DE69930940T2 - Synthese von verbindungen die zur herstellung von ketorolac dienen - Google Patents

Synthese von verbindungen die zur herstellung von ketorolac dienen Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Droge Ketorolac und die Synthese von Verbindungen verwendbar für die Herstellung von Ketorolac. Ketorolac tromethamin ist eine pharmazeutische Verbindung, verwendbar als Analgetikum.
  • US 4,087,539 und US 4,089,969 (Muchowski; Syntex) lehrt die Verbindung Ketorolac und verwandte Verbindungen und Methoden für ihre Synthese basierend auf Acetondicarboxylatchemie.
  • US 4,140,698 (Van Horn; Syntex) lehrt, dass 5-substituierte-1,2-Dihydro-3H-Pyrrolo[1,2-a]Pyrrol-1-Carboxylsäuren durch Hydrolyse ihrer korrespondieren Nitrile hergestellt werden. Es lehrt insbesondere die Verwendung von N-Hydroxyethylpyrrol in einer Mannich-Reaktion zur Synthese einer Verbindung, die für die Synthese von Ketorolac verwendet werden kann.
  • US 4,458,081 (Muchowski; Syntex) lehrt, dass 5-substituierte-1,2-dihydro-3H-Pyrrolo[1,2-a]Pyrrol-1-Carboxylsäuren durch β-Decarboxylierung der korrespondierenden Dialkly-1,1-Dicarboxylate hergestellt werden.
  • US 5,082,951 (Muchowski; Syntex) lehrt, dass 5-Aroyl-2,3-Dihydro-1H-Pyrrolizin-1,1-dicarboxylate aus 2-Aroylpyrrolen hergestellt werden, und dass Hydrolyse und Monodecarboxylierung dieser Substanzen Ketorolac und verwandte Verbindungen erzeugt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In Kürze, die Erfindung beinhaltet mehrere neue Verbindungen verwendbar für die Synthese von Ketorolac sowie Methoden zur Synthese von Ketorolac und seiner Vorläufer.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Ausgangspunkt in der Synthese der interessierenden Verbindungen ist N-(2-Bromoethyl)Pyrrol („BEP").
  • BEP ist zumindest in geringen Mengen kommerziell erhältlich. Es kann auch einfach durch Kondensation von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran ("2,5-DMT") und Bromoethylaminhydrobromid („BEA·NBr") synthetisiert werden, wie in Reaktion I dargestellt.
  • Figure 00020001
  • Die neuen Verbindungen R 4-(N-Pyrrolo)-2-Cyanobutanoate („R-PCB") können durch die Alkylierung des R-Cyanoacetats mit BEP produziert werden, wobei R ein organischer Rest ist, der nicht mit den nachfolgenden Reaktionen interferieren wird (der Rest R wird letztlich bei der Produktion von Ketorolac entfernt). Wichtig ist, dass in dieser Anmeldung das Symbol „R" sich auf einen angehängten Rest bezieht und nicht als eine Kennzeichnung der Stereochemie des Moleküls verstanden werden soll. Bevorzugte Reste R beinhalten Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, und Butyl, Zykloalkyl wie Zyklohexyl; Aromatische wie Benzyl, und substituierte Analoga der Vorangegangenen beispielsweise Chlor- oder Fluor-substitutiert. Bevorzugte Reste sind Alkyl, wobei Methyl und Ethyl bevorzugter sind und Ethyl am bevorzugtsten ist. Daher ist die am meisten bevorzugte Spezies Ethyl 4-N-Pyrrolo-2-Cyanobutanoat („EPCB"). Diese Alkylierungsreaktion findet bevorzugt in der Gegenwart von Natriumethoxid in Ethanol bei 85°C statt, wie in Reaktion II dargestellt. (Das Natriumethoxid ist eine starke Base, welche zur Deprotonierung des Ethylcyanoacetats eingesetzt wird. Das resultierte Carbanion wir durch BEP alkyliert.)
    Figure 00030001
  • Das resultierende R-PCB (bevorzugt EPCB) ist eine neue Verbindung, die in der Synthese von Ketorolac verwendbar ist.
  • R-PCB (EPCB) kann für eine neue Synthesemethode verwendet werden, in der es in einer modifizierten Friedl-Crafts-Acylierung mit Benzoylchlorid reagiert, wie in Reaktion III dargestellt, um die neuen Verbindungen R 4-N-(2'-Benzoyl)Pyrrolo-2-Cyanobutanoate ("R-BPCB") herzustellen, wobei R die oben gegebene Bedeutung hat. Die bevorzugte Spezies ist daher Ethyl 4-N-(2'-Benzoyl)Pyrrolo-2-Cyanobutanoat („EBPCB").
  • Figure 00040001
  • In Reatktion III ist es wichtig, dass kein Katalysator verwendet wird. Obwohl die Verwendung eines Katalysators typischerweise in einer gewöhnlichen Friedl-Crafts-Reaktion Standard ist, wird im Falle dieser Reaktion die Verwendung eines Katalysators unerwünschte Nebenreaktionen verursachen (Herstellung polymeren Materials und unerwünschter Isomere). Mischen und Erhitzen des Reaktionsgemisches bis zum Kochen ist auch wichtig, um das Ausstoßen des HCl-Nebenprodukts zu unterstützen, welches als unerwünschter Katalysator wirken würde. Die gewünschte Temperatur beträgt 120 bis 180°C, bevorzugt 140 bis 160°C, stärker bevorzugt 145 bis 155°C, und idealerweise 150 bis 155°C. Es wurde festgestellt, dass Xylene ein exemplarisches Reaktionsmedium darstellen. Xylene durchlaufen normalerweise eine Friedl-Crafts-Reaktion, jedoch unter den modifizerten Friedl-Crafts-Reaktionsbedingungen dieser Erfindung reagieren Xylene nicht.
  • R-BPCB (EBPCB) ist in einer neuen Reaktion verwendbar, in welcher es zyklisiert wird, wie in Reaktion IV dargestellt:
    Figure 00050001
  • In Reaktion IV reagiert R-BPCB (EBPCB) mit einer Verbindung mit hohem oxidativen Potential, welche geeignet ist, einen Einzelelektronentransfer zu begünstigen. Mit „hohem oxidativen Potential" sind 1,54 Elektronenvolt oder mehr gemeint. Geeigneterweise schließen solche Verbindungen mit hohem oxidativen Potential, welche zu Einzelelektronentransfer geeingnet sind, Ce3+, Mn3+-Verbindungen ein. Eine exemplarische Verbindung ist (CH3C(O)O)3Mn·2H2O. Geeignete Lösungsmittel beinhalten EtOH, MeOH und HOAc, wobei Essigsäure bevorzugt wird. Ähnliche Reaktionen (siehe Artis et al., Chem Rev. 1996, 96, Seite 352-353) lehren die Verwendung von Temperaturen von 20 bis 80°C, aber es wurde herausgefunden, dass die neue Reaktion IV wünscheswerterweise bei Temperaturen über 80°C, bevorzugt bei 85 bis 118°C, stärker bevorzugt bei 90 bis 100°C und am stärksten bevorzugt bei 92 bis 95°C abläuft.
  • Nach Zyklisierung des R-BPCP wird das resultierende Produkt Ethyl-5-Benzoyl-1,2-Dihydro-3H-Pyrrolo[1,2-a]Pyrrol-1-Carboxamid, 1-Carboxylat (die Struktur ist unten dargestellt) einfach einer Hydrolyse mit einer starken Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid unterzogen, wie in Reaktion V-a dargestellt, um die neue Verbindung 5a Natrium 5-Benzoyl-1,2-Dihydro-3N-Pyrrolo[1,2-a]Pyrrol-1-Carboxamid-1-Carboxylat zu erhalten.
  • Figure 00060001
  • 5-a wird leicht durch eine starke Säure wie Salzsäure decarboxyliert, wie in Reaktion V-b dargestellt, um die neue Verbindung 5-Benzoyl-1,2-Dihydro-3H-Pyrrolo-[1,2-a]Pyrrol-1-Carboxamid („Ketorolac Carboxamid") zu erhalten.
  • Figure 00060002
  • Das „Ketorolac Carboxamid" wird von jedem Fachmann leicht hydrolysiert durch Reaktion zuerst mit einer starken Base wie Natriumhydroxid und anschließend mit einer starken Säure wie Salzsäure, zur Überführung in die Säure, wie in Reaktion V-c dargestellt, um 5-Benzoyl-1,2-Dihydro-3H-Pyrrolo-[1,2-a]Pyrrol-1-Carboxylsäure (Ketorolac freie Säure) zu erhalten. Ketorolac freie Säure kann direkt gebildet werden oder kann in das Tromethaminsalz durch Reaktion mit Tromethamin (H2NC(CH2OH)3) nach bekannten Prozessen umgewandelt werden.
  • Figure 00070001
  • Um unsere Erfindung für den Fachmann verständlich zu machen, werden die folgenden Beispiele zur Illustration und nicht zur Limitierung gegeben.
  • BEISPIEL 1
  • Schritt 1. Kondensation von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 2-Bromoethylaminhydrobromid (kein Beispiel der Erfindung)
  • Ein gut mit N2 gereinigter 2-Liter-Reaktor, ausgestattet mit Aufsatz, konfiguriert für vollständigen Rückfluss, wird mit 67,3 g Natriumacetat (wasserfrei) und 1166 g Eisessig gefüllt. Die gerührte Lösung wird auf 115 bis 117°C erhitzt, dann werden 92,6 g BEA·HBr hinzugefügt. Anschließend werden 61,7 g 2,5-DMT hinzugefügt.
  • Die Reaktion beginnt im wesentlichen unmittelbar. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Rohprodukt durch Entfernen des Großteils der Essigsäure entweder durch Neutralisation oder Destillation isoliert.
  • 190 g Toluen wird zu der reduzierten Masse hinzugefügt und die Masse wird auf eine möglichst niedrige Temperatur abgekühlt. 258 g Eis und 425 g DI Wasser wird hinzugefügt, um die Temperatur der Lösung auf –15°C zu senken.
  • Zu der gekühlten Lösung wurde langsam 0,22 L 50% NaOH in einem Maß zugegeben, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Die tatsächlich Menge an NaOH, welche für die Neutralisierung benötigt wird, wird auf der Menge der (falls eine) durch Destillation entfernten Essigsäure basieren.
  • Die resultierenden Phasen können sich in 30-60 Minuten ausbilden. Die untere wässrige Phase bedarf möglicherweise ein oder zwei 0,13 L weiterer Waschungen mit Toluen, um jegliches solubilisiertes Produkt zu entfernen. Die organischen Schichten werden zu einem Gesamtvolumen von ~0,49 L zusammengeführt.
  • Die organische Phase wird in ein 0,5 L Destillationsgefäß überführt, ausgestattet mit 1-2 theoretischen Böden und der Möglichkeit Vakuum anzulegen auf bis zu 5 mm Hg (66 Pa). Eine Vorfraktion von Toluen wird gesammelt sowie die Hauptfraktion, gesammelt bei einer Gefäßtemperatur von 63°C und einer Aufsatztemperatur von 62°C mit einem 1 zu 1 Rückflussverhältnis unter 5 mm Hg Druck. Die Destillation ist vollendet, wenn eine Gefäß- und Aufsatztemperatur von 96 bzw. 64,5°C erreicht ist. (Anmerkung: Es ist darauf zu achten, thermischen Abbau des Produkts während der Destillation zu verhindern).
  • Die Destillation erzeugt 53 g reines N-2-Bromoethylpyrrol.
  • Schritt 2. Alkylierung von Ethylcyanoacetat mit N-2-Bromoethylpyrrol (Beispiel der Erfindung)
  • Ein trockener 2-L Behälter, ausgestattet mit einem Kondensator, wird mit 180 g BEP und 936 g Ethylcyanoacetat (ECA) beladen. Die Lösung wird gerührt und auf 81-85°C erhitzt. Die 351 g Natriumethoxyd (21 % (Gewicht) Lösung in Ethanol) werden über einen Zeitraum von 40 Minuten hinzugefügt, wenn die Temperatur 40°C erreicht.
  • Die Reaktion ist gewöhnlich in 1-2 Stunden abgeschlossen, wenn NaOEt von guter Qualität verwendet wird.
  • Wenn die Reaktion als abgeschlossen erachtet wird, wird die Lösung auf 20-25°C abgekühlt und mit 1 × 0,5 L Wasser und 1 × 0,5 L gesättigtem NaCl gewaschen. Der 1 L (1012 g) der organischen Phase wird in ein Destillationsgefäß überführt, geeignet für Rückfluss und Betriebsbedingungen von 200°C und 4,5 mm Hg Druck. Die Destillation des Rohprodukts benötigt eine Destillationsapparatur mit 2-3 theoretischen Böden und der Möglichkeit einer Destillationstemperatur und einem Druck von 200°C bzw. 4,5 mm Hg. Etwa 172 g (0,16 L) hochreinen Produkts werden gesammelt werden.
  • Anmerkung 1: Es wurde gezeigt, dass diese Verbindung zur thermischen Zersetzung bei Temperaturen über 200°C neigt.
  • Schritt 3. Friedl-Crafts-Acylierung von Ethyl 4-N-Pyrrolo-2-Cyanobutanoat mit Benzoylchlorid (Beispiel der Erfindung)
  • Ein trockener 2-L Schikane-Kolben, ausgestattet mit Rückflussmöglichkeiten, wird mit 170 g EPCB, 250 g Benzoylchlorid und 493 g Xylen beladen. Die Lösung wird gut gemischt und auf eine Rückflusstemperatur von 150-155°C für 13-16 Stunden erhitzt. Der Grad dieser Reaktion und ihr Verunreinigungsprofil ist extrem empfindlich gegenüber der Ausscheidungsrate des Nebenproduktes HCl. Deshalb ist es zwingend, dass eine signifikante Aufkochrate und die bestmögliche Mischung aufrechterhalten wird, um das Ausscheiden von HCl zu unterstützen.
  • Sobald die Reaktion, als ein Ergebnis des Verschwindens des Ausgangsmaterials, als beendet erachtet wird, muss das Produkt aus dem Überschuss an Benzoylchlorid und Xylen-Lösungsmittel isoliert werden.
  • Die Isolierung wird durch das Löschen der Reaktion mit 200-300 g wasserfreiem Ethanol (100% oder denaturiert ohne Methanol) bei 80°C für eine Stunde erreicht. Wenn das Löschen abgeschlossen ist, wird der Überschuss an Ethanol, Xylenen und Ethylbenzoat (das Produkt des Löschens von Benzoylchlorid und Ethanol) unter reduziertem Druck abdestilliert.
  • Das bei geringen Temperaturen kochende Ethanol und die Xylene werden leicht abdestilliert. Die finalen Gefäßbedingungen, die zur Entfernung des bei relativ hohen Temperaturen kochenden Ethylbenzoats erforderlich sind, betragen 115°C und 7 mm Hg. Die Destillationsrückstände (als dichtes Öl) werden nach Gewichtsprozentsammensetzung hin untersucht und stehen für den Ringschlussschritt zur Verfügung.
    (Anmerkung: Eine alternative Isolierungsprozedur ist die Entfernung des Überschusses an Benzoylchlorid durch Reaktion mit Natriumglycinat und anschließendem Kristallisieren des EBPCB.)
  • Schritt 4. Mn3+ geförderte oxidative freie Radikalzyklisierung von Ethyl 4-(N-(2'-Benzoylpyrrolo)-2-Cyanobutanoat (Beispiel der Erfindung)
  • Ein trockener 2-L Schikane-Kolben, ausgestattet mit Rückflussmöglichkeiten, wird mit 147,3 g Mn(OAc)32H2O, 30,6 g wasserfreiem Natiumacetat, 56,7 g EBPCB und 1377 g (0,344 gal.) Eisessig beladen. Die Reaktionsmischung wird auf 92°C bei guter Durchmischung erhitzt.
  • Über einen Zeitraum von 30-48 Stunden werden aus der Reaktion Proben entnommen, um die Reaktionsrate zu verfolgen. Sobald die Reaktion als abgeschlossen erachtet wird, größer als 95%, wird die Lösung auf 15°C abgekühlt, die hervorgebrachten Feststoffe werden durch einen 30μ-Filter einfach abfiltriert. Die Feststoffe (Mn(OAc)24H2O) werden mit kaltem Eisessig gewaschen und die Filtrate zusammengeführt.
  • Die 1,5 L zusammengeführter Essigsäurelösungen werden in einen sauberen Destillationsbehälter, ausgestattet mit einem Kondensator, eingebracht. Die Masse wird ~70-90% reduziert (vorzugsweise etwa 85%) auf ein Volumen von 0,15-0,45 L. Die abschließenden Destillationsbedingungen weisen eine Gefäß- und Aufsatztemperatur von 57°C bzw. 46°C bei 30 mm Hg Druck auf.
  • Die Distillenkonzentrate des Auszugs sind das Ausgangsmaterial für die nächsten Schritte, die Esterhydrolyse, Decarboxylierung und Amidhydrolyse, um die rohe Ketorolacsäure zu erzeugen.
  • Schritt 5. Isolierung der rohen Ketorolac-freien Säure
  • Schritt 5(a). Hydrolyse (Beispiel der Erfindung)
  • Die in Schritt 4 erzeugten Distillenkonzentrate werden mit 250 g Ethanol oder Methanol verdünnt, wenn die Temperatur der Distillenkonzentrate unter 60-70°C gefallen ist. Die heiße Lösung wird für die Hydrolyse in einen sauberen 2-L Kolben überführt.
  • Die ethanolische Lösung wird mit 1047 g deionisiertem Wasser verdünnt. Der pH der Lösung wird durch die Zugabe von 120-125 g 50%NaOH auf 12 eingestellt. Die Neutralisationswärme erhöhte die Lösungstemperatur auf 30°C. Externe Hitze wurde zugeführt, um die Temperatur bei 30°C für 1 Stunde zu halten, um eine vollständige Hydrolyse sicherzustellen.
  • Schritt 5(b). Decarboxylierung (Beispiel der Erfindung)
  • Decarboxylierung wird erreicht durch Einstellen des pH der Lösung auf einen pH von 2 durch Zugabe von 150 g konzentrierter HCl. Die Decarboxylierung erfolgt schnell und vollständig wie aus der Tatsache offensichtlich ist, dass das gesamte CO2 vollständig innerhalb von 5 Minuten abgast.
  • Schritt 5(c). Hydrolyse
  • Die Hydrolyse des Amids wird erreicht durch Einstellung der Lösung von einem pH von 2 auf einen ungefähren pH von 13,25 durch die Zugabe von 255 g 50% NaOH. Die Lösung wird auf eine Temperatur von 90-95°C für 30 Minuten erhitzt, um die Amidhydrolyse zu vervollständigen. Der Aufbau des Reaktors wird konfiguriert, um ~300-500 g Ethanol/Wasser/Ammoniak-Destillat über die 30 Minuten Reaktionszeit zu sammeln. Es wird Vakuum angelegt, um diesen Auszug zu unterstützen.
  • Die Isolierung der rohen Ketorolacsäure wird durch Einstellen des pH der Lösung auf einen pH von 4 durch Zugabe von 216 g konzentrierter HCl durchgeführt. Wenn der pH der Lösung nahe Neutralität (pH 7-8) ist, wird die HCl-Zugabe gestoppt und 3,95 kg Darko-G60 Aktivkohle zugegeben. Ungefähr ein Gewichtsäquivalent Filtrierungshilfe vom Typ Kieselgur wird zugegeben, um die Filtration zu erleichtern. Die Lösung wird bei der Neutralisationstemperatur (25-30°C) für 30-60 Minuten gerührt und die Kohle wird entfernt. Der pH des Filtrats wird auf pH 4 durch die Zugabe von Eisessig abgesenkt.
  • Die Lösung wird abgekühlt und für 30 Minuten bei 5°C gerührt. Die Feststoffe werden auf einem 35 μm-Polster gesammelt und für 8-16 Stunden bei 65°C unter 100 mm Hg Druck getrocknet. Die getrocknete rohe Ketorolacsäure wird zur weiteren Prozessierung wieder aufgenommen.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00130001
    wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest oder ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R ein Alkylrest ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R Methyl oder Ethyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Ethyl ist.
  5. Verbindung der Formel:
    Figure 00130002
    wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest oder ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R ein Alkylrest ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R Ethyl oder Methyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R Ethyl ist.
  9. Verbindung der Formel:
    Figure 00140001
    wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest oder ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R ein Alkylrest ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R Ethyl oder Methyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R Ethyl ist.
  13. Verbindung:
    Figure 00150001
  14. Verbindung:
    Figure 00150002
  15. Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00150003
    wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest oder ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest ist, umfassend eine Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00160001
    mit Benzoylchlorid, in Xylol, durch mischen, bei einer Temperatur, ausreichend um die Reaktionsmischung zum Kochen zu bringen, und in Abwesenheit eines Katalysators.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Temperatur mindestens 145°C ist.
  17. Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 00160002
    wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest oder ein substituierter Alkyl-, Cycloalkyl- oder aromatischer Rest ist, umfassend eine Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    mit einer Verbindung, die ein oxidatives Potential von 1.54 Elektrovolt oder mehr hat.
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