins) zugesetzt.
Das hellrote Produkt wurde eine halbe Stunde lang gerührt und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Toluol im Vakuum abdestilliert worden war, kristallisierte der feste Rückstand
aus Äthanol aus und bildete 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-6-methylchinolin. Schmelzpunkt = 117-1190C.
2) Eine Lösung von 35 g des Produktes (1) in 350 cm^ wasserfreiem
Dioxan wurde langsam unter Rühren einer Suspension von 1,5MoI
Lithiumaluminiumhydrid in trocknem Dioxan (25 cnr pro g Lithiumaluminiumhydrid pro Mol des Produktes (1) zugesetzt. Das Gemisch
wurde 5 Stunden lang unter Rückflusstemperatur gerührt und
dann auf einem Eisbad abgekühlt. Danach wurde vorsichtig Wasser zugesetzt um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu
zersetzen. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur
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Trockne eingedampft. Das rückständige Öl (30 g) wurde in 450 ecm
Methanol gelöst und in einem Autoklaven bei 75°G und 52,7 kg/cm
Druck.in Gegenwart von Raney Nickel 4 Stunden lang hydriert.
Das "Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,, filtriert und
im Vakuum destilliert ,und man erhielt 2-(.N,N-Diäthylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrOchinolin»
Siedepunkt 120-13O0G bei 0,2 mm Hg5,
3) 20 g des -froduktes von (2) wurde tropfenweise zu 500 cm
konzentrierter Schwefelsäure^die auf einem Eisbad gekühlt war.
zugesetzt und während der Zugabe wurde gerührte Das Gemisch wurde anschliessend vorsichtig auf 20 0 erwarnrtjund bildete
eine klare lösung, wurde anschliessend nochmal auf einem Eisbad
unter 5°C abgekühlt und mit einer 10bigen Lösung von 1 Mol
Salpetersäure pro Mol des Produktes (2) in konzentrierter Schwefelsäure
behandelt, die tropfenweise zugesetzt wurde um die Temperatur unter 5 C zu halten,, Fach weiterem 3-stündigefj
Rühren auf dem Sisbad wurde die Lösung auf Eis gegossen und
mit Natriumbicarbonat neutralisierte Das Produkt schied sich als ein rotes Öl zusammen mit Natriumsulfat ab und wurde abfiltriert
und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde mit i'ther extrahiert
und die vereinigten Ätherextrakte und Waschwasser wurden getrocknet und ergaben2-(N,N~Diäthylaminomethy)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
als ale ein rotes Öl, das aus Petroläth-er
mit einem Siedebereich von 60-8O0C bei «80° in einem Bad
aus Chlor of orirjund festem Kohlendioxyd umkristallisiert wurde.
Nach dem Trocknen besass daö Produkt einSchmelzpunkt von 52-540Cj
Ausbeute 50$.
Analyse: Gefunden C 64,86j H 8,33}-N 14,95$
Berechnet für C15H25N5O2: C 64,9? H 8,35; N 15,15^.
Das Dihydrochlorid des Produkts des Beispiels 1 wurde dadurch hergestellt, dass man die freie Base in trockenem Äther löste
und die Lösung mit einer trockenen ätherischen Salzsäurelöaung
behandelte« Das ausgefallene Salz wurde dann aus Äthanqlj$ther
umkriötallisiert· Schmelzpunkt 16O-167°C#
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Analyse: Gefunden G 51,54» H 6,98; M 11,72$ ■ '
Berechnet für C15H25Ii3O2Cl2: C 51,4; H 7,2; N 12,0'^.
Beispiel 3
Das p-Toluolsulfonat des Produktes des Beispiels 1 wurde dadurch
hergestellt, dass man die freie Base in wasserfreiem Athylaeetat löste und die Lösung mit einem Überschuss von p-Toluolsulfon—
säure in wasserfreiem iithylacetat löste. Das ausgefallene Salz wurde aus Äthylacetat mit einem Gehalt an 10$ Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 156-1580C.
Analyse: Gefunden C 58,58; H 6,96; N 8,87$
Berechnet für C22H51N3O5S: C 58,75; H 6,95; N 9,35$
Beispiele 4 bis 6 und 8 bis 13
Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 1,2 und 3 beschriebenen Verfanren hergestellt, unter Verwendung
von 6~Methyl-chinolin~2-"carbonsäure und den entsprechenden
_ 12
primären und sekundären Aminen der Formel R R NH als Ausgangsmater
ialiene
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NJ O CD OO
Beispiel | GH. | • | CH3 | R | Siedepunkt von* Aminochino1in |
136-145/0.5-1 mm | Schmelzpunkt des Salzes |
C15H | 200-2° | G | 16 | Analyse + H |
f
I |
VJl | > ί |
66 |
8 | > | H | . 104-8° /0.09 mm | HCl | — ■ | QN3O2Cl | 53, | ,04) | 6,68 | ".(15. | 46) | |||||
C2H | n-C-H7 | C12H1 | C15H | 244-8°(d) | (53 | 17 | (6,68) | ."" H, | 29 | |||||||
7 ν |
(.Γ)
νΓ""^ |
H | 140-2°/O.5 mm | HCl | Verbindung vor dem Nitrieren | >ON3O2G1 | 54. | 62) | 7,23 | (14, | .36) | |||||
n-G,H7 | C13H2 | ■Produktes (Berechnete Werte | 232-5° | (54. | 70 | (7.06) | 13, | ,24 | ||||||||
9 | ""* J I | (N) | H- | 138-42°/0.4 mm | HCl | J0N3O2Cl | 56, | 05) | 7,07 | (14, | ,02) | |||||
£-σ4Η 9 | \—I | 199-203° | (56. | 33 | (7.40) | ; 12 | ,90 | |||||||||
10 | H | 146-51°/0.2 mm | HGl | J4N3O2Ol | 57. | 44) | 7.69. | (13. | .39) | |||||||
G15Hi | 246-8° | (57, | 69 | (7,71) | 14. | .55 | ||||||||||
4 | # d.h | CH, | - | HCl | ?ON3O2G1 | 54. | 62) | 7,30 | ■•(14. | .36) | ||||||
+ des | G13H, | - | (54. | 10 | (7.06) | 10 | .38 | |||||||||
11 | n-C-t | U 1350A mm | 2HCl' | ?91T3°2C12 | 54, | 98) | ■ 8.04. | (11 | .11) | |||||||
I | I / t | 102-4° | (53. | 41 | (7.73) | 14 | .79 | |||||||||
; 5 | — | ?3Ν3Ο2 1.3.4.-5° |
66„ | 41) 17 |
8.12 | (14 14 |
.52) .30 |
|||||||||
12 | θ | 104° (Schmelzpunkt) - | 21N3O3 | (66. 62, |
84) | (8.01) 7.04 |
(14 | .42) | ||||||||
97-8° | (61, | 29 | (7.27) | 15 | .35 | |||||||||||
13 | 134-8°/0/08 mm | 21N302 | 65. | 43) | 7.58 | ' (15 | .26) | |||||||||
(Druck in mm | (65. | (7.69) | ||||||||||||||
. der | 2 in Klammern) | Hg) | 70535 | |||||||||||||
Beispiel 7
1) Es wurden 200 g 1-Benzoyl~2-cyano-6-methyl-1,2-dihydrochinolin,
das nach dem Reissert-Verfahren aus 6-Methylchinolin,
Benzoylchlorid und Kaliumcyanid hergestellt worden war in
1000 cm Äthylacetat gelöst und in einem Autoklaven "bei 900O
und 114,5 kg/cm Druck in Gegenwart von Raney-Nickel 4 Stunden
lang hydrierte Die Lösung wurde auf -Raumtemperatur abgekühlt,
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, worauf man 2-(NyBenzoylaminoäthyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
erhielt, das aus Äther kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert wurde» Schmelzpunkt 130-1320O0
2) Das Produkt von (1) wurde in einem Gemisch aus 90 VoI.-$
5 η Salzsäure und 10 Vol.-$ Äthanol suspendiert, über Wacht 18 Stunden unter Rückfluss behandelt und danach Hess man es
abkühlen. Nachdem man es mit 5 η Natronlauge stark alkalisch gemacht
hätte, wurde die Lösung mit Äther extrahiert und filtrierte Die Ätherschicht wurde vom FiItrat abgetrennt und die wässrige
Schicht wurde weiter mit Äther extrahiert« Der unlösliche Stoff
auf dem Filter wurde in 2 η Salzsäure gelöst, wieder mit Alkali behandelt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, worauf man ein Öl erhielt, mit einem Siedepunkt von
120-1400C bei 0.4 mm Hg,
3) 5,5 g des Produktes von (2) wurde wie in Beispiel 1 (3) beschrieben,
nitriert und ergab 2-AIninomethyl-6-methyl-7-nitro-1,2,
3»4"-tetrahydrochinolin als orange-roten Feststoff, der aus
Methanol umkristallisiert wurde und ergab 1,1 g des Produktes.
Schmelzpunkt 133-1350C.
Analyse: Gefunden C 59,24; H 6,64; N 18,5256
Berechnet für C11H15N5O2: C 59,73; H 6,79; N 19.0$.
1) 314 g (2 Mol) 2,6-Dimethylchinolin wurden in einem Liter
Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 200.g Natriumcarbonat wurden
zugesetzt, gerührt und auf 60 C erhitzt» "uie Wärmequelle wurde
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Bf* ""KEJH" f|l r
entfernt und es -wurde Chlor in die Lösung mit einer Geschwindigkeit
von 300-400 cm /Min, eingeführt und die l'emperatur auf etwa
600C gehalten, Nach 5 1/2 Stunden war die Reaktion beendet und
das Produkt "begann aus der Lösung auszukristallisieren«, Bas
Reaktionsprodukt wurde dann gekühlt und in einen Liter 2 η
Salzsäure geschüttet* Die organische Schicht wurde abgetrennt
und dreimal mit einem Liter 2 η Salzsäure extrahiert,, Die vereinigten
Säureschichten wurden mit 5ÖQ cnr Methylendichlorid
geeasehen und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, woraus
sich 2-Chlormethyl-6-methylchinolin als "blasser matter Fettstoff abschied» Wach dem Filtrieren und Trocknen erhielt, man
348 g des ■t'rodukteso Schmelzpunkt 108-11Ö°C#
2) 250 g des Produktes (1) wurdenuber einejT» Zeitraum von einer
halben Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 1,2 Liter Isopropylamin in 1,25 Liter Brennspiritus zugesetzt und eine
weitere Stunde gerührt« iiach 18-stündigem Stehen wurde die Lösung
mit Holzkohle behandelt und filtrierte Es wurde dann zu
einer dicken Einachlämrnung eingedampft und anschliessend wurde
das Produkt zwischen einem Liter Wasser und einem Liter Methylendichlorid
aufgeteilt» Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und
3 ■
zweimal mit je 500 cm Methylendichlorid extrahiert« Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft
und ergaben 2-Isopropylaminomethyl-6—methylchinölin als schwarzes
öl« Ausbeute 249 g*
3) 235 g des Produktes (2) wurdenin 1,4 Liter Brennspiritus
gelöst Und in Gegenwart von Raney Nickel bei einem Druck von 52,7 kg/cm und einer Temperatur von 75 ^ hydriert· Die Hydrierung v/ar nach 2 1/2 Stunden beendet* Mach dem Filtrieren und
Kühlen auf O0C wurden über einen Zeitraum von 1/2 Stunde 120 cnr
konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Falls notwendig
wurde weiteres Lösungsmittel zugesetzt und der Niederschlag
abfiltriert und mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet, worauf man 300 g 2-Tsqropylaminomethyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroehinolinhydrogensulfat
als weissen amorphen Feststoff erhielt» Schmelzpunkt 145-1580O«
4) 253 g des Produktes (3) wurde wie in Beispiel 1 (3) nitriert
209810/1799
mit der Abweichung, dass die iieutralisierung mit 10 η Natronlauge
durchgeführt wurde. Das orangfarbige ölige Produkt wurde
in Methylendichlorid extrahiert, eingedampft, in Äthylacetat
wieder gelöst, getrocknet, eingedampft und dann durch übliche Verfahren in das Maleat übergeführt.-lach Kristallisierung aus
Brennspiritus erhält man 144 g 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-1,
2,3,4-tetraJiydrochinolinhydrogenmaleat als dunkelbraune
Nadeln» Schmelzpunkt 183-184 C.
Analyse: Gefunden: G 57,06; H 6,50; 1 11,143*
Berechnet für C18H25U3O6: C 57,01; H 6,60; N 11,08$.
Beispiele I5 und 16
Das Tartrat und Hydrochlorid des Produktes des Beispiels 14
wurde dadurch hergestellt, da^s man die freie Base mit einem
überschuss an Weinsäure in Äthylacetat gelöst bzw, 5 η Salzsäure
behandelte. Das Hemitartrat hatte einen Schmelzpunkt von
229-23O0C.
Analyse: Gefunden: C 56,61; H 6,79; H 12,22#
Berechnet für C16H2 .Ii5G : C 56,80; H 7,10; H 12,427««,
Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 268°C.
Analyse: Gefunden: 0 55,65; H 7,42; M 13,72$
Berechnet für O14H22Ii G2Cl: C 56,08; H 7,35; N 14,02$.
Das Methansulfonat des Produktes des Beispiels 14 wurde dadurch
hergestellt, dass man ein lquivalent der Methansulfonsäure der
freien in Äthanol gelösten Base zusetzte, mit wasserfreiem Äther verdünnte und auf Eis kühlte, wonach ein Salz ausfiel, das einen
doppelten Schmelzpunkt bei 13O-133°C besass, sich wieder verfestigte
und bei 160-1630C wieder schmolz.
Analyse: Gefunden: C 50,19; H 7,07; Ii 11
Berechnet für C15H25F3O5S: C 50,10; II 7,01; N 11,70$.
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Beispiel 17 '
1)-Eiil Gemisch aus 10,5 g (0,06 Mol) Z-
und 17,52 g (0,24 Mol) tert«-Butylamin in 200 cm absolutem
Alkohol wurde über 10 g 5^igem Palladium auf Bariumsulfatkatalysator
bei einem Druck -von 3,52 kg/cm eine Stunde lang hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein braunes leicht flüssiges Öl, das
beim Destillieren 2-(n-terte-butylaminomethyl)—6-methylchinolin
als ein goldgelbes leicht flüssiges Öl ergab. Siedepunkt 142 C
bei o,7 nun Hg, Ausbeute 11,7 g· '.
2) 10 g des Produktes (1) in 175 cm Äthanol wurden über 2 cm
Raney Nickel bei 75-G und einem Druck von 52,7 kg/cm vier Stunden
lang hydrierte Der Katalysator wurde abfiltriert und der.
Alkohol im Vakuum verdampft, worauf man ein Öl erhielt, das
nach fraktionierter Destillation 2—(U-tert.-Butylaminomethyl)-6—methyl—1,2,3»
4—tetrahydrochinolin ergab. Siedepunkt 125-130 C
bei 0,6 mm Hg. Ausbeute 8,6 g, ■ . ■
3) 5»34 des -t'roduktes (.2) wurde wie im Beispiel 1 (3) nitriert.
Das dunkelrote ölige Produkt wurde in Chloroform extrahiert, getrocknet, im Vakuum abgedampft und dann an einer Säule mit
neutraler Tonerde Chromatographiert. Beim Eluieren mit einem
5O',Jigem Gemisch aus Benzol und Chloroform wurde ein orangefarbiges
Band entfernt und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
erhielt man 2-(N—tert,-Butylaminomethyl)-6-methyl—7-nitro—
1,2, 3,4-tetrah3rdrochinolin als hellroten Feststoff. Schmelzpunkt
63-6S0C.
Analyse: Gefunden: C 64,60; H 8,10; ^ 15,355'°
Berechnet für C^^-'&Jjb^: C 65,00; H 8,30; N. 15,16$.
Beispiele 18 bis 21A
Die folgenaen Verbindungen wurden nach den. im Beispiel 17 beschriebenen
Verfahren hergestellt unter Verwendung von 2-IOrmylo-methylchinolin
und dem entsprechenden primären Amin der allgemeinen Pormel R HHp als Ausgangsstoff,
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Beispiel | E1 | R2 | Siedepunkt von Aminochinolin |
Salz | Sohmels« punkt |
Analyse C H |
7,80 (7.71) 7,48 (7.71) |
7° H |
18 19 |
jSO-C.Hg sec-G^Hg |
H H |
180°/3 mm 138-9°/0.8 mm |
HGl C15H24H3O, HCl G15H24N3O, |
244-6° ,01 " 226° ,Cl |
57,22 (57*44) 57,50 ' (57.44) |
7o88 | 13.15 (13.39) 13,05 (13.39) |
20 | HOo-CcH11 | H | 123-6°/0.25 mm | 1-1/2HGl | 192-4° | 55.90 | (7-72) 6.53 (6.14) 8.47 |
12.08 |
21 22 |
cyölo-Sropyl öyolo-Hexyl |
H H |
115-120°/0,2 mm 154-8°/0»4 mm |
G16H26~1/S Maleat O18H23H30( |
iN3°20X1-1 172-3° 84-6° |
/2 (55,52) 56,72 (57.28) 67.31 |
(8,31) | (12.14) 10.77 (11.14) 1 14.18 c |
C17H25H3O, | ι | (67.30) | (13.85) ' |
1770535
'Beispiel 22
1) 4*4 g 2-AmIna~methyl-6-mefchyl—1e^
das nach, dem Yerfahren des Beispiels 12 (2) hergestellt worden
■ζ
war, wurden in 10 cm wasserfreiem Pyridin. gelöst und die -..Lösung
wurde auf einem Eiswasser geratet,; während 5g Acetylchlorid
tropfenweise vorsichtig zugegeben wurden» Es fand eine
heftige Reaktion statt, Bas Gemisch -wurde 20 Minuten lang auf
3 einem Dampfbad erhitz und dann unter Rühren in 200 cm eis—
kaltes Wasser gegossen« Die dabei entstellende lösung wurde mit
Eatriumhicarbonat neutralisiert und mit n;Q0 cm Portionen an
Chloroform extrahierte; Die vereinigten Extrakte wurden zweimal
mit Wasser gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge dampft« Das rückständige Öl wurde mit. tracfcenem lither zerrleben
und der Feststoff,; der dabei entstand,, wurde durch Lösen in.
10 cm Benzol und anschliesäender Zugabe Tran Petroläther bis
zma Trubungspuiifct umkristallisiert« Beim Kühlen der Lösung auf
Q0C erhielt man 3,8 g 1:-l.eetyl-2-acetamidomethyl-6<--1;f:.2,;3r4-tetrahydrOchinolin
als eremfarbiges Bulver«' Schmelzpunkt. 125—
■126°JJ
J>
2) 3,0 g des Produktes (1'} wurden in 50 cm wasserfreiem Dioxan
gelost und die Lösung wurde während einer Zeitdauer wan, 20
Minuten unter Rühren einer Suspensxan von 5 g Lithiumaluminiumhjdrid
in 50 em wasserfreiem: Dioxan zugesetzt« Bas G-emisch
wurde 3 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluss behandelt und
der Überschuss an Lithiumaluminiumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zersetzte, 200 em einer gesattigten Lösung an
Rochellesalz in Wasser und 200 cm Äther wurden zrugegeben und
das Gemisch durch eine KieseIguhrschiaht: filtrierte, D»ie organische Schicht: wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde
weiter mit/^tOO cm POrtionen Äther1 extrahiert* Die vereinigten
organischen Portionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet; '
und eingedampft« Das rückständige Öl wurde unter verringertem
Druck fraktioniert und die fraktion die bei ΐ32-434σ<2 bei
0«35 mm Quecksilber destillierte wurde aufgefangen und ergab
1,1 g t—Äthyl—2-ätliylaminometh3rl-6-metiiyl^1 F 2 r5#4—tetrahydro—■
chino-lin* 2f32 g des Produktes (1) wurde wie in Beispiel 1 (3)'
nitriert^ Das Produkt wurde in Ghloroform extrahiert f über Mag-
nesiumsulfät getrocknet und eingedampft, wodurch ein roter
Gummi zurückblieb. Dieser wurde mit Fortionen von Petroläther
in einem Siedehereieh ¥on 60-800C extrahiert "bis die Portionen
nicht mehr gefärbt waren«. Der schwarze ölige Rückstand wurde verworfen und die £'et ro lather extrakte wurden vereinigt und eingedampft
und ergaben einen rötlichen Gummi, Dieser wurde in 10 cm heissem Methanol gelöst und heim Abkühlen erhielt man
eine sehr kleine Menge eines wachsartigen raten Feststoffes der abgetrennt und verworfen wurde. Die Lösung wurde mit 2 g
3 ·· Paratoluolisulfonsäure,, die in 50 cm Äther gelöst war.behandelt.
Beim Stehenlassen bildete sich ein gelber Niederschlag. Er
wurde abfiltriert und aus einer kleinen i>ienge siedendem Äthanol
α umkristallisiert und man erhielt 0,65 g i-lthyl-2-äthylaminomethy1-6—methyl—7-nitro—1,2,3*4-—tetrahydro
china 1 in ρ—Toluol—
sulfonat als: hellgelbes Pulver« Schmelzpunkt Analyses ^efundeni G 58f87i H 6,99J M" 9,10$
Berechnet für C15H2-K2O2 . C7HgSQi C 58,7Sj1 H 6,95*
1) 6 g 2~Diäthylaminomethyl-6-methyl-1 9 2 »3„4—tetrahydro ohinolin,
das nach dem Beispiel f (2) hergestellt worden war, wurde in
einem Gemisch aus 50 cm Benzol und 50 en foluol gelöst und
■sr
4 cm 98^igefc Ameisensäure wurde zugesetzt und das Gemisch
t8 Stunden: unter Rückfluss "behandelt. Bas sich Mi<terKi& Wasser
wurde in einer leait-Stark—forriciitung aufgefangen. Bs wurden
weitere 4 ei Ameisensäure zugesetzt und das Semieeh weitere
24 Stunde« unter Rückfluss behandelt. Es «rarde eine Seaaetmenge
von. 6,7 ca Wasser· in der Beam-Stark-Vorrielitung aufgefangen..
Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 2 I*oi~tioxieEt & 5Ό
Salzsäure extrahiert und die vereinigtes Extrakte
5 η Natronlauge alkalisch gemachte Bas Gemisch -wurde dann
mit 2 Portionen a1OO cm Äther extrahiert und die vereinigten
Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eilige dampft wobei
5,6 g eines farblosen Öles zurückblieben. Dieses -wurde unter
verringertem Druck destilliert und die Fraktion die "bei 133-1340C
"bei 0,4-0 "bis 0,45 mm Hg destillierte wurde aufgefangen
und ergab 4,82 g 2-Diäthylaminomethyl-1-formyl-6-metliyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline
2) 4,2 g des Produktes (1) in 70 enr -wasserfreies Dioxan -wurden
überjeineja Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren einer Suspension
von 3 g Idthiumaluminiumhydrid in 100 cm -wasserfreiem Dioxan
zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 6 Stunden lang unter Rückfluss behandelt und der Überschuss an Üthiumaluminiumhydria
■wurde vorsichtig mit Seigern -wässrigen Dioxan zersetzt, Das Gemisch
wurde filtriert, der Rückst and mit Dioxan gewaschen und
das Zutrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter
verringertem Druck destilliert und die fraktion, die bei 116-118
C bei 0,45 mm bis 0,50 mm Hg destillierte wurde aufgefangen
und ergab 2,84 g 2~Diäthylaininomethyl-1,6—dimethyl—1,2,3 ^-tetrahydro chinolin. -
3) 2,6 g des xroduktes (2) wurde vie im Beispiel 1■(3) nitriert
und ergab ein orange—rotes Öl. Dieses Öl wurde in wasserfreiem
iitjier gelöst und die Jdösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff
behandelt. Der frelbe Eiedersclilag wurde zvjeiisal aus Isopropanol—
ItUer umkristnllislert- und ergab 2-Diäthylaininomethyl-i f 6-dim'ethyl—7—nitro-1,2,3,4—^tetrahydroehinolinmonohydroehlorid
lae als hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt 20Ü-202°C.
ijaalyse: Gefunden: C 58,673 E 3,04; -j?. 12
Berechnet für G16H26Ii3O2Cl: C 58,59» H 7,81; Ii 12,81^,'
Beispiel 24
1) 5j5 g Diäthylamirihydrociilorid gelöst in 10 cm 40^iger wässriger
iimeisensäurelösiung wurde tropfenweise zu 15,7 E 2,6—Di—
raeit;i-3Tlchinoliii in 10 em Äthanol zugesetzt und das Gemisch wurde 3ö Ilinuten Isaig auf 50 C erwärmt, wonach es homogen geworden
\Miir«, Das Gemisch wurde abgelmhlt und mit Wasser verdünnt, worauf
BAD ORIGINAL
209810/179'S
unverändertes 2,6-Dimethylchinolin ausfiel. Dieses wurde durch
Extraktion mit 2 Portionen a 50 cm Äther entfernt und die
wässrige Schicht mit 5 η Natronlauge alkalisch gemacht. Diese
Lösung wurde dann mit 2 Portionen a 50 cm Äther extrahiert,
die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft.worauf ein gelbes Öl zurückblieb. Dieses wurde unter
verringertem Druck 'destilliert und die Hauptfraktion "bei 184-1900C
"bei 6 mm Hg aufgefangen,- Die 4,3 g des in diesem Siedebereich
gesammelten Öles wurde nochmals fraktioniert und ergaben 4,0 g 2-(ß~Diäthylaminoäthyl)-6~methylchinolin mit einem Siedehereich
von 119-1200O "bei 0,09 bis 0,10 mm Hg.
2) 6,9 g des Produktes (1) gelöst in 100 cm absolutem Äthanol
wurde bei 75 C und einem Druck von 52*7 kg/cm mit 2 g Raney-Elckel
als Katalysator hydriert. Das Gemisch wurde durch eine
Kieselguhrschicht filtriert- äfas i'iltrat eingedampft und das
rückständige Öl bei verringertem Druck fraktioniert. Die Hauptfraktion destillierte bei 120-1220C bei 0,20 mm Hg und ergab
4,7 g 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochino-
3) 4 g des Produktes (2) wurde wie im Beispiel 1 (3) nitriert,
1,5 g des J-'roduktes wurde in Äther extrahiert und dann an einer
Säule mit neutraler Tonerde chromatographiert« Zwei geringe Bestandteile
wurden mit 2Obigem Benzol in Petroläther eluiert und
die Hauptmenge des Stoffes wurde mit Chloroform eluiert und eingedampft und ergab 1,0 g 1-(|J-Diäthylaminoäthyl)-6-methyl-7-nitro—1-y2,3>4—tetrahydrochinolin,
das in das Dihydrochlorid durch Behandlung mit einer äthanolischen Lösung an trockenem
Chlorwasserstoff überführt wurde und nach Zugabe von wasserfreiem Äther als Salz ausfiel. Schmelzpunkt i5O-i55°Ce
Analyse: Gefunden: C 52,84; H 7,32; H 11,21$
Berechnet für C16H27Ii3O2Cl2: C 52,74; H 7,47; K 11,53$.
1} 10 g 2-Diäth3αanjnomf-thyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
das nach dem Beispiel 1 (2) hergestellt vorcsi war, wurde in 10 cnf
wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung in einem Jiisbad suf
209810/1799
-zi - '-1770535
Ό°Ο abgekühlt. Über einen Zeitraum vreiL 10 Minuten wurden unter
heftigem Rühren 5 g Acetylchlorid zugesetzt und das Gemisch auf
einem dampfbad weitere 20; Minuten erwärmt* Bie Lösung wurde In
100 cm Eiswasser gegossen, mit natriumcarbonat alkalisch gemacht
und mit 2 Portionen k 100 cm Ither extrahiert. Bie ätherischen
Extrakte wurden vereißigtj mehrere Male mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben
1,2,3 g · braunen Öles* Bieses wurde unter verringertem Brück
fraktioniert und ergab 5f63 g eiHe 1-Äcetyl—2-diäthylaminomethyl-6-methyl-1,2,3,4—tetrahydroehinolin
als blass-gelbes Öl. Siedepünkt 160-162°0 bei O,705 mm Hg«
2) 5,0 g des Produktes von £ii) wrarde mit Lithiumaluminiumhydrid .^
wie im Beispiel 23 (2) reduziert und ergab ein orangefarbiges;
Öl, was unter reduz-^iertem Brück fraktioniert wurde» Bas Produkt
wurde bei 145-1480G bei 0,10 mm Hg destilliert und ergah 2,9 g
2-Biäthylaminomethyl—1-äthyl-6-methyl-1,, 2,3,4-tetrahydroehinolin.,
3) Bas Produkt von (2) wurde wie im Beispiel 1 (3) nitriert.
Bas Produkt wurde in Ither extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft und man erhielt einen .Rückstand von
2,8 g eines viskosen roten Gles» Bieses wurde in Äthanol aufgenommen,
die Losung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt und wasserfreier; -äther zugesetzt, worauf man einen niederschlag
des sesqui-Hydrochlorids von 2—Biäthylaminomethyl—1—äthyl-6— ^
methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrOchinolins als hellgelbes Pulver ™
erhielt. Schmelzpunkt 180~185°G. .
Analyse: Gefundens C 56f35i H 7,44ί Η 11,60^
Berechnet für Ö^H^M-O^/^ HCIi C 56,70? H 7,56i'
I f1
Einer Iiösung von &ti g Biäthylamin in 100 cm Xthanol wurden
unter Rühren eine Losung von 10· g 2-Brommethyl~7-chlor-6«methylchinolin
in einem Gemisch aus 100 cm Äthanol und 200 βcnr* ChIoinform:
über einem Zeitraum von 5 Minuten bei Haumtemperatur zugesetzt« Bie Losung liess man dann 15 Stunden bei Haumtemperatur
-22- 17705S5
stehen und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 100 cnr Wasser zerrieben, das Produkt
in Chloroform extrahiert und Spuren von überschüssigem Diäthylamin
durch dreimaliges Waschen der Chloroformlosung mit Wasser entfernt« Die Chloroformlösung wurde danach über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur trockne eingedampft. Das rückständige
Öl wurde in etwa 200 cm wasserfreiem Äther gelöst und
trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung eingeblasen,
worauf sich ein Niederschlag von 7-Chlor-2-diäthylaminomethyl~
S-methylchinolinhydrochlorid bildete« Beim Stehenlassen kristallisierte
das Salz aus und wurde gesammelt und aus Äthanol um— kristallisiert, wobei eine kleine Menge Äther zugesetzt wurde,
um sicherzugehen, dass das Produkt in guter Ausbeute gewonnen wurde» Man erhielt 6,6 g eines weissen kristallinen Stoffes*
Schmelzpunkt 196-2020C.
2) Das Produkt von (.1) wurde in (Gegenwart von Äaney—Nickel»wie
in Beispiel 17 (2) beschrieben,; hydriert» Der grüne Rückstand t '
der sich nach dem Verdampfen des Äthanols bildete, wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat/Ligroin zerrieben bis ein festes
kristallines Produkt entstand* Dieses Produkt wurde aus Iso— .
propanol/Äther umkristallisiert und man erhielt 7—Chlor—2—di—
äthylaminomethyl-6-methyl-i,2,5r ^tetrahydrochinolinhydrochlorid
als weisses kristallines Produkt. Schmelzpunkt 172-173°C.
Analyse: Sefundeni C 58,97? H 7,99» N 9»00£
Berechnet für 04cHo-01oHoi C 59»4ί tt 8,0} N 9,25$·
ι5 24 ac
1) Unter Verwendung von 7~Chlor-2-formyl-6-«ethylchinolin und
n-Butylamin als Ausgangsmaterial wurde durch Hydrierung wie
in Beispiel 17 (1) das 2—(n-Butylaminomethyl)-7—chlor~6—methyl—
chinolin erhalten. Die freie Base wurde in Isopropanol gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, worauf sich das
Dihydrochlorid bildete, das aus Isopropanol umkristallisiert
wurde, Ausbeute 3,1 Si Schmelzpunkt 209-120°C unter Sersetzung»
2) Eine Lösung von 2 g des Produktes (1) in 100 ent Wasser wurde
209810/179«
mit 0,2 g Platinoxyd (Adams Katalysator) "behandelt und "bei Raumtemperatur
und Atmesphärendruck hydriert bis das berechnete
Volumen Wasserstoff absorbiert worden war (4 Stunden). Die Lösung wurde gekocht, filtriert und in Eis abgekühlt, worauf
das Produkt auskristallisierte, was dann filtriert wurde» Mach
Umkristallisieren aus Wasser erhielt man 2—n-Butylaminomethyl—
7-chlor-6-methyl-1, 2,3 > 4-tetrahydrocliinolinhydrochlorid als
weisse Kristalleβ Ausbeute 0,6 g; Schmelzpunkt 233-234 C.
Analyse: Gefunden: G 59,52;. H 7,72; N 9,21$
Berechnet für G15H24W2Cl2: G' 59,40; H 7,98; Έ 9
Unter Verwendung von Isopropylamin als Ausgangsstoff an Stelle
von II-Butylamin wurde wie in Beispiel 27 das 7~Chlor-6-methyl~
2-iso—propylaminomethyl—1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Dihydro
chlorid hergestellt. Schmelzpunkt 252-255°C,
Analyse: Gefunden: G 58,7j H 7,7; N 9
Berechnet für C14H23IT2Cl3: C 58,1; H 7,7; N 9,7#.
1) 40 g (0,234 Hol) 2,4,6-TrimethylchinOlin wurden auf gleiche
Weise wie im Beispiel 14 (1) beschrieben chloriert und man erhielt 2-Chlormethyl-4,6-dimethylchinolin als lederfarbenes Pul- ™
ver. K^cli Umlcr ist aiii sierung aus ^etroläther mit einem Siedebereicr:
von 40-600G erhielt man 23 g sehr blass-gelber Nadeln. Schmelzpunkt 6O-61°C.
2) 15 g des Produktes von (1) suspendiert in 100 cm absolutem
Äthanol wurden mit 20 cm (14,2 g) Diäthylamin behandeltund durch
Erwärmen vollständig aufgelöst· ^an liess das Gemisch über liacht
stehen und destillierte den Äthanol unter reduziertem Druck ab„
Der halbfeste äückstand wurde mit einem Überschuss an 2-η Natronlauge
behandelt und mit 2 Portionen ä 200 cm Äther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfnt getrocknet.
Der Äther abgedampft und ds.s rückständige Ul unter reduziertem
BAD ORIGINAL 209810/1799
Druck fraktionierte 2~Diäthylaminoämethyl-4,6~dimethylchinolin
destillierte bei 119°G "bei 0,18 mn: Hg als sehr "blass-gelbes Öl»
3) 15 g des Produktes von (2) wurde.wie im Beispiel 17 (2)
beschrieben.hydriert, fraktioniert destilliert und man erhielt 3,7 g 2,4,6-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit einem
Siedepunkt von 90-1100C bei 1,0 - 1,5 mm Hg und 2,0 g 2-Di- .
äthylaminomethyl-4,6—dimethyl r-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin als
blass-gelbes Öle Siedepunkt 1120C bei 0,20 mm Hg.
4) 1,5 g des -"-roduktes aus (.3) wurde nitriert und wie im Beispiel
14 (4) in das Maleat übergeführt und aus Ithylacetat,
w das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert, wobei man
0,65 g 2-Diäthylaminomethyl~4',6-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinhydrogenmaleat
als rote Nadeln erhielt, Schmelzpunkt 131-1320C0
Analyse: Gefunden: C 58,80; H 7,08; N 10,17$
Berechnet für G 2oH29H2O6: ° 58'95; H 7>17; H 10
Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-4,6-dimethylchinolin und n—
Butylamin als 'Oisgangsstoff e wurde wie in Beispiel 29 (2) und
in (3) 2—n-Butylaminornethyl-4,6-dimethyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinolin als feststoff hergestellte Schmelzpunkt 7O0C, Dieses
wurde nitriert und wie in Beispiel 14 (4) in das Kaieat überführt
und man erhielt 2-n-Butylaminomethyl-4,6-dimethyl-7-nitro-1,2,
3,4-tetrahydrochinolin als Feststoff«, Schmelzpunkt ,196-1970C,
Analyse: Gefunden: C 58,86; H 7,04; N 10,55$
Berechnet für C20H29II3O6: C 58,97; H 7,13; N 10,32$.
Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-6-methylchinolin und N-Methy1-isopropylamin
als Ausgangsstoffe,die 8 Stunden lang in absolutem Alkohol unter Rückfluss behandelt wurden, wurde wie im Beispiel
29 (2) und (3) 2-(N-Methyl-isopropylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-
BAD ORIGINAL
209810/1799
tetrahydrochinolin als Flüssigkeit hergestellt. Siedepunkt
\ 128~129°C bei 0,3 mm Hg, Dieses wurde wie in Beispiel 1 (3)
ι nitriert und auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt,
ι Nach Auskristallisieren aus Äthylaeetat erhielt man 2~(l\Mnethyl-
[ isopropylaminome thyl )-6-methyl-7*-nitro-1, 2,3,4-tetrahydroehino-ί
linhydrochlorid als orangefarbenen Feststoff. Schmelzpunkt
Analyse: Gefunden: C 57,06; H 7,68; .N 13,19?«
; Berechnet für O15H24N3O2Cl; C 57,42; H 7,66; N 13,40$
\ 1) Ein Gemisch aus 4,0 g (0,072 Mol) 2-Acetyl-6-methylehinolin,
das nach dem Verfahren jfCampbell, et al«, JoAoCeS0, 1946, 68
1840 hergestellt worden war und 5,9 g (0,1 Mol) Isopropylamin
in 120 cm5 Methanol wurde über 2,3 cm5 Haney-Niekel· bei 25°C
und 126,5 kg/cm katalytisch hydriert bis die Wasserstoffauf- nähme
beendet war. Der Katalysator wurcte abfiltriert und nach
Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein braunes leicht flüssiges Öl, das fraktioniert wurde und 3,4 g 2-(a—ÜT~Isopropylaminoäthyl)-6—methylchinolin
ergab» Siedepunkt 1120C bei 0,5 mm
Hg. -;■■. ■■. ' .. - 'ν ; : .
2) 2,5 g (0,011 Mol) des Produktes von (2) wurde wie im Beispiel
17 (2) hydriert und fraktioniert destilliert worauf man 2,3 g
2~(a-N-IsOpropylaminoäthyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
erhielt« Siedepunkt 1380C bei 1,3 mm Hg9
3) 1|.5 g (o,oo61 Mol) des Produktes von (3) wurde wie in Beispiel
1 (3) nitriert. Das dunkelrote'ölige -frodukt wurde in
Chloroform extrahiert, getrocknet und im Takuum eingedampft und
ergab ein rotes öl, das durch übliche Verfahren in das Hydrochlorid
übergeführt wurde„ lach ümkristallisierung aus Isopropano]
/Äther erhielt man 2-(a-N-.IsOpropylaminoäthyl)-6-methyl-7-nitro-.1,2,3,4"tetrahydrochinolinhydrochlorid0
Sclimelzpunkt 139°C.
Analyse: Gefunden; C 56,46; H 7,35? N 12,79^
Berechnet für-C1^H25N3O2Cl01/4H2O: C 56,61; H 7,71;
209810/1709
2,0 g (0,0072 Mol) eines .Gemische des Produktes von Beispiel 1
und 3,0 cnr (0,0262 KoX) 3O$iges Wasserstofiperoxya ±n 15 cm5
wasserfreiem Aceton wurde drei Sage lang bei Raumtemperatur gerührt. Ss wurde eine weitere Menge '5,0 cm -(0,0436 Mol)
30/^iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt und das Rühren weitere
7 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Wasserstoffperoxyd wurde durch Zugabe von Platinoxyd zersetzt, das Gemisch filtriert
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf wan
eine viskose rote Flüssigkeit erhielt, Hach dem Verreiben
mit Diäthyläther erhielt man einen orangefarbigen pulverfö'rmigen
Feststoff, der gesammeil; wurde und umkristallisiert wurde
worauf man 0,95 g 2—(N,M-Diäthylaminomethyl)~6'-methyl-7~nitro-·
1,2,3,4"-tetrahydröchinolin-5-Oxydmonohydrat als hellrote Kristal
le erhielt. Schmelzpunkt 107-1It0O.
Analyse: Gefunden: G 57,54* H 7*78? N 13,81$
Berechnet für C15H23M5O5^H2O; 0 57,80; H 8,03; W 13,
Beispiel 34 :
D 7,5 g (0,0285 Mol) des/Produktes von Beispiel Η (3) als
freie Base,bevor sie mit Schwefelsäure behandelt worden war,
wurde nach dem Verfahren des Beispiels 22 (1) acetyliert und man
erhielt 1—Acetyl-(2—!-Acetyl—¥-isopropylaminomethyl)-6—methylfe
1,2,3,4-tetrahydrochinolin als ■blass-gelbes viskoses Öl, das
nach dem Verreiben und Kühlen auf -600G mit niedrig siedendem
Petroläther 5,2 g eines schnratzig-weissen Feststoffes ergab.
Schmelzpunkt 690C.
2) 5,10 g (0,017 Mol) des Produktes (1) wurde wie in Beispiel
(2) reduziert, worauf man 3,0 g 1-Äthyl—(2-Ii-äthyl-li-isopropylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroohinolin
als Flüssigkeit erhielt. Siedepunkt 124-128°G bei 0,4 mm Hg,
3) 2,25 g (0,0082 Mol) des Produktes von (2) wurde wie in Beispiel
1 (3) nitriert und man erhielt 2,5 g 1-Äthyl-(2-N~äthyl- ■
N-iSOpropylaminomethyl)-6~methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
als rotes leicht flüssiges ül . Das p-ioluol-
sulfonat wurde wie in Beispiel 22 (3) isoliert· Schmelzpunkt
15O°C.
Analyse*1 Gefunden: O 60,90;- H 7,55i H 8,545°
Berechnet für O18H29N3O2^7H8O5S: 0 61,10; H 7,54;
N 8,55%«
Seispiel 25
1) Vier Gärbehälter wurden jeweils mit 2 Litern des nachfolgenden Mediums gefüllt und 35 Hinuten bei einem Druck von 1,05
kg/cm sterilisiert.
Sojabohnenmehl 5g
Glucose 20 g NaGl 5g
K2HPO4 5g
Hefeextrakt 5g
Leitungswasser aufzufüllen auf 1 Liter
Ό'
Der pH-Wert wird mit Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt.
Die Gärbehälter wurden mit 7,5 VoI„-$ einer 24 Stunden alten
Kultur von Aspergillus sclerotiorum Huber inoculiert, die bei 220C in 50 cm Portionen des obenbeschriebenen Sojabohnen-Glucose-Mediums
in 300 cm Erlenmeyerkolben, die auf einer Schüttelvorrichtung montiert waren und sich etva mit 230 UeP0M
drehten, ivezüchtet worden waren» Die inoculierten Gärbehälter
wurden bei 1380 ϋβρβί"1,, gerührt und jeder wurde mit einem Liter
Luft pro Kinute und bei einer Temperatur von 28 G 47 Stunden
lang belüftet. Falls erforderlich, wurde ein Siliconantischaum
mittel zugesetzt* Nach Ablauf der 47 Stunden war der pH—Viert
der Gärbrühe auf 6,8-6,9 gestiegen« -^ wurde Schwefelsäure
zugesetzt, die steril gehalten worien war, um den pH—Wert auf
6,5 wieder einzustellen»
2) 0,75 g des Produktes des -Beispiels 14 als Hydrogenmaleat,
gelöst in 75 cm sterilem Wasser $ wurde jedem der 4 Gärbehältea
zugesetzt und das Rühren und Belüften wurde v/eitere 23 Stunden
20 98 10/ 179
fortgesetzt· Die gesamte Gärbrühe von allen Behältern wurde zusammengeschüttet, der pH-Wert mit Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt
und die dabei erhaltenen 8,2 Liter Gärbrühe wurden extrahiert, indem man sie mit 16,4 Liter Methylenchlorid heftig TO
Minuten lang rührte« Der Lösungsmittelextrakt wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne bei einer Temperatur unterhalb 4O0C eingedampft, (Trockengewicht 5,567 g)·
3) Der dunkelbraune Rückstand von (2) wurde viermal bei Raumtemperatur
mit Methanol extrahiert, wobei die Lösung von dem unlöslichen Stoff abdekantie-rt wurde. Die vereinigten Methanol-
A ·; extrakte mit einem Gesamtvolumen von etwa 200 cm wurden filtriert
und mit 3 g Natriumborhydrid behandelt, das portionsweise über einem Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren zugegeben
wurde um die eventuell vorliegende 6-IOrmylverbindung zur 6—
Hydroxymethylverbindung zu reduzieren. Man liess die Methanollösung
bei Raumtemperatur über Nacht stehen und verdünnte sie anschliessend mit einem Liter Äther, Die Lösung wurde viermal
mit 500 cnr Wasser gewaschen und die dabei entstehende blassgelbe ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad von einer Temperatur von 400C entfernt. Der Rückstand wurde
in etwa 75 cm Isopropanol bei 500C gelöst, filtriert, um evt,
vorliegende unlösliche Teilchen zu entfernen und über Nacht im
fe Kühlschrank gekühlt. Das Produkt wurde gesammelt und im Vakuum
getrocknet, worauf man 0,5 g des ö-Hydroxymethyl-^-isopropylaminoäthyl-7-nitro^i,2,3,4-tetrahydrochinolin
als blass-gelbe Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 147-1490C, Aus den Mutterflüssigkeiten
der Umkristallisierung wurden weitere 0,5 g des rohen Stoffes erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 1,0 g .(0,0036 Mol)
von 3,0 g (0,0079 Mol) des Ausgangsmaterials, d.h., 45$ der
theoretischen Menge,
Analyse: Gefunden: C 59,93} H 7,84? N 14,82$
Berechnet für C1^H21N5O5: C 60,155 H 7,58j N 15,04-%·
209810/1799
Beispiele 36, 37 und 38
ETach ähnlichen Verfahren wie diejenigen die in Beispiel 35
beschrieben wurden, v/urden die Produkte der Beispiele 1 (als
freie Base) und der Beispiele 27 und 28 (als Hydrochloride)
in die entsprechenden 6-Hydroxymethyl-Yerbindungen übergeführt und als 2-Diäthylaminoäthyl-6-hydroxym.ethyl-7-nitro-1 ,-2,3,4—
tetrahydrochinolin (Schmelzpunkt 89-910C), 2-n-Butylaminomethy1—7—chlor-6-hydroxymethyl-i,2,3,4—tetrahydrochinolin
(Schmelzpunkt 117-11$°C) und 2—Isopropylaminomethyl^-chlor-6—hydroxymethyl—T,2,3,4—tetrahydrochinolin
abgetrennt„
Analyse:
für Beispiel 36 gefunden: C 60,31 J H. 1,68*, Έ A3,39$
berechnet fürC,^H23IT-O5,1/2H2O: C 59,58j H,8?00; F 13,90$
für Beispiel 37 gefunden:: Q 63,35'» H 8,4; M" 10,03^-
berechnet für G15H25]Sr2OCIs C 63,7} H 8,3rN
für Beispiel 38 gefundene ..
berechnet für G1 JI^j
berechnet für G1 JI^j
Der Mikroorganismus Aspergillüs Sclerotiorum.Huber (erhältlich
vom Centralbureau voor Sohimmelcultur.eg.f Baarn, Holland) der
in den Beispielen 55''und 38 verwendet "wurde 1 um· die Oxydation
der erfindungsgemässen 6-Methyl-Yerbindungen In die .entsprechenden
6-Hydroxymethyl- und"6-ϊοrmyl—Verbindungen zu bewirken, erwies sich als besonders geeignet, jedoch ist zu erwartenj dass
sich auch andere Mikroorganismen gleichfalls- als geeignet erweisen»
■■-''-;
Es wurde folgendes Prüfverfahren durchgeführt, um Mikroorganismen
zu ermitteln, die dazu geeignet sind, die gewünschte Oxydation zu bewirken: Der Mikroorganismus wurde auf eine Czapek-Box
Agar-Kultur oder auf ein anderes Medium Häuf Agar-Basis, dae
für das Wachstum geeignet ist, inoculiert. Die inoculierten
Kulturen wurden 7-10 !Dage lang bei 280C inkubiert. Danach wurden
15 cm steriles destilliertes Wasser den Kulturen zugesetzt und die Sporen und vegetatives Wachstum wurden vom Agar mit einer
sterilen Nadel losgelöst» 5 onr dieser Suspension wurden an-
20081071790
schiiessend in jeweils einen von zwei 500 cm Erlenmeyer-Kolben
gegeben, die 50 cnr des folgenden Mediums enthielten, das 18 '
Minuten lang "bei einem Druck von 1,05 kg/cm im Autoklaven behandelt
worden war:
Sojabohnenmehl 5 g
Glucose 20 g
FaGl" . - 5g
K2HPO^ 5g
Hefeextrakt 5g
Leitungswasser aufgefüllt auf 1 liter
pH 6,5
Die inoculierten Kolben wurden auf einen Rotationsschüttler
gegeben, die temperatur Wur(le &υ-£ 28 C gehalten und es wurde
mit 230 ϋ,ρ.Μ. für etwa 24 Stunden gedreht. Am Schluss dieses
Zeitabschnitts wurden 5 cm des erhaltenen submergen VTaoj,s-t;unig
(erstes Inoculumstadium) in die beiden 300 cm -Kolben gegeben
von denen jeder 50 cm des oben beschriebenen So jabohnen-Crlucose-Mediums
enthielt. Die Kolben wurden auf eine Schüttelvorrichtung gegeben und man liess deren Inhalt 48 Stunden bei 28 C wachsen,
wonach 10 mg der zu der entsprechenden.6-Hydroxymethyl~ oder 6-iOrmyl-Yerbindung
zu oxydierenden 6-Methy1-Verbindung,gelöst
in einer geringen Menge'Wasser, Äthanol oder Aceton zu einem
der beiden Kolben zugesetzt wurden. Der andere Kolben enthielt
nur das !lösungsmittel und diente zur Kontrolle, Diese Kolben
wurden weitere·24 Stunden unter den gleichen Bedingungen geschüttelt,
bevor sie von der Schüttelvorrichtung entfernt wurden· Die Wachstumscharakteristika wurdeftfestgestellt und- die
gesamte Brühe aus beiden Kolben wurde mit Natronlauge auf einen
pH-Wert von 8,0 eingestellt. Die Brühe der beiden Kolben wurde
jeweils getrennt mit Methylenchlorid unter heftigem Rühren ·
mit 2 Volumenteilen des Lösungsmittels extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wurde abgetrennt und das Lösungsmittel vorzugsweise, jedoch' nicht unbedingt durch Destillation unter Yakuuiü
bei einer Sempera^ur unterhalb 40°0 entfernt. Jeder der beiden
RücScstönde wurde dann in etwa 1 cm Methylenchlorid gelöst.um
ihn
■
*e fül? ein· BttansciiiGht chromatographisohe Analyse zu verwenden.
209810/1?··
Es wurden Proben auf Silicagel-Dünnschichtplatten chromatorgraphiert,
unter Verwendung eines Gemisches aus 9 Volumenteilen
Äthylacetat und einem Volumenteil Triäthylamin. Die chromatographische
Analyse zeigt an, das mit einem geeigneten Mikroorganismus die Konzentration der zugesetzten 6- Methyl-Verbindung
sehr stark abgenommen hatte und an deren Stelle ein oder mehrere Verbindungen, die eine grössere Polarität besassen,
sich gebildet hatten. Der Nachweis, dass die 6-Methylgruppe
in die 6-Hydroxymethyl- oder 6-Formylgruppe übergeführt worden
war, wurde dadurch erhalten, dass man die Gärung im grösseren Maßstab durchführte, wodurch es möglich war» eine Menge des
Produktes zu isolierende für eine vollständige Analyse ausreichte.
™
Die Wirkung der Verbindungen wird durch ein Verfahren ermittelt,
bei dem die Bewegung ausgewachsener Schistosomen von ihrem
normalen Sitz in den Mesenterialvenen in die leber,hervorgerufen
durch chemotherapeutisch wirksame Verbindungen,festgestellt wird. Dieses Verfahren wird von O.D.Standen in"Experimental
Chemotherapy" (Herausgeber R.J.Schnitzer und 3?»Hawking) Band I pp,
752-53 beschrieben..
Im vorliegenden Falle wurden 3-4 Wochen alte weisse Mäuse
percutan mit 1.50 Cercarien von Schistosoma mansoni (Ostafrikanischer Stamm) infiziert. 9-10 Wochen nach der Infektion wurden
die zu prüfenden Verbindungen oral oder intra—peritoneal verab— A
reicht, bei einer Grunddosierung von 25 mg/kg täglich 4 Tage lang, oder 50 mg/kg in einer einzelnen Dosis. Die Wirkung wurde
24 Stunden nach der letzten Dosis der Mehrfachdosierung oder
72 Stunden nach der Einfachdosis ermittelt. Es wurden tote Mäuse
seziert.um die Würmer aus den Mesenterialvenen, der LeberpÄ>rtader
und aus den Venen innerhalb der Leber zu gewinnen. Die
proportionale Bewegung der Würmer von'der ffortader und den
Mesenterialvenen zur Leber bildeten die Basis für die Bewertung.
Verbindungen die sich bei Mäusen als wirksam erwiesen, wurden
ausserdem bei Affen geprüfte, die etwa 3 Monate vorher mit :<
500 Cercarien des gleichen Stammes Schistosoma maneoni perkutan
infiziert worden waren und bei denen sich die
209810/1799
Eierausscheidung stabilisiert hatte. Die zu prüfenden Verbindungen
wurden oral oder intravenös verabreicht und es wurde die Wirkung auf die tägliche Gesamteierausscheidung beobachtet.
Es wurden Gewebsproben auf die Gegenwart·von Eiern verschiedener Entwicklungsstadien und auf tote Eier geprüft, Schließlich
in Fällen scheinbarer Heilung wurden tote Tiere seziertyum
Würmer, falls solche noch vorhanden waren, aus den Blutgefässen zu gewinnen.
Es wurdet gefunden, dass im allgemeinen eine hohe antischistosome
Wirkung in Mäusen mit folgenden Substituenten erzielt
wird: )
3 S
(A) R sollte besser ein Wasserstoffatom als eine Alkylgruppe
sein,
(B) R sollte besser eine Nitrogruppe als ein Chloratom sein,
(C) R sollte besser ein Wasserstoffatom als eine Alkylgruppe
sein und
(D) CftHp ·sollte besser eine Methylengruppe als eine Äthylenoder
Äthylidengruppe sein.
Es wurde ausserdem gefunden, dass diejenigen Verbindungen grös-
1 2 sere Wirksamkeit zeigen, in denen entweder R oder R 2 - 4
1 2 !
Kohlenstoffatome enthaltenund R und R zusammen nicht mehr als
1 2 ^ 4 Kohlenstoffatome enthalten, als bei denen, in denen R und R \
jeweils erfcweder ein Wasserstoff atom oder eine tiethylgruppe oder i
bei denen in denen R und R zusammen mehr als 4 Kohlenstoff- / atome enthalten.
Es wurde ausserdem gefunden, dass die grösste Wirkung bei Mäusen
durch die Verbindungen gezeigt wird, in denen R eine alpha— ■:
verzweigte Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist, die 3 bis j
4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine Isopropyl—,
sec.-Butyl-, tert.-Butyl-Wasserstoffatom
bedeutet.
sec.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Cyclopropylgruppe ist und R ein
1 2 ·'
Verbindungen, in denen entweder R oder R 2 bis 4 Kohlenstoff-
1 2 /
atome enthalten und R und R zusammen nicht mehr als 4 Kohlen-
*2 A
stoffatome zeigen, R ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe
oder eine Hydroxymethylgruppe, R eine Nitrogruppe und R ein \.
209810/1799
Wasserstoffatom bedeuten, besassen ausserdem antischistosome Wirkung bei Affen.
Die antischistosome Wirkung der hier offenbarten Terbindungen
■wird nach dem ^erfahren ermittelt',. das "Wie bereits vorstehend
ausgeführt^v/urde, in "Experimental Chemotherapy" beschrieben
wird. Die V/irkung gegen Schistosoma mansoni bei Mäusen und bei
Affen wird in nachstehenden Tabellen dargelegt:
209 810 /17ä9
R-
Wirkung bei Mäusen Mehrfachdosis Einfachdosis
H | H | H | 1 |
G2H- | H | H | 1 |
C3H7 | H H |
H H |
1 1 |
Isopropyl i-Butyl |
H H |
H H |
1 1 |
-CH2-GH
./CH2
-C2H5
-W
-C2H H
1 1
-C2H5 | 2H5 | -C2II5 | 1 |
"°2H5 | -O2H5 | -CH3 | 1 |
-O2H5 | • H | -C2H5 | 1 |
-O2H5 | -C2H5 | H | 2 |
209810/1799
-G2H5
CH
-^CH
-^CH
Wirkung "bei Mäusen Mehrfachdosis Einfachdosis
HO-CH
CH9-I
Wirkung bei Mäusen Mehrfachdosis Einfachdosis
-C2H5 -C2H5
.CH
-CH^ °- . H
CH5
Bewertung: ' O keine Wirkung festgestellt + sehr schwache Wirkung
schwache Wirkung mittlere Wirkung starke Wirkung +++++ sehr starke Wirkung
- nicht geprüft.
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Die-Bewertung der Wirkung beruhte auf der proportionalen Bewegung
der Würmer von der P^ortader und der Mesenter.kl-Vene zur
Leber. Die oral verwendete G-runddosis betrug 25 mg/kg χ 4 (Mehrfachdosis)
oder 50 mg/kg χ 1 (Einzeldosis),
209810/1799
struktur
Mehrfachdosis Einfachdosis
(mg/kg χ Anzahl der oralen Dosen) (mg/kg χ Anzahl der oralen Dosen)
50x4 85x4 100x4 55x1 50x1 75x1 100x1
.HCl
C= T= χ—
.HCl
HCCOpH
CH0EHCHMe0«HCCO0H
CH0EHCHMe0«HCCO0H
Heilung-Verschwinden der Eier aus den Fäkalien, keine Würmer "bei der Autopsie gefunden«
Vorübergehende Wirkung-zeitweilige Verringerung der Anzahl an .ausgeschiedenen Eiern.
Unwirksam - keine wahrnehmbare Wirkung "bei der Ausscheidung von Eiern.
O CJl CD
Zur Behandlung von Menschen kann die Verabfolgung parenteral
erfolgen, d.h« intravenös oder intramuskulär, jedoch vorzugsv/eise
wird eine orale Verabreichung vorgenommen. Die Dosierungen können im Bereich von 5 bis 150 mg/kg, vorzugsweise
im Bereich von 10 bis 50 mg/kg, täglich bis zu 7 Tagen oder im Bereich von 50 bis 120 mg/kg in einer Einzeldosis liegen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich alleine verabreichen,
jedoch werden sie im allgemeinen im G-emisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der je nach dem welche
Verabreichungsweise gewählt wird, nach üblicher pharmazeutischer Standardpraxis ausgesucht wird. Beispielsweise lassen sie sich
oral verabreichen in Form von Tabletten, die solche hilfsstoffe
wie Stärke oder Laktose enthalten oder in Kapseln entweder alleine oder im Gemisch mit Hilfsstoffen oder in Form von Elixieren
oder Suspensionen, die Geachmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten«,
Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form von sterilen wässrigen Lösungen eines löslichen Salzes
verwendet, die ausserdem noch andere gelöste Stoffe, beispielsweise Salze oder Glukose enthalten können, um eine isotonische
Lösunö zu bilden» Viele der pharmazeutisch verträglichen Salze
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind unlöslich im Wasser, jedoch erwiesen sich Methansulfonate als höchst wasserlösliche
209810/1799
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE :in der R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere 2-Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, die zusätzlich mit einer oder mehreren niedrigen Alk3'l- oder niedri gen 2-Hydro:c3ralkYi^ruOOen substituiert sein kann, R-7 und R jeweils ein "Wasserstoffatom o^er eine niedere Alkylgruppe, R eine Kethyl-, Hydroxymethyl- oder Pormylgruppe, R^ eine isitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenatom und η die Zahl 1 oder 2bedeuten, ·1 die I\T-Gxyde derjenigen Verbindungen, in denen weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten und die pharmazeutisch verträglichenSäureadditionssalze der Torsteiienden Verbindungen.2«, Verbindung nach Anspruch 1, in der G nH2n eine !'Iethylengruppe ist«13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der entweder R oder Rzusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten.4. Verbindung nach Anspruch 3, in der R eine alpha-TerzweigteAlkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatome ist und R ein Wasserstoff atom bedeutet.209810/1799em eine Methylgruppe ist.5«, Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,- in der R eine Hydroxymethylgruppe iste7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der Reine Mtrogruppe ist.8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R^ ein Chloratom ist.9ο Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der Rein Wasserstoffatom ist,10. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in der R ein Wasserstoff atom ist. :-11. 2-(N,N-Diäthylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2T3,4-tetra-in, dessen. N-Oxyd und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze„12. 2-(N-Äthylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze β13. 2-(l\T-Isopropylaminomethyl)-6-meth37l-7-nitro-1,2,3»4-tetrahy dr och inol in und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.H. 2-(lT-Methyl-iT-isopropylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.1 5. 2-( l-T-Isobutylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureaddit ions;3alze«209810/179916β 2-( ΪΤ-sec·-Butylaminomethyl)-6~methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrοchinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze»17a 2-(N-Cyclopropylaminomethyl)~6-methyl-7-nitro-1,2,3» 4-tetrahydrocninolin und dessen pharmazeutisch "verträgliche Säureadditionssalze.18„ 2-CH-Isopropylaminomethyl)-6-hydroxymethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze»19. 7-~Chlor~2-(K-isopropylaminOmethyl)-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze»2Oo Bin 7~substituiertes Chlor-1,2,3,4-:te'fcrahydrochinolinderivat, wie in vorstehenden Beispielen hergestellt und "beschrieben,,Mir Pfizer Corporation Colon/Panama/ν*He clit sanwalt
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