DE1293148B - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzyl-3-isopropyl-carbazinate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzyl-3-isopropyl-carbazinateInfo
- Publication number
- DE1293148B DE1293148B DER36211A DER0036211A DE1293148B DE 1293148 B DE1293148 B DE 1293148B DE R36211 A DER36211 A DE R36211A DE R0036211 A DER0036211 A DE R0036211A DE 1293148 B DE1293148 B DE 1293148B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbazinate
- benzyl
- filtered
- isopropyl
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in p-Stellung substituierten l-Benzyl-3-isopropylcarbazinaten
sowie von deren Salzen mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen
Säuren der allgemeinen Formel
/CH,
R-^x y—CHj—OC—NH-NH2
-CH2-OC-NH-N=C
,CH,
^CH3 mung bekannt. Gegenüber den dort beschriebenen
3-Benzylcarbazinaten
,—OC-NH-NH-CH
0
0
worin R ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Das Verfahren
der Erfindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein in p-Stellung substituiertes
Benzylcarbazinat mit Aceton kondensiert und das Kondensationsprodukt, ein Benzyl-3-isopropylidencarbazinat,
durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende Benzyl-3-isopropyl-carbazinat
überfuhrt, welches man gegebenenfalls in ein Salz einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder
organischen Säure überführt.
Besonders wertvoll erwiesen sich das p-Chlor-, p-Fluor- und p-Methoxybenzyl-3-isopropyl-carbazinat
sowie deren Salze.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte
Hemmwirkung für die Aminoxydgase und finden ihre Anwendung bei bestimmten Herzkrankheiten, wie
Angina pectoris, oder bei der psychotropen Behandlung der Depressionszustände.
Die Verabreichungsmenge bewegt sich zwischen 0,005 und 0,02 g je Einzelgabe und 0,01 bis 0,05 g
je Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
Das Verfahren der Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert. In diesem Schema
besitzt R die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
40
45 CH3O
bzw.
NH-C-OC2H5
y Νχ_/~>υ TvTU ταυ—r1—
-CH2-CH2-NH-NH-C-O-R1
Ha: R = F; R1 = C2H5
Hb: R = F; R1 = CH3
Ilia: R = Cl; R1 = C2H5
sind die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen 1 -Benzyl-3-isopropyl-carbazinate
CH,
I R = CH3O-II R = F
III R = Cl
III R = Cl
hinsichtlich ihrer Antireserpinwirkung und mittlerer letaler Dosis bei Mäusen nach Standardmethoden
verglichen worden. Es ergab sich eine eindeutige Überlegenheit der nach dem Verfahren der Erfindung
erhältlichen Verbindungen, wie aus folgender Tabelle hervorgeht:
Verbindung | Antireserpinwirkung | Mittlere letale Dosis |
(mg/kg) | (mg/kg) | |
I | -33 | ■>400 |
Ia | >50 | 575 |
II | -28 | -250 |
ILa | >100 | 375 |
Hb | 25 | 100 |
III | 28 | 200 |
Ilia | >100 | 300 |
III
50 Es ergibt sich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen,
mit Halogenatomen oder Alkoxygruppen in p-Stellung substituierten 3-Isopropyl-carbazinate gegenüber
entsprechend substituierten" Carbazinaten weniger toxisch und/oder wirksamer sind.
Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung ist die Beachtung der folgenden Punkte vorteilhaft:
,CH3
60
-CH2-OC-NH-NH-CH
Il
ο
Aus der britischen Patentschrift 904 681 sind be reits Benzylcarbazinate mit Monoaminoxydasehem-
a) Die Kondensation des Carbazinats mit dem Aceton wird in Gegenwart einer geringen Menge
Essigsäure durchgeführt;
b) die Reduktion des Isopropyliden-cartjazinats wird
mit einem Alkaliborhydrid, besonders mit Kalium- oder Natriumborhydrid oder durch katalytische
Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 l-p-ChlorbenzyW-isopropyl-carbazinat
p-Chlorbenzyl-carbazinat
Man verrührt bei einer Temperatur zwischen —5 und 00C 180 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Äthanol,
bringt dann 45 g p-Chlorbenzyl-chlorameisensäureester
und 90 ml Äthanol ein und rührt während einer Stunde bei O0C.
Man saugt den Niederschlag ab, fügt 500 ml n/5-Salzsäure zu, filtriert und wäscht mit Wasser.
Durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge macht man die Filtrate alkalisch, saugt den erhaltenen
Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 36 g, d. h. 63%, Ausbeute an p-Chlorbenzyl-carbazinat,
welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 130 bis 131°C.
Das Produkt liegt in der Form weißer Kristalle vor, die in verdünnten Säuren löslich, in Äther und
Chloroform wenig löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind.
Analyse: C8H9ClN2O2 = 200,6
Berechnet ... C 47,89, H 4,52, N 13,96, Cl 17,67%; gefunden ... C 48,2, H 4J1 N 13,8, Cl 17,6%.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschneben.
Stufe A
■ -p-Chlorb.nzyl.a.isopropyliden.carbazina, ^
■ -p-Chlorb.nzyl.a.isopropyliden.carbazina, ^
Man löst unter Rückflußbedingungen 35 g p-Chlorbenzyl-carbazinat
in 150 ml Aceton. Man fügt 5 Tropfen Essigsäure zu und erhitzt unter Rückflußbedingungen
3 Stunden lang. Man kühlt ab, saugt das erhaltene Produkt ab und trocknet unter vermindertem
Druck. Man erhalt so 31,5 g (Ausbeute 75%) l-p-Chlorbenzyl-S-isopropyliden-carbazinat, welches
aus Äthanol kristallisiert, F. = 129 bis 13O0C.
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die in Chloroform löslich, in verdünnten Säuren und
Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse. Cii
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 54,88, H 5,44, N ,64, C 4,73%; C 55,0, H 5,4, N 11,6, Cl 14,8%·
50
55
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
StufeB
l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat
l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat
Man bringt unter Rühren 4,2 g Kaliumborhydrid in ein Gemisch aus 9 g l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat,
120 ml Methanol und 30 ml Wasser ein. Man rührt während 3Stunden bei 400C, kühlt
zu"' SKSS^1SL1KdSS 2?νΐ!
mindertem Druck ab und gießt in Wasser. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet
bei vermindertem Druck. Man löst ihn in 60ml Äthanol, fügt in der Wärme eine Lösung von 9 g
Pikrinsäure in Methanol zu und stellt ihn während 2 Stunden in den Eisschrank. Man saugt das erhaltene
Produkt ab, wäscht mit eiskaltem Methanol und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält
so 8,6 g des Pikrats von l-p-Chlorbenzyl-3-isopropylcarbazinat,
F. = 168 bis 1700C.
Das Produkt liegt in Form von gelben Kristallen vor, die in Aceton löslich, in Alkohol, Äther und
Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.. Dje Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Man suspendiert das erhaltene Pikrat in 100 ml Äther und 50 ml 10%igem Lithiumhydroxyd. Man
rührt, dekantiert, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, wäscht mit
Äther und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ml Cyclohexan
unter Rückflußbedingungen und läßt kristallisieren. Man erhält das l-p-Chlorbenzyl-3-isopropylcarbazinat,
F. = 68 bis 700C.
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die in verdünnten Säuren, Alkohol, Äther, Aceton,
Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind.
Analvse · C H ClN O = 242 7 Berechnet ... C 54,43, H 6,23, N ,54, C 4,61%;
8efunden ··· C 54>6, H 6,1, N 11,5, Cl 14,4%.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht be schrieben·
Herstellung von l-p-Methoxybenzyl-3-isopropylcarbazinat
Vorstufe
^cS?iWtaSSfof
Chemical Society, Bd. 79, 1957, S. 98, beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe A
Lp.Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
Lp.Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
In einem Rundkolben hält man während einer Stunde 27,7 g p-Methoxybenzyl-carbazinat, 55 ml
Aceton und 0,1 ml Essigsäure am Rückfluß, kühlt während einiger Stunden im Eisschrank, filtriert
und saugt den Rückstand ab, welchen man mit ein wenig Äther verreibt und unter vermindertem Druck
trocknet. Man erhalt so 25,2g 1-p-Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
in Form eines weißen Feststoffes, der in Chloroform, Aceton und Benzol in der Wärme löslich, in Äther wenig löslich und in
Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich ist. F. = 1200C.
Analyse: Q2H16N2O3 = 236,26
Berechnet... C 61,00, H 6,82, N 11,86%; gefunden ... C 61,2, H 6,8, N 11,8%.
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben. StufeB
In einen Rundkolben bringt man 10 g 1-p-Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat, 250 ml Methanol,
Ig Platinoxyd und 1 ml Essigsäure ein, leitet einen Wasserstoffstrom während 2y2 Stunden durch, filtriert, verdampft die methanolische Lösung unter
vermindertem Druck und erhält einen Rückstand,
den man in 150 ml Isooctan löst; man filtriert in der Wärme, stellt ihn während einer Stunde in den Eisschrank,
filtriert, saugt den Rückstand ab, verreibt ihn in wenig Isooctan, dann in Petroläther und trocknet
ihn unter vermindertem Druck; man erhält so 5,75 g l-p-Methoxybenzyl-3-isopropyl-carbazinat in
Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, welches in verdünnten wäßrigen Säuren,
Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien
unlöslich ist, F. = 70 bis 720C.
Analyse: C12H18N2O3 = 238,28
Berechnet ... C 60,48, H 7,61, N 11,76%;
gefunden ... C 60,5, H 7,4, N 11,9%· so das p-Fluorbenzyl-carbazinat in Form eines in weißen Blättchen kristallisierenden Produktes, das in Benzol und Chloroform löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich ist; F. = 103 bis 1040C.
gefunden ... C 60,5, H 7,4, N 11,9%· so das p-Fluorbenzyl-carbazinat in Form eines in weißen Blättchen kristallisierenden Produktes, das in Benzol und Chloroform löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich ist; F. = 103 bis 1040C.
Analyse: C8H9FN2O2 = 184,17
Berechnet ... C 52,16, H 4,92, F 10,31, N 15,21%; gefunden ... C 52,0, H 5,2, FlO1O, N 15,4%.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe A
l-p-Fluorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
l-p-Fluorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Herstellung von l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylcarbazinat
Vorstufe
p-Fluorbenzyl-carbazinat
a) p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester
a) p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester
Man gibt in einen Rundkolben 130 ml einer 50%igen Phosgenlösung in Toluol, kühlt auf -5° C
ab, fügt eine Lösung von 19,4 g Chinolin und 18,9 g p-Fluorbenzyl-alkohol zu, rührt 4 Stunden bei 0°C
and läßt sie eine Nacht bei dieser Temperatur stehen. Man trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab
und wäscht das Filter mit Benzol; die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum bei 4O0C
zur Trockene eingedampft; man erhält den p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester,
der als solcher in der nächsten Stufe verwendet wird.
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt wird nach dem von F. T. F a η g und Mitarbeitern, The Journal of the
American Chemical Society, Bd. 80, 1958, S. 563, beschriebenen Verfahren erhalten.
b) p-Fluorbenzyl-carbazinat
In einen Rundkolben bringt man 50 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Methanol, kühlt unter Rühren
auf -50C ab, fügt den in der vorhergehenden Stufe
erhaltenen p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester zu.
Man hält die Temperatur zwischen —5 und 00C während 3 Stunden und fährt mit dem Rühren fort;
man fügt anschließend 100 ml Wasser zu und kühlt 1 Stunde. Man filtriert den Niederschlag ab, den
man absaugt und mit Wasser wäscht; den Rückstand nimmt man zweimal in einer aus 4 ml konzentrierter
Salzsäure in 150 ml Wasser bestehenden Lösung auf und filtriert; die vereinigten Filtrate werden mit
Kohle entfärbt; man filtriert, wäscht die Kohle mit Wasser und macht das Filtrat mit Natronlauge alkalisch;
man filtriert, saugt den Rückstand ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet unter vermindertem
Druck; man erhält so 10 g p-Fluorbenzyl-carbazinat, F. = 100 bis 1010C, das man durch Lösen in Äthanol
und Zugabe von η-Salzsäure in Äthanol reinigt; man filtriert, saugt das Chlorhydrat ab, wäscht es mit
Äthanol, nimmt es dann in Wasser auf und filtriert. Das Filtrat wird durch Natronlauge alkalisch gemacht;
man filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn; man erhält
In einen Rundkolben bringt man 8 g p-Fluorbenzyl-carbazinat, 35 ml Aceton und 5 Tropfen Essigsäure
ein, hält 1 Stunde auf Rückflußtemperatur und konzentriert zur Hälfte. Man fügt dann 20 ml
Wasser zu und kühlt 1 Stunde im Eisschrank. Man filtriert den Niederschlag, den man absaugt, mit
Wasser, wäscht und trocknet; so erhält man 9,1 g l-p-Fluorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat, F. =91
bis 92°'C; man reinigt es durch Umkristallisation aus Isopropyläther und erhält dann 7,5 g 1-p-Fluorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
in Form eines in farblosen Nädelchen kristallisierenden Produktes, welches in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform
löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 92 bis 93° C.
Analyse: C11H13FN2O2 = 224,23
Berechnet ... C 58,92, H 5,84, F 8,47, N 12,49%; gefunden ... C 59,0, H 5,9, F 8,2, N 12,3%·
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
40 Stufe B
l-p-FluorbenzylO-isopropyl-carbazinat
l-p-FluorbenzylO-isopropyl-carbazinat
In einen Rundkolben bringt man unter Rühren 5 g 1 - ρ - Fluorbenzyl - 3 - isopropyliden - carbazinat,
20 ml Methanol, 5 ml Wasser und dann 1 g Natriumborhydrid ein, rührt während 2 Stunden 30 Minuten
bei 40° C. Anschließend kühlt man auf 0cC ab und
fügt 2 ml Essigsäure zu; man destilliert das Methanol ab und gibt 20 ml Wasser zu; man extrahiert die in
Wasser unlösliche Fraktion mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Lösungen mit Wasser, trocknet
über Natriumsulfat und filtriert. Man destilliert die ätherische Lösung zur Trockne, nimmt den
Rückstand in 10 ml Hexan auf und stellt sie in den Eisschrank. Man trennt durch Filtrieren den kristallinen
Rückstand ab, den man absaugt und bei vermindertem Druck trocknet und erhält so 3,8 g Rohprodukt,
F. = 53 bis 550C; man nimmt in 45 ml Äther auf, fügt 7 ml einer n-Salzsäurelösung in Äthanol
zu, stellt 1 Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und wäscht mit Äther. Man
nimmt ihn in 15 ml Wasser auf, alkalisiert mit Natronlauge, stellt 1 Stunde in den Eisschrank, filtriert,
saugt den Rückstand ab und trocknet ihn bei vermindertem
Druck; so erhält man 2,3 g 1-p-Fluorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat
in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in
Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und verdünnten wäßrigen Säuren löslich, in Wasser unlöslich ist,
F. = 63 bis 64: C (langsames Schmelzen).
Analyse: C11H15FN2O2 = 226,25
Berechnet ... C 58,40, H 6,68, F 8,39, N 12,38%; gefunden ... C 58,1, H 6,5, F 8,0, N 12,6°.-„.
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von in p-Stellung substituierten l-Benzyl-3-isopropyl-carbazinaten
sowie von deren Salzen mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren
der allgemeinen Formel
.CH3 // \v_r"iJ r\n mu mu ru '5
2-OC-O
"CH,
worin R ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, da-
durch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise ein in p-Stellung substituiertes Benzylcarbazinat mit Aceton kondensiert
und das Kondensationsprodukt, ein 1-Benzyls'isopropyliden-carbazinat, durch Einwirkung
eines Reduktionsmittels in das entsprechende l-Benzyl-S-isopropyl-carbazinat überführt, welches
man gegebenenfalls in ein Salz einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen
Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation des
Carbazinats mit dem Aceton in Gegenwart einer geringen Menge Essigsäure durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion des Isopropyliden-carbazinats
mittels eines Alkaliborhydrides, insbesondere Kalium- oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart eines Platinkatalysators durchführt.
909 517 589
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR910894A FR1426067A (fr) | 1962-10-01 | 1962-10-01 | 1 isopropyl carbazate, ses sels et procédé de préparation |
FR937718A FR3419M (fr) | 1962-10-01 | 1963-06-11 | Nouveaux médicaments notamment pour le traitement des états neuro-dépressifs et des psychoses d'anxiété. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1293148B true DE1293148B (de) | 1969-04-24 |
Family
ID=26197751
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DER36211A Pending DE1293148B (de) | 1962-10-01 | 1963-09-27 | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzyl-3-isopropyl-carbazinate |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3287398A (de) |
CH (1) | CH408953A (de) |
DE (1) | DE1293148B (de) |
ES (1) | ES292070A1 (de) |
FR (1) | FR3419M (de) |
GB (1) | GB995944A (de) |
NL (1) | NL298509A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3609164A (en) * | 1968-03-27 | 1971-09-28 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing {11 -butoxycarbonyl compounds |
US5565606A (en) * | 1986-10-21 | 1996-10-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB904681A (en) * | 1959-11-05 | 1962-08-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Substituted hydrazines and process for their preparation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2920994A (en) * | 1957-08-16 | 1960-01-12 | Spencer Chem Co | Compositions and methods for controlling plant rust |
US2997422A (en) * | 1959-01-09 | 1961-08-22 | Smith Kline French Lab | Monoamine oxidase inhibition |
US3086987A (en) * | 1959-02-06 | 1963-04-23 | Azote Office Nat Ind | Production of carbamic esters |
US3088871A (en) * | 1959-05-19 | 1963-05-07 | Riker Laboratories Inc | Process of stimulating the central nervous system |
US3072710A (en) * | 1960-12-15 | 1963-01-08 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of carbamates |
-
0
- NL NL298509D patent/NL298509A/xx unknown
-
1963
- 1963-06-11 FR FR937718A patent/FR3419M/fr active Active
- 1963-09-20 US US310487A patent/US3287398A/en not_active Expired - Lifetime
- 1963-09-23 CH CH1168263A patent/CH408953A/fr unknown
- 1963-09-26 GB GB37958/63A patent/GB995944A/en not_active Expired
- 1963-09-27 DE DER36211A patent/DE1293148B/de active Pending
- 1963-09-30 ES ES292070A patent/ES292070A1/es not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB904681A (en) * | 1959-11-05 | 1962-08-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Substituted hydrazines and process for their preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL298509A (de) | |
FR3419M (fr) | 1965-07-12 |
CH408953A (fr) | 1966-03-15 |
DE1668643A1 (de) | 1971-05-13 |
US3287398A (en) | 1966-11-22 |
GB995944A (en) | 1965-06-23 |
ES292070A1 (es) | 1963-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3839385A1 (de) | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD148052A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer zwischenprodukte von arzneimitteln | |
DE2143204C3 (de) | N-Fluoralkyl-phenylisopropylamin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis | |
DE1023039B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Piperazino-pyridazon-(6)-verbindungen | |
EP0082461B1 (de) | Substituierte Phenoxyalkanolamine und Phenoxyalkanol-cycloalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte | |
EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1293148B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1-Benzyl-3-isopropyl-carbazinate | |
DE1620381A1 (de) | Derivate des 2-Aminopyrazins und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE2747987C2 (de) | ||
DE1668643C (de) | Substituierte 1 Benzyl 3 isopropyl carbazinate Ausscheidung aus 1293148 | |
AT213872B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze | |
DE2637665A1 (de) | 5-substituierte 5h-dibenz(b,f)azepin- derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE1668643B (de) | Substituierte l-Benzyl-3-isopropylcarbazinate. Ausscheidung aus: 1293148 | |
AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
DE2824291A1 (de) | Neue benzylalkoholderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT214427B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther | |
AT263790B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepinen, von deren Salzen und optisch isomeren Formen | |
CH643272A5 (en) | Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives | |
AT215996B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten | |
AT225188B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins | |
AT228211B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, sowie von Säureadditionssalzen und quartären Salzen dieser Phenothiazinderivate | |
DE3135728A1 (de) | Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern | |
DE1195314B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinverbindungen |