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Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsäureamide Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen, substituierten
Anthranilsäureamiden der allgemeinen Formel
in der Ri und R, Alkylreste, R, und R, Wasserstoff oder Alkylreste und R, Wasserstoff
oder einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen, Alkyl- oder Alkoxy" gruppen,
bedeuten. Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten
Verfahren, beispielsweise gemäß einer der folgenden Reaktionen:
Man setzt 1 Mol eines substituierten Isatosäureanhydrids bei 10 bis
120'C mit 1 bis 3 Mol eines primären oder sekundären Amins
um. Als Lösungsmittel kann man Wasser, Alkohole und andere organische Lösungsmittel,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid,
Benzol oder Toluol, verwenden; man kann jedoch auch auf die Anwendung von Lösungsmitteln
verzichten.
Man setzt 1 Mol eines substituierten Anthramilsäureamids bei 10 bis
NO'C entweder mit 1 bis 1,5 oder mit 2 bis 3 Mol einer alkylierenden
Verbindung, worin R, gleich R, ist, oder nacheinander mit je 1 bis
1,1 Mol zweier verschiedener alkylierender Verbindungen um. Als alkylierende
Verbindungen dienen z. B. Dialkylsulfate, Halogenalkyle, Halogenessigsäuren oder
p-Toluolsulfonsäure-alkylester. Der Zusatz von 1 bis 2 Mol einer Base, wie
Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, ist zweckmäßig, aber
nicht unbedingt
erforderlich. Die Umsetzung kann auch in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, Alkohol oder Dioxan, vorgenommen werden.
Man setzt 1 Mol eines reaktionsfähigen Derivates einer substituierten Anthranilsäure
bei 0 bis 120'C mit 1 bis 3 Mol eines primären oder
sekundären Alkylamins um.
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Als reaktionsfähiges Derivat der substituierten Anthranilsäure kann
man z. B. einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Säureazid oder ein symmetrisches
oder gemischtes Säureanhydrid verwenden, so daß Y z. B. eine Estergruppe, einen
Halogen-, Azido- oder Acyloxyrest bedeuten kann.
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R, bedeutet einen Alkylrest oder einen nach der Umsetzung durch Wasserstoff
substituierbaren Rest. Solche Reste sind z. B. der Benzyl- oder der Carbobenzoxyrest,
die sich durch katalytisch erregten Wasserstoff wieder entfernen lassen. In den
Fällen, in denen R4 im erfindungsgemäß erhaltenen Endprodukt Wasserstoff bedeuten
soll, kann nämlich gemäß dieser Verfahrensweise der Wasserstoff nach erfolgter Umsetzung
eingeführt werden, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Es muß also bei dieser Umsetzung
von einem Anthranilsäurederivat ausgegangen werden, das am Stickstoff nicht durch
Wasserstoff substituiert ist.
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Der Reaktionsmischung setzt man gegebenenfalls noch 1 Mol einer
Base zu, damit, etwa bei der Verwendung des Säurehalogenids, entstehender Halogenwasserstoff
gebunden wird. Als Base kann man anorganische Stoffe, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat,
tertiäre Amine oder aber ein zweites Mol des in die Reaktion eingesetzten primären
oder sekundären Amins verwenden.
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Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin, Chloroform oder Benzol, vorgenommen.
In dieser Formel bedeutet Z Halogen.
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Man setzt 1 Mol eines substituierten o-Halogenbenzamids mit
1 bis 5 Mol eines primären oder sekundären, aliphatischen Amins bei
50 bis 300'C um, zweckmäßig unter Zusatz von Halogenwasserstoff abspaltenden
Mitteln, wie Kupferpulver, Alkalicaxbonaten oder Alkaliamiden. Als Lösungsmittel
kommen Wasser, Dioxan und hochsiedende Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol,
in Betracht; die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht notwendig.
Man setzt 1 Mol eines substituierten Anthranilsäureamids, das in der Carbonamidgruppierung
noch mindestens 1 Wasserstoffatom am Stickstoff besitzt, mit 1 bis
1,5Moleiner alkylierendenVerbindungum. Als alkylierende Verbindung dienen z. B.
Halogenalkyle, Dialkylsulfate oder p-Toluolsulfonsäurealkylester. Zweckmäßig läßt
man vor dem Umsatz mit der alkylierenden Verbindung 1 Mol eines Alkallmetalls
oder einer Alkalimetallverbindung, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat,
auf das substituierte Anthranilsäureamid einwirken. Die Reaktionen werden bei
50 bis 300'C vorgenommen, als Lösungsmittel finden Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, Verwendung. In den Fällen, in denen R,
im Endprodukt Wasserstoff bedeuten soll, wird der Rest R, im Reaktionsprodukt in
bekannter Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, durch Wasserstoff ersetzt.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Substanzen besitzen eine sehr starke
antipyretische, antiphlogistische und analgetische Wirkung bei sehr geringer Toxizität.
Ein besonderer Vorteil ist die gute Wasserlöslichkeit ihrer Salze, besonders ihrer
Hydrochloride. Die Injektion der Lösungen verursacht weder Reizungen noch Gewebeschädigungen.
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Die Überlegenheit der Verbindungen gegenüber gebräuchlichen Antipyretika-Antiphlogistika
und gegenüber
literaturbekannten, chemisch verwandten Stoffen geht
aus folgendem Vergleich hervor:
| Substanz TS 1 sw |
| Anthranilsäuremethylamid .... 3,2'C 4611/0 |
| Anthranilsäureäthylamid ...... 2,2'C 45 0/' A |
| N-Athylanthranilsäure ........ - - |
| N,N-Dimethylanthranilsäure ... - - |
| N-Methylanthranilsäuremethyl- |
| amid .............. . , ...... 5,0- C 800/, |
| 5-Chlor-N-methylanthranilsäure- B |
| methylamid ....... . ....... 4,1'C 620/0 |
| 5-Methyl-N-methylanthranil- |
| säuremethylamid ........... 5,4'C 690/, |
| Salicylamid .................. 2,2'C 401)/, |
| Acetvlsalicylsäure ............ 1,4'C 550/0 |
| 3,5-I5ioxo-1,2-diphenyl- C |
| 4-n-butyl-pyrazolidin ....... 1,0'C 510/, |
| Phenacetin .................. 3,5-C 180/, |
| TS: Maximale Temperatursenkung an der Ratte,
100 mg/kg. |
| SW: Schivellungsreduktion ani Formalinödern der Rattenpfote |
| 200 mg"kg. |
| A : Literaturbekannte Substanzen. |
| B: Beanspruchte Substanzen. |
| C: Übliche Antip#retika-Antiphlogistila. |
Beispiel
1
N-Methylanthranilsäuremethylamid In
300 ml einer 120/,igen
wäßrigen Lösung von Methylamin wurden
173 g N-Methylisatosäureanhydrid unter
Rühren eingetragen. Nach Beendigung der unter Erwärmung verlaufenden Reaktion wurde
gekühlt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol-Wasser;
F. 88'C, Ausbeute 154
g. -
Beispiel 2 N-Äthylanthranilsäuremethylamid-hydrochlorid
19g N-Athylisatosäureanhydrid wurden unter Kühlung und Schütteln mit
60 ml einer 350/,igen wäßrigen Methylaminlösung übergossen. Nach Beendigung
der Hauptreaktion wurde noch 10 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und dann
gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wurde in Äther gelöst und in die getrocknete
Ätherlösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Es kristallisierten 8 g vom F.
167'C.
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Beispiel 3
N-Methylanthranilsäure-n-propylamid-hydrochlorid
36g N-Methylisatosäureanhydrid und 12g n-Propylamin wurden 15Minuten
lang auf 100'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde in Äthanol gelöst, mit Kohle
entfärbt und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es kristallisierten 22
g der gesuchten Substanz aus. F. 1500C. wurde mit Wasser verdünnt, abgesaugt
und aus Athangl kristallisiert. Ausbeute 6 g, F. 51 <C.
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Beispiel 6
5-Methyl-N-methylanthranilsäuremethylamid
5g 5-i#iethyl-N-methylisatosäureanhydrid wurden in 20 ml einer 3511/jgen
wäßrigen Methylaminlösung eingetragen. Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges
Amin abdestilliert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Essigester-Petroläther
kristallisiert. Ausbeute 1,2 g, F. 77'C.
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Beispiel 7
N-Methylanthranilsäuremethylamid-hydrochlorid
7,5g Anthranilsäuremethylamid wurden bei 120'C
tropfenweise mit
6,3 g Dimethylsulfat versetzt und dann noch 30 Minuten bei dieser
Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert,
ausgeäthert und in den Äther nach dem Trocknen Chlorwasserstoff eingeleitet. Es
kristallisierten 6 g vom F. 213'C.
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Beispiel 8
N,N-Dimethylanthranilsäuremethylamid 19,5 g
N-Methylanthranilsäuremethylamid und 12,1 ml Dimethylsulfat wurden zusammen
30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 n-Natronlauge
alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand
fraktioniert destilliert. Ausbeute 12 g, Kp" ... 179
bis
181'C.
Beispiel 9
N,N-Dimethylanthranilsäuredimethylamid 17,8 g
N-Methylanthranilsäuredimethylamicl und 11,2m1 Dimethylsulfat wurden zusammen
30 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2n-Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Chloroforms
wurde der Rückstand fraktioniert destilliert. Ausbeute 11 g, Kp" m.
163 bis 166'C. Beispiel 10
N,N-Dimethylanthranilsäuremethylamid 9,Og
N,N-Dimethylanthranilsäurechlorid wurden mit 20m1 einer 3501,igen wäßrigen Methylaminlösung
übergossen und so lange erwärmt, bis klare Lösung eingetreten war. Dann wurde das
überschüssige Methylamin abgedampft, die Lösung mit 2 u-Natronlauge alkalisch gemacht
und ausgeäthert. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand fraktioniert
destilliert. Ausbeute 5 g, Kp,5 ... 179 bis 180'C.
Beispiel
11
5-Chlor-N-methylanthranilsäuremethylwnid Beispiel 4 N-Methylanthranilsäuredimethylamid
10 g N-Methylisatosäureanhydrid wurden mit log
4011/,iger, wäßriger
Dimethylaminlösung übergossen.Nach Abklingen der Reaktion wurde noch 15 Minuten
lang gekocht. Nach dem Abkühlen saugte man das Reaktionsprodukt ab und löste aus
Äthanol um. Ausbeute 6,0 g,
F. 860C.
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Beispiel 5
N-Methylanthranilsäurediäthylamid 30g N-Methylisatosäureanhydrid
und 50g Diäthylamin wurden 30 Minuten lang auf 80'C erwärmt.
Dann 10 g 6-Chlor-N-methylisatosäureanhydrid wurden in 50 ml einer
350/#gen wäßrigen Methylaminlösung eingetragen und 30 Minuten zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abdampfen des Methylamins verblieb ein Öl, das in Essigester
aufgenommen wurde und nach dem Einengen kristallisierte. Umkristallisation aus Äthanol-Wasser.
Ausbeute 2,8 g, F. 85'C.
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Beispiel 12 N,N-Dimethylaiithranilsä,uredimethvlamid 8,7 g
N,N-Dirnethylanthranilsäuremethylamid und2,0 g
Natriumamid wurden zusammen
in 60m1 absolutem Toluol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung
der
Ammoniakentwicklung wurde auf 30'C abgekühlt und mit 4,0 ml Methyliodid versetzt.
Die Lösung wurde noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann vom abgeschiedenen Natriumjodid
abfiltriert und im Vakuum fraktioniert. Ausbeute in der Hauptfraktion
6,2 g,
Kp,5",m. 163 bis 167'C.
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Beispiel 13
N-Methylanthranüsäuremethylamid 16,9 g o-Chlorbenzoesäuremethylamid,
120 ml 400/jge Methylaminlösung, 8 g Kupfer(1)-chlorid und 3 g Kupfer-Pulver
wurden zusammen unter häufigem Umschütteln 5 Stunden lang in einer Stahlbombe
auf 250'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges MethyIamin abdestilliert,
der Rückstand mit Salzsäure kongosauer gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde
mit 2 n-Natronlauge neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol-Wasser
umkristallisiert. Ausbeute 5,6 g, F.88'C.