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Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter aliphatischer
Carbonsäureamide Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer
basisch substituierter aliphatischer Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
in welcher R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R2 Wasserstoff oder einen
niederen Alkyl- oder Aralkylrest, Am eine basische Gruppe, wie z. B. eine Amid-,
Alkylamid-, Dialkylamid-, Cycloalkylenamid-, Oxyalkyl-, Benzyloxyalkyl-bzw. Benzhydryloxyalkylamidgruppe,
R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, Oxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Amino- oder Acylaminogzuppen,
Z Sauerstoff oder Schwefel und Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest
bedeutet.
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Es wurde gefunden, daB Stoffe, welche der obigen Formel entsprechen,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Einige von ihnen wirken beispielsweise
stark spasmolytisch, andere beeinflussen den Uterus in ähnlicher Weise wie Ergometrin.
Verbindungen, in denen Am einen Benzyloxyalkylamid- oder einen Benzhydryloxyalkylamidrest
bedeutet, haben sich als besonders stark wirkende Spasmolytica erwiesen.
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Diese übertreffen die freien Oxyalkylamide wesentlich an Wirkung und
besitzen überdies eine geringere Toxizität.
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Die neuen Stoffe können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Man
setzt eine Verbindung -der- allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-Alk-CO-V (II) um, in welchen beiden
Formeln X und Y mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Gruppe -N-R2leicht
abspaltbareReste bedeuten und V der basischen Gruppe Am entsprechen kann oder ein
Rest ist, der sich leicht in diese basische Gruppe umwandeln läßt, um sodann gegebenenfalls
den Rest V im Umsetzungsprodukt in eine der basischen Gruppen Am umzuwandeln.
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Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht beispielsweise darin,
daß man ein der allgemeinen Formel (I) entsprechendes Amin
mit einem reaktionsfähigen Ester eines a-, ß- oder y-Oxycarbonsäurederivates umsetzt.
Als solche Derivate lassen sich z. B. die Halogenwasserstoffsäureester (Y = Halogen)
vorzugsweise verwenden, daneben auch die Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester (Y = O
S 02-Alkyl bzw. 0-S 02-Aryl) .
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Als Reste, die sich leicht in die basische Gruppe Am überführen lassen,
können vor allem dieAlkoxyreste bzw.Aryl-oderAralkoxyreste (V=O-Alkyl usf.) und
der Azidorest erwähnt werden. Soll eine Verbindung der eingangs erwähnten allgemeinen
Formel erhalten werden, in der Am einen Oxyalkylamidrest bedeutet, so setzt man
vorteilhaft eine Verbindung der Formel (II) um, in der V einen Oxyalkylamidrest
bedeutet, dessen Oxygruppe durch einen mittels Hydrogenolyse abspaltbaren Rest geschützt
ist, z. B. durch einen Benzyl-, Benzhydryl- oder Triphenylmethylrest. Nach Beendigung
der Kondensation kann man solche Reste leicht mit Hilfe von Wasserstoff und Palladiumkatalysatoren
abspalten.
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Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man
einen der Formel (I) entsprechenden reaktionsfähigen Ester eines r-Aryloxy-propanols-(2)
mit einer a-, ß- oder y-Amino-bzw. Alkyl- oder Aralkylaminocarbonsäure
die die basische Gruppe im Carboxyl schon enthält oder einen Rest V enthält, die
sich leicht in eine basische Gruppe umwandeln läßt, umsetzt und im letzteren Falle
im Umsetzungsprodukt den Rest V in die basische Gruppe Am überführt. Als reaktionsfähige
Ester von r-Aryloxy-propanol-(2) können die Halogenwasserstoffsäureester (X = Hal),
die Allzyl- bzw. Arylsulfonsäureester (X=-0-SO.-Alk bzw. -O S 02-Ar) verwendet werden.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel
(II) kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln gearbeitet werden. Als solche
eignen sich Alkohole, Kohlenwasserstoffe, Äther USW.
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Vorzugsweise wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
gearbeitet, wie z. B. tertiären Basen, Pyridin, Chinolin, Trialkylaminen oder von
Alkalien, wie z. B. Alkalioxyden, -hydroxydenalkoholaten, -carbonaten, -bicarbonaten
usw.
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der in Frage stehenden Substanzen
betrifft Verbindungen der obigen Formel, in denen der Alkylrest mindestens 2 Kohlenstoffatome
enthält, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen
Formel
worin R3, R4 und R5 Wasserstoff-, Halogen-, Oxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Amino- oder Acylaminogruppen
bedeuten oder Reste, die nach später zu diskutierenden Methoden in solche Gruppen
oder Atome umgewandelt werden können, eine Verbindung der allgemeinen Formel Alkylen-CO-V
(IV) einwirken läßt, worin V die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, also Am entsprechen
kann, oder einen Rest bedeutet, der durch bekannte Methoden in die basische Gruppe
Am übergeführt werden kann, und daß man im Umsetzungsprodukt gegebenenfalls einen
oder mehrere der Reste R3-R5 in Gruppen oder Atome der obenerwähnten Bedeutung und
V in die Gruppe Am umwandelt.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basisch wirkenden
Katalysators, der mit der C O-Gruppedes Säureamids selber nicht zu reagieren vermag,
vorgenommen. Als besonders vorteilhaft haben sich quaternäre Ammoniumbasen für diesen
Zweck erwiesen.
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Will man Oxyalkylamide von Acrylsäuren umsetzen, so geht man vorteilhaft
von Oxyalkylamiden aus, deren Oxygruppe durch einen Rest, der durch Hydrogenolyse
oder Hydrolyse wieder abspaltbar ist, geschützt ist. .Als Reste, welche durch Hydrogenolyse
wieder abspaltbar sind, kommen in Frage der Benzylrest, der Benzhydrylrest, der
TriphenylmeUhylrest, der Carboxybenzylrest. Als Reste, welche durch Hydrolyse wieder
abspaltbar sind, kommen in Frage der Acyl- oder Aroylrest, der Carbalkoxyrest.
Bei
den beschriebenen Verfahren gelangt immer eine Verbindung zur Verwendung, die mindestens
die Struktur der allgemeinen Formel
enthält, worin R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, Oxy-, Alkoxy-, Alkyl-, Amino-
oder Acylaminogruppen bedeuten. Man kann nun aber auch, wenn dies vorteilhaft ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) anwenden, in der R3, R4 und R5 Reste sind,
die sich z. B. durch Hydrolyse in Aminogruppen oder Oxygruppen umwandeln lassen.
Solche Reste sind z. B. für den Fall Acylaminoreste, Azomethinreste, Carbalkoxyaminoreste
oder Acyloxyreste, Carbalkoxy-oxyreste usw.
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Weiter lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (V) verwenden,
in denen R3, R4 und R5 Reste sind, die sich z. B. durch Hydrogenolyse in Aminogruppen
oder Oxygruppen umwandeln lassen. Solche Reste sind z. B. Nitro-, Azo-, Nitroso-,
Benzylamino-, Carboxybenzylaminoreste bzw. Benzyloxy- oder Carbobenzyloxyreste.
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Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel (V) verwendet werden,
in denen ein oder mehrere Reste R3 bis R5 sich durch Alkylierung in Alkoxygruppen
oder durch Acylierung in Acylaminogruppen umwandeln lassen.
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Die Hydrolyse von Resten R3 bis R5 zu freien Aminogruppen kann sauer
oder alkalisch erfolgen, ebenfalls diejenige der Reste R3 bis RS zu freien Oxygruppen.
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Die hydrogenolytische Ü'berfü'hrung der Reste R3 bis R5 in Amino-
oder Oxygruppen erfolgt mit Hilfe der üblichen Reduktionsmittel, vorzugsweise durch
katalytisch erregten Wasserstoff mit Hilfe von Raney-, Palladium- oder Platinkatalysatoren.
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Eine Alkylierung von Oxygruppen @zu Alkoxygruppen erfolgt vorzugsweise
durch reaktionsfähige Ester, z. B. der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren,
oder durch Alkyl- oder Arylsulfonsäureester von Alkanolen, vorzugsweise in Gegenwart
von basischen Kondensationsmitteln.
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Die Überführung von Aminogruppen in Acylaminogruppen erfolgt z. B.
mit Hilfe von Acylhalogeniden, Anhydriden, Estern, Aziden, vorzugsweise in Gegenwart
basischer Kondensationsmittel, wie z. B. tertiären Aminen oder Alkalien. Beispiel
i a) 16,5g i-PPhenoxy-2-methylamino-propan werden in i2o ccm Methanol und 17 ccm
Triäthylamin mit einer Lösung von 18,4 g ß-Brompropionsäuremethylester in 6o ccm
Methanol versetzt und 5 Stunden bei 6o° gehalten.
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Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad eingedampft, der Rückstand
in verdünnter Salzsäure aufgenommen und ausgeätbert. Man macht alkalisch, nimmt
das sich abscheidende 01 in Äther auf, trocknet, verdampft und destilliert
im Hochvakuum. Man erhält i9 g, das sind 75 % der Theorie, ß-[N-Mefhyl-N-(ß-pbenoxy-isopropyl)-amino]-propionsäuremetbylester
C,11,- 0 . CH, . CH (CH3) . N (CH,) . CH,-CH,-C0,-CH, als farbloses, unter o,o2
mm bei I W, unter 12 mm Druck bei i8o° siedendes Öl.
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b) In der gleichen Weise-erhält man den Äthylester, der unter o,oog
bis o,oi mm Druck bei i12° siedet. 11,5 g des nach a) gewonnenen bzw. 12 g des nach
b) gewonnenen Esters werden mit 5 g 2-Aminopropanol-(i) 2 Stunden auf 165 bis igo°
unter Turbinieren erhitzt. Dabei wird das, abgespaltene Äthanol bzw. Methanol abdestilliert
und gemessen. Den Rückstand löst man in Alkohol oder Aceton und fällt daraus mit
p-Aminosalicylsäure das p-Aminosalicylat des ß-[N-Methyl-N-(ß-p'henoxyisopropyl)-amino]
-propionsäure<- (ß-oxyisopropylamids) C,H5. 0 # CH3. CH(CH3) . N(CH3) . CH,.
CH,. CO . NH # CH(CH3) . CH,. OH Anstatt des p-Aminosalicylats kann auch das p-Aminobenzoat,
das Salicylat oder das Methylenbissalicylat gefällt werden.
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Beispiel e Zu der in Beispiel i beschriebenen Verbindung gelangt man
auch in folgender Weise: 12,6 g i-Phenoxy-2-methylamino-propan werden mit 16 g ß-Brompropionsäureisopropanolamid
und 8,5 g Triäthylamin in Dioxan 6 bis 7 Stunden auf 70° erwärmt. Man trennt das
Triäthylamin'hydrobromid ab, verdampft das Filtrat auf dem Wasserbad und engt im
Vakuum ein. Durch Aufnehmen in verdünnter Salzsäure, extrahieren der sauren Lösung
mit Essigester, Alkalis.ieren und Ausäthern gewinnt man die ätherische Lösung von
ß-[N-Methyl-N-(ß-phenoxyisopropyl)-amino] -propionsäure-(ß-oxyisopropylamid), aus
der die Salze gefällt werden können.
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Beispiel 3 13 g ß- [N-Methyl-N- (ß-p'henoxyisopropyl)-amino]-propionsäureäthylester
(Beispiel i b) werden mit 12 ccm wasserfreiem Hydrazin und 2o ccm Äthanol im Rohr
io Stunden auf 125° erhitzt.
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Durch Verdampfen des Äthanols erhält man das nicht kristallisierende
Hydrazid' in 7o°/aiger Ausbeute.
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Dieses wird in i8o ccm o,2 n-Salzsäure gelöst und mit 2,5 g Natriumnitrit
in io ccm Wasser in
das Azid übergeführt. Man puffert mit Natriumbicarbonat,
nimmt das Azid in Äther auf und versetzt mit einer ätherischen Lösung von 2,7 g
2-Aminopropanol-(i) und 3,6 g Triäthylamin. Man schüttelt 12 Stunden bei 2o°, wäscht
die ätherische Lösung dreimal mit Wasser und verdampft den Äther. Der Rückstand
besteht aus ß-[N-Methyl-N - (ß - phenoxyisopropyl) -,amino] - propionsäure-(ß-oxyisopropylamid)
(Beispiel i), das unter 0,o2 mm bei i94° siedet. Hydrochlorid: Schmp. = 132 bis
134°. _ Beispiel 4 33 g ß-Aminopropyl-benzyl-äther und 2o,2 g Triäthylamin werden
in 300 ccm Äther vorgelegt und unter Eiskühlung und Rühren 22,6 g Chloracetylchlorid,
gelöst in ioo ccm Äther, in i Stunde zugetropft. Es fällt nach kurzer Zeit kristallines
Triäthylaminhydrochlorid aus. Nach iostündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird
zweimal mit wenig Wasser ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit CaC12 getrocknet und
der Äther abdestilliert. Der Rückstand (38,5 g) wird im Hochvakuum destilliert.
Man erhält so 33,4 g, das sind 69,3 % der Theorie, reines, unter o,04 mm Druck bei
z35° siedendes, schwachgelbliches r-Benzyloxy-2-chloracetaminopropan. Dieses bildet
ein in Wasser und Petroläther schwer lösliches, in den übrigen organischen Lösungsmitteln
leicht lösliches Öl.
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33,3 g i-Benzyloxy-2t-chloracetamino-pzopan (o, z38 Mol),14gTriäthylamin
(o, i38 M01) und 22,8 g i-Phenoxy-2-methylamino-propan (0,r38 M01) werden in 25o
ccm Benzol 16 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Nach
i bis 2 Stunden beginnt Triäthylaminhydrochlorid auszufallen. Das Reaktionsgemisch
wird zweimal mit wenig Wasser ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird dreimal mit
je 8o ccm 2 n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Äther gewaschen
und hierauf stark alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene iÖQ wird in Äther aufgenommen
und mit K2 C 03 getrocknet. Das nach dem Verdampfen des Äthers zurückbleibende braune
Öl (41g) siedet unter 0,o2 mm Druck bei 2o3°. Man erhält 33 g (64,8°/a der Theorie)
ß-[N-methyl-N - (ß - phenoxy - isopropyl) - amino] - essigsäure-(ß-benzyloxy-isopropylamid),
C6HS# O # CH2# CH(CH3) # N(CH3) # CHZ# CO . NH # CH (CH3) # CH2# O # CIf2#
C1H5 Dieses bildet ein leicht gelbliches zähflüssiges Öl, welches in Wasser und
kaltem Petroläther schwer und in den übrigen Lösungsmitteln leicht löslich ist.
In 2 n-Salzsäure löst es sich nur in bestimmtem Verhältnis.
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Beispiel 5 33 g des nach Beispiel 4 erhaltenen Benzyläihers werden
in 45 ccm 2 n-Salzsäure gelöst und mit Wasser auf etwa 30o bis 400 ccm verdünnt.
Nun werden 2 g Palladium auf 2o g Kohle (frisch hergestellt) zugegeben und in der
Schüttelente mit Wasserstoff behandelt. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt anfänglich
rasch, und die Reaktion ist schwach exotherm. Nach io Stunden ist etwas mehr als
die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden. Der Katalysator wird abgenutscht
und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird vom Äthanol befreit und zur Entfernung
des Toluols mit Äther gewaschen. Nun wird stark alkalisch 'gemacht und erschöpfend
mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand
(18 g) im Hochvakuum destilliert. ß- [N-Met'hyl-N-(ß-phenoxy-isopropyl)-amino]-essigsäure-
(ß-oxyisopropylamid), C6HS#O#CH2#CH(CH3)#N(CH3)#CH2#CO#NH#CH(CH3)#CH2#OH siedet
unter 0,o2 mm Druck bei i83'°'. Ausbeute: 16,9 g entsprechend 68% der Theorie.
| Analyse: C ber. 6q.,260/0, gef. 64,46'/0 |
| H - 8,63'/0, - 8,691/o |
| N - io,oo%, - 9,74% |
Die Verbindung bildet ein stark viskoses Öl, welches in Wasser und Petroläther schwer
löslich, in organischen Lösungsmitteln und 2n-Salzsäure leicht löslich ist. Das
Perchlorat der Base schmilzt bei 174 bis 175o. Beispiel 6 14,4 g ß-Acroylaminopropyl-benzyl-äther,
21,5 g i-Pihenoxy-2-m:ethylamino-propan und 3 Tropfen Trimethylbenzylammoniumhydroxyd
werden 16 Stunden unter Rühren auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die dunkle,
stark viskose Masse wird mit i50 ccm 2 n-H Cl und Zoo ccm Äther gut durchgeschüttelt,
die salzsaure Lösung abgetrennt, mit Kohle geschüttelt und filtriert. Beim Alkalischmachen
mit konzentrierter Natronlauge (3o ccm) scheidet sich ein Öl aus, das in Äther aufgenommen
wird. Die Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert.
Vom zurückbleibenden braunen Öl wird im Vakuum im Ölbad das überschüssige i -Phenoxy-2-rnethylamirio-propan
abdestilliert (Kp14 113 bis 117° bei 20o° Ölbadtemperatur). Das zurückbleibende
Rohprodukt destilliert nach kurzem Vorlauf im Hochvakuum konstant. Kp0,02 2i3 bis
214'. Ausbeute: 19,i g, entsprechend 76,5 % der Theorie.
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Nach nochmaliger Destillation erhält man 17,4g = 69,7% gelbliches,
stark viskoses Öl von ß- [N-Methyl-N-(ß-phenoxy-isopropyl) -amino] -propionsäure-(ß-benzyloxy-isopropylamid)
der Formel
das schwer löslich in Wasser und kaltem Petroläther ist, leicht löslich in heißem
Petroläther, Äthanol, Aceton, Äther, Benzol, Chloroform und Mineralsäuren. Beispiel
7 9,1 g ß-[N-Methyl-N-(ß-phenoxy-isopropyl)-amino] -propionsäure-(ß-benzyloxy-i,sopropylamid)
(nach Beispiel 6), 11,8 ccm 2 n-H Cl und i g Palladium auf io g Kohle, frisch reduziert,
werden mit Wasser auf ioo ccm verdünnt und in der Schüttelente unter Normaldruck
hydriert. Die Wasserstoffaufnahme entspricht etwas mehr als der berechneten. Es
wird vom Katalysator abgenutscht und mit Äther nachgewaschen. Das Filtrat wird zur
Entfernung des Toluols mit Äther ausgeschüttelt, die wäßrig-saure Lösung mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung
wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand im
Hochvakuum über Paraffin getrocknet. Ausbeute: 4,7 g entsprechend 67,7% der Theorie,
einer farblosen, stark viskosen Masse von ß-[N-Methyl-1\T-(ß-phenoxyisopropyl)-amino]-propionsäure-(ß-oxy-isopropylamid)
der Formel
das schwer löslich in Wasser und Petroläther ist, leicht löslich in Aceton, Äthanol,
Äther, Benzol, Chloroform und verdünnten Mineralsäuren. Die Verbindung ist identisch
mit der im Beispiel 3 beschriebenen Substanz.
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Hydrochlorid, umkristallisiert aus absolutem Dioxan, Fp.: 132, bis
13q.° (Kofferblock), sehr leicht löslich in Wasser (hygroskopisch).
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Beispiel 8 9 g i-(2-Acetamino-phenoxy)-2-methylaminopropan (0,04M01),
8,8g (ß-Acroylamino-propyl)-benzyl-äther (0,04M01) und 2 Tropfen Trimethylbenzylammoniumhydroxyd
werden unter Rühren 15 Stunden auf dem Wasserbad gehalten. Nach dem Erkalten wird
die braune, zähe Masse mit ioo ccm 2 n-Salzsäure und 200 ccm Äther geschüttelt,
bis Lösung eingetreten ist. Nun wird die saure wäßrige Lösung abgetrennt und mit
Äther gewaschen. Nach dem Alkalisieren scheidet sich ein braunes Öl ab, das in Benzol
aufgenommen wird. Die Benzollösung wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand
wird durch Chromatographieren gereinigt. Man verwendet hierzu eine Aluminiumoxydsäule
und trennt durch fraktioniertes Eluieren mit Petroläther-Benzol-Gemischen. Man erhält
6,2 g, das sind 350/0 der Theorie, an reinem ß-[N-Methyl-N - (ß -:2 - acetaminophenoxy
- isopropyl) - amino] -propionsäure- (ß-@benzyl-oxy-isopropylamid) der Formel
Dieses bildet ein leicht geblich gefärbtes Öl, das in organischen Lösungsmitteln
mit Ausnahme von Petroläther leicht löslich ist.
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Von verdünnten Säuren wird die Substanz leicht aufgenommen.
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Beispiel 9 4,9 g des nach Beispiel 8 erhaltenen Benzyläthers werden
in 5,6 ccm 2 n-Salzsäure gelöst, mit Wasser auf 5o ccm aufgefüllt und nach Zugabe
des Katalysators (o,5 g Palladium auf 5 g Kohle, frisch reduziert) in der Schüttelente
hydriert. Nach 3 bis 4 Stunden ist etwas mehr als die berechnete Menge Wasserstoff
verbraucht und die Hydrierung beendet. Es wird vom Katalysator abgenutscht und mit
Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht und mit Essigester extrahiert.
Die Essigesterlösung wird kurz getrocknet und hierauf eingeengt. Der Rückstand wird
in absolutem Aceton gelöst, filtriert und das Lösungsmittel hierauf vorsichtig abdestilliert.
Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 3 g, das sind 78°/o der Theorie, an analysenreinem
ß-[N-Methyl-N-(ß-2-acetamino-phenoxy-isopropyl) -amino]-propionsäure-(ß-oxy-propylamid).
| Analyse: C ber. 61,49 0/0, gef. 6 i,62 0/0 |
| H - 8,32 0/0, - 8,05 0/0 |
| N - ii,96%, - 11,72% |
Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser und den gebräuchlichsten organischen
Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Äther, Benzol und Petroläther.
Das
Pikrat der Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 149 bis 15o°. Die
Base hat folgende Konstitution: