DE2050640A1 - Basisch substituierte Derivate des (lH,3H)-Chinazolin-2-thion-4-ons - Google Patents

Basisch substituierte Derivate des (lH,3H)-Chinazolin-2-thion-4-ons

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DE2050640A1
DE2050640A1 DE19702050640 DE2050640A DE2050640A1 DE 2050640 A1 DE2050640 A1 DE 2050640A1 DE 19702050640 DE19702050640 DE 19702050640 DE 2050640 A DE2050640 A DE 2050640A DE 2050640 A1 DE2050640 A1 DE 2050640A1
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Rudi Dr. 6451 Bruchköbel; Stachel Adolf Dr. Beyerle, (verstorben); Nitz, Rolf-Eberhard, Dr.med.; Scholtholt, Josef, Dr.med.; 6000 Frankfurt
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Cassella Farbwerke Mainkur AG
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Cassella Farbwerke Mainkur AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

CASSELLA FARBWERKE MAINKUR AKTIENGESELLSCHAFT
6000 FRANKFURT (MAIN)-FECHENHEIm
Ref. 2898
6 Frankfurt (Main)-Fechenheim, den 13. Oktober 1970
Dr.Ur/hz
Basisch substituierte Derivate des (lH, 3Iy-Chinazolin-2-thion-4-ons
Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung Aktenzeichen P 19 34 036.4) sind basisch substituierte Derivate des 2,4-(IH,3H)-Chinazolindions der allgemeinen Formel
- CH„ -
worin R1 einen über ein N-Ätom gebundenen Rest eines sekundären aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein O- oder S-Atom enthält,
R, niedrige Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, die bevorzugt in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können,
R2 Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
m die Zahlen 1, 2 oder 3 und
η die Zahlen 2 oder 3
bedeuten.
209817/1604
- 2 - Ref. 2898
'Weiterhin betrifft das Hauptpatent die Herstellung derartiger basisch substituierter Derivate des 2,4-(IH,3H)-Chinazolindions der oben angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-(IH,3H)-Chinazolindione der allgemeinen Formel
- CH0 - CH - CH0 - R 2 2
worin R, die obige Bedeutung besitzt, R=R' ist oder für den Fall, daß R1 einen Acyloxyrest der allgemeinen Formel
enthält, auch für den Rest der zugrundeliegenden Hydroxyverbindung stehen kann, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel
C, V- COOH
<Vm
bzw. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert. Im Falle der Verwendung von Ausgangsprodukten, in denen der über das N-Atom gebundene Rest eines Amins R eine Hydroxyalkylgruppe enthält, entstehen bei Verwendung von 2 Mol Alkoxybenzoesäure bzw. eines funktioneilen Derivats derselben die entsprechenden Diester.
209817/1604
- 3 - Ref. 2898
in weiterer Ausbildung dieses Erfindungsgegenstandes wurde nunmehr gefunden, daß sich die analog aufgebauten basisch substituierten Derivate des (lH, 3H)-Chinazolin-2-thion-4-ons der allgemeinen Formel
- CH0 - CH - CH0 - R1 JL
CO
worin R-' einen über ein N-Atom gebundenen Rest eines sekundären aliphatischen, cycloaliphatische^ araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atom eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein O- oder S-Atom enthält,
Ri niedrige Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, die bevorzugt in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können,
R0 Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
m die Zahlen 1, 2 oder 3 und
η die Mahlen 2 oder 3
bedeuten, ebenfalls durch hervorragende pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.
209817/1604
- 4 - Ref. 2898
Gegenstand vorliegender Erfindung sind, neben den vorstehend definierten neuen Derivaten desj[lH, 3H)-Chinazolin-2-thion_-4-ons selbst, das verfahren zu ihrer Herstellung. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate des(lH,3H)-Chiriazolin-2~thion-4-ons der allgemeinen Formel
dft, - CH - GH0 - R1 2 ι 2
" worin R1, R, und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, it einer Älköxybenzoesäure de£ allgemeinen Formel
worin R^ und m die obengenannte Bedeutung haben, bzw. einem funktioneilen Derivat däfselbeh, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säürebindendein Mittels äc'yliert. Die als Aüsgangsprodukte erforderlichen 3-(^-AWinö-ß>hydroxypropyl)-(Ih, 3H)-tJhinazolin-2-thioh-4-öinie können analog dem in .fielv\ 5Cr (1967), 1440 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung der entsprechend substituierten o^lkoxycarbonyl^|lhänylisothiocyanate mit 3-Tf-Amino-ß-hydroxypröpy!aminen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate' des (lH, 3H)-Chinazolin-2-thion-4-ons sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen eine spezifische coronargefäßerweiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen.
209817/160 4
- 5 - Ref, 2898
Beispiel; :
39,7 g (0,1 Mol) 3-(7f-Diäthylamino-ß-hydroxypropyl)-6, 7,8-trimethoxy-(lH,3H)-chinazolin-2-thion-4-on werden in 250 ml Chloroform gelöst und mit 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylamin . versetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Min. eine Lösung von 25,3 g (0,11 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 80 ml Chloroform zu und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Anschließend erhitzt man zum Sieden und rührt 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die so erhaltene Lösung klar filtriert. Dann stellt man die wässrige Salzsäurelösung mit wässriger Sodalösung alkalisch und nimmt dag sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt in Essigester auf. Nach dem Trocknen über Pottasche erhält man beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in " die Essigesterlösung das Hydrochlorid des 3~^fHDiäthylamino-ß-
(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl7«6,7,8-trimethoxy-(IH,3H) chinazolin-2-thion-4-ons in Form farbloser Nadeln vom Pp. 154-156°.
Ausbeute: 43 g (= 68,5 % der Theorie).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-(y-Diäthylamino-ffhydroxypropyl)-6,7,8-trimethoxy-(IH,3H)-chinazolin-2-thion-4-on kann wie folgt hergestellt werden:
209817/160 4
- 6 - Ref. 2898
28,3 g (0,1 Mol) 2,3, 4-Trimethoxy-6-methoxycarbonylphenylisothiocyanat, hergestellt durch Umsetzung des 3,4,5-Trimethoxy-anthranilsäuremethylesters mit Thiophosgen analog dem in "Journal of Organic Chemistry" 2J7 (1962), 3702 angegebenen Verfahren, werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 14,6 g (0,1 Mol) Jf-Diäthylamino-ß-hydroxypropylamin in 60 ml wasserfreiem Äther versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach, saugt das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt ab und erhält so das 3-(jy-Diäthylamino-ß-hydroxypropyl)-6, 7,8-trimethoxy-(lH,3H)-chinazolin-2-thion-4-on in Form farbloser Nadeln vom Fp. 146°.
Ausbeute: 33 g (= 83% der Theorie).
Analog' dem im vorstehenden Absatz angegebenen Verfahren lassen sich die folgenden Ausgangsprodukte herstellen:
Allgemeine Formel:
OH
209817/1604
<Rl>n
6, 7-(OCH3)2
R1
-N(C2H5J2
■ι -■0
6, 7,8-(OCH3J3 0
Il 3 7 2
Il -N(CH3)-CH2-CH=CH2
Il -N(CH3)CH2C6H5
Il -N(C9H1.)-/ η )
-Cl
Ref. 2898
Fp.:
165-167 211-212*
153-1551 137-138 113-114" 1Ο2-1Ο41
189-19Γ
173'
157-159^
218-221
In analoger Weise, wie in Absatz 1 dieses Beispiels beschrieben, werden aus vorstehenden Ausgangsprodukten die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt!
209817/1604
«fei,
51 H 55
fi
3.ί
fs 1Ii
f9s
IfI:
?^S- 'W 4 '

Claims (3)

- 9 - Ref. 2898 Pa tentansprüche
1./Basisch substituierte Derivate des (IH,3H)-Chinazolin-2-thion-4-ons der allgemeinen Formel
O
Il
- CH0 - CH - CH» - R1
M 2
,C-s 2 " f
worin Rr einen über ein N-Atorn gebundenen Rest eines sekundären aliphatischen, cycloaliphatisehen, araliphatischen Amins mit 2-10 C-Atomen oder einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, der im Ring neben dem N-Atorn eine entsprechende Anzahl von Methylengruppen sowie gegebenenfalls ein weiteres N-Atom, ein O- oder S-Atom enthält,
R, niedrige Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, die bevorzugt in 6,7- oder 6,7,8-Stellung stehen können,
R2 Alkoxy mit 1-4 C-Atomen,
m die Zahlen 1, 2 oder 3 und
η die Zahlen 2 oder 3
bedeuten.
209817/1604
- 10 - Ref. 2898
2. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Derivate des (IH,3H)-Chinazolin-2-thion-4~ons der in Anspruch 1 ange gebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man (IH,3H)-Chinazolin-2-thion-4-one der allgemeinen Formel
CH2 - CH - CH2 - R OH
worin R. die obige Bedeutung besitzt, R = R' ist oder für den Fall, daß fc1 einen Acyloxyrest der allgemeinen Formel
enthält, auch für den Rest der zugrundeliegenden Hydroxyverbindung stehen kann, mit einer Alkoxybenzoesaure der allgemeinen Formel
V-COOH
" bzw. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein (IH,3H)-Chinazolin-2-thion-4-on-derivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel als Wirkstoff enthalten.
209817/1604
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