CN112898307A - 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酮咯酸杂质C及其制备方法与应用，该方法以吡咯为起始原料，经过取代、氧化、碱解等一系列反应制备酮咯酸杂质C，酮咯酸杂质C是酮咯酸药物或其制剂的重要杂质之一，可用于酮咯酸在体内吸收、代谢等毒理药理研究，也应用到酮咯酸制剂稳定性及质量控制的研究。本发明所公开的酮咯酸杂质C的方制备法具有操作简单、反应安全、纯度和收率高的优点，可广泛应用到酮咯酸原料药及其制剂的杂质分析、毒理研究、安全检测、稳定性判定等领域。

Description

一种酮咯酸杂质C及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及酮咯酸杂质的制备方法和应用。
背景技术
酮咯酸(Ketorolac)为吡咯酸的衍生物，属非甾体类抗炎镇痛药。为***素合成酶抑制剂，具有强力止痛作用和中等抗炎、解热作用，主要通过阻断花生四烯酸代谢的环氧化酶，减少***素的合成而发挥作用。在标准的镇痛动物模型中，本品的镇痛活性是阿司匹林的800倍，比吲哚美辛和萘普生强，相当或优于保泰松。多次试验中，其消炎活性相当于或强于吲哚美辛，强于萘普生，明显优于保泰松。对眼睛疾病的多次试验表明，本品的消炎活性强，而不使眼睛潜在感染恶化。本药的优点是无中枢神经***损害和成瘾性等毒副作用，也无呼吸抑制或便秘等不良反应。化学名：(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，结构式为(式III)：
Figure BDA0002941189900000011
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。然而，目前没有酮咯酸原料药及其制剂中该种杂质合成方法分析的研究，缺少为酮咯酸的生产和用药安全提供检测方法及判定依据。
发明内容
本发明的主要解决的技术问题是提供一种工艺简单，反应专一，产物收率高，成本低廉的酮咯酸杂质C制备方法。
为实现上述目的，本发明提出一种酮咯酸杂质C及其制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：向反应瓶中加入吡咯、四丁基硫酸氢铵，溶于50％的NaOH溶液：二氯甲烷(1:2.5v/v)的混合溶液中，0℃搅拌下缓慢滴加苯磺酰氯，10～30min内滴加完毕，继续搅拌升至室温反应2～6h；加入二氯甲烷，分相，有机相用水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物3；
步骤2：向反应瓶中加入无水三氯化铝和二氯乙烷，搅拌下慢慢加入苯甲酰氯，室温下搅拌10～30min，最后加入化合物3，室温反应1～3h；加入二氯甲烷，分相，有机相分别用水和碱水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物4；
步骤3：向反应瓶中加入化合物4和氢氧化钠，然后加入二氧六环：水(4:1v/v)混合溶剂，室温下搅拌反应8～16h；加入乙酸乙酯，分相，有机相用水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物5；
步骤4：向反应瓶中依次加入化合物5、碳酸钾、四丁基溴化铵和二氯乙烷，搅拌下加热升温回流反应3～6h。冷至室温，过滤，滤液浓缩，得到的油状物即为化合物6；
步骤5：向反应瓶中依次加入化合物6、碳酸钾、四丁基溴化铵、丙二酸二乙酯和甲苯，75～85℃下搅拌反应8～16h。冷至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯和水，分相，有机相用水洗涤，干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的油状物即为化合物7；
步骤6：氮气保护下，向反应瓶中加入四水醋酸锰和热乙酸，搅拌下加入高锰酸钾，反应30min，然后缓慢滴加乙酸酐，10～30min内滴加完毕，最后加入化合物7和醋酸钠，55～75℃下搅拌反应20～36h；冷至室温，加入乙酸乙酯，分相，有机相用水和碱水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，层析柱纯化，得到的油状物即为酮咯酸杂质C前体；
步骤7：向反应瓶中加入酮咯酸杂质Ⅴ和氢氧化钠，然后加入甲醇：水(4:1v/v)混合溶剂，加热升温至回流反应1～3h；减压除去甲醇，加入水，用***萃取，水层用稀盐酸调pH至3～4，析出固体，过滤，干燥，得到的白色固体即为酮咯酸杂质C。
所述制备方法反应式如图1所示；
上述制备方法中所述化合物3的合成：无机碱优选强碱，更优选氢氧化钠；有机碱优选季铵盐，更优选四丁基硫酸氢铵；溶剂优选50％氢氧化钠：二氯甲烷(1：2.5v/v)混合溶剂。
上述制备方法中所述化合物4的合成：酸优选三氯化铝；溶剂优选非质子溶剂，更优选二氯乙烷。
上述制备方法中所述化合物5的合成：无机碱优选强碱，更优选氢氧化钠；溶剂优选水的混合溶剂，更优选二氧六环：水(4:1v/v)混合溶剂。
上述制备方法中所述化合物6的合成：无机碱优选弱碱，更优选碳酸钾；有机碱优选季铵盐，更优选四丁基溴化铵；反应温度优选为回流下温度。
上述制备方法中所述化合物7的合成：无机碱优选弱碱，更优选碳酸钾；有机碱优选季铵盐，更优选四丁基溴化铵；溶剂优选非质子型溶剂，更优选甲苯；反应温度优选80℃。
上述制备方法中所述酮咯酸杂质C前体的合成：无机碱优选弱碱，更优选醋酸钠；金属催化剂优选高锰酸钾和四水醋酸锰；溶剂优选质子性溶剂，更优选乙酸和乙酸酐；反应温度优选65℃。
上述制备方法中所述酮咯酸杂质C的合成：无机碱优选强碱，更优选氢氧化钠；溶剂优选水混合溶剂，更优选甲醇：水(4:1v/v)混合溶剂；反应温度优选回流下温度。
本发明酮咯酸杂质制备方法的有益效果是：本发明通过使用廉价易得的吡咯作为起始反应物，通过上述技术方案，使得反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，且产物总收率提高到70％以上，降低了成本，有利于商业化生产和批量化供应。
附图说明
图1为本发明制备方法反应流程图；
图2为实施例6酮咯酸杂质C前体化合物的MS谱图；
图3为实施例6酮咯酸杂质C前体化合物的HNMR谱图；
图4为实施例6酮咯酸杂质C前体化合物的CNMR谱图；
图5为实施例6酮咯酸杂质C前体化合物的COYS谱图；
图6为实施例7酮咯酸杂质C的HNMR谱图；
图7为实施例7酮咯酸杂质C的CNMR谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，但并不用于限定本发明。
实施例1：化合物3的制备
Figure BDA0002941189900000041
将吡咯(10.0g，149mmoL)、四丁基硫酸氢铵(5.0g，14.9mmoL)加入反应瓶中，加入200mLNaOH 50％溶液：二氯甲烷(1:2.5v/v)的混合溶液中，0℃搅拌下缓慢滴加苯磺酰氯(29.0g，164mmoL)，15min内滴加完毕，升至室温反应3h；加入200mL二氯甲烷，分相，有机相用水洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物3，28.5g，收率93％。
实施例2：化合物4的制备
Figure BDA0002941189900000051
将无水三氯化铝(20.0g，150mmoL)溶于100mL二氯乙烷中，搅拌下缓慢滴加苯甲酰氯(21.0g，150mmoL)，室温下搅拌10min，最后加入化合物3(25.0g，120mmoL)，室温反应1h；加入200mL二氯甲烷，分相，有机相用水洗涤，再用10％NaHCO3洗涤2～4次，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到的白色固体即为化合物4，36.0g，收率95.8％。
实施例3化合物5的制备
Figure BDA0002941189900000052
向反应瓶中加入化合物4(35.0g，112mmoL)、氢氧化钠(18.0g，450mmoL)，然后加入200mL二氧六环：水(4:1v/v)混合溶剂，室温下搅拌反应12h。加入200mL当量乙酸乙酯，分相，有机相用水洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到的白色固体即为化合物5，18.0g，收率93.3％。
实施例4：化合物6的制备
Figure BDA0002941189900000061
向反应瓶中依次加入化合物5(15.0g，87mmoL)、碳酸钾(53.0g，386mmoL)、四丁基溴化铵(7.0g，22mmoL)和300mL二氯乙烷，搅拌下加热升温回流反应4h；冷至室温，过滤，浓缩滤液，得到的油状物即为化合物6，18.0g，收率93.3％。
实施例5化合物7的制备
Figure BDA0002941189900000062
向反应瓶中依次加入化合物6(15.0g，65mmoL)、碳酸钾(40g，286mmoL)、四丁基溴化铵(10.0g，32mmoL)、丙二酸二乙酯(15.5g，97.5mmoL)和甲苯，75～85℃下搅拌反应12h；冷至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯和水，分相，有机相用水洗涤，干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的油状物即为化合物7，21g，收率91％。
实施例6：酮咯酸杂质C前体化合物的合成
Figure BDA0002941189900000063
氮气保护下，向反应瓶中加入四水醋酸锰(17g，70mmoL)和热乙酸(100mL)，搅拌下加入高锰酸钾(3g，18.5mmoL)，反应30min，然后缓慢滴加乙酸酐(28.5g，280mmoL)，10～30min内滴加完毕，最后加入化合物7(10g，28mmoL)和醋酸钠(9g，112mmoL)，55～75℃下搅拌反应24h。冷至室温，加入乙酸乙酯，分相，有机相用水和碱水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，层析柱纯化，得到的油状物即为酮咯酸杂质C前体，7.5g，收率76％。
实施例7：酮咯酸杂质C的合成
Figure BDA0002941189900000071
向反应瓶中加入酮咯酸杂质C前体(5g，14mmoL)和氢氧化钠(1.4g，35mmoL)，然后加入甲醇：水(5:1v/v，50mL)混合溶剂，加热升温至回流反应3h；减压除去甲醇，加入水，用***萃取两次，弃去***层，水层用稀盐酸调pH至3～4，析出固体，过滤，干燥，得到的白色固体即为酮咯酸杂质C，3.4g，收率95％。
上述各技术特征继续相互组合，形成未在上面列举的各种实施例，均视为本发明说明书记载的范围；并且，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种酮咯酸杂质C，其特征在于，所述酮咯酸杂质C化合物的结构式如式(Ⅰ)：
Figure FDA0002941189890000011
所述酮咯酸杂质C前体化合物的结构式如式(II)：
Figure FDA0002941189890000012
2.一种如权利要求1所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，该制备方法的步骤为：
步骤1：反应瓶中加入吡咯、四丁基硫酸氢铵，溶于50％的NaOH溶液：二氯甲烷体积比为1:2.5的混合溶液中，0℃搅拌下滴加苯磺酰氯，10～30min内滴加完毕，继续搅拌升至室温反应2～6h；加入二氯甲烷，分相，有机相用水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物3；
步骤2：向反应瓶中加入无水三氯化铝和二氯乙烷，搅拌下慢慢加入苯甲酰氯，室温下搅拌10～30min，最后加入化合物3，室温反应1～3h；加入二氯甲烷，分相，有机相分别用水和碱水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物4；
步骤3：向反应瓶中加入化合物4和氢氧化钠，然后加入二氧六环：水体积比为4:1混合溶剂，室温下搅拌反应8～16h；加入乙酸乙酯，分相，有机相用水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的白色固体即为化合物5；
步骤4：向反应瓶中依次加入化合物5、碳酸钾、四丁基溴化铵和二氯乙烷，搅拌下加热升温回流反应3～6h；冷至室温，过滤，滤液浓缩，得到的油状物即为化合物6；
步骤5：向反应瓶中依次加入化合物6、碳酸钾、四丁基溴化铵、丙二酸二乙酯和甲苯，75～85℃下搅拌反应8～16h；冷至室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯和水，分相，有机相用水洗涤，干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，得到的油状物即为化合物7；
步骤6：氮气保护下，向反应瓶中加入四水醋酸锰和热乙酸，搅拌下加入高锰酸钾，反应30min，然后缓慢滴加乙酸酐，10～30min内滴加完毕，最后加入化合物7和醋酸钠，55～75℃下搅拌反应20～36h；冷至室温，加入乙酸乙酯，分相，有机相用水和碱水洗涤，用干燥剂干燥，过滤，滤液浓缩，层析柱纯化，得到的油状物即为酮咯酸杂质C前体；
步骤7：向反应瓶中加入酮咯酸杂质Ⅴ和氢氧化钠，然后加入甲醇：水体积比为4:1的混合溶剂，加热升温至回流反应1～3h；减压除去甲醇，加入水，用***萃取，水层用稀盐酸调pH至3～4，析出固体，过滤，干燥，得到的白色固体即为酮咯酸杂质C。
3.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤1中无机碱为氢氧化钠；有机碱为四丁基硫酸氢铵。
4.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤2中溶剂优选非质子溶剂，更优选二氯乙烷。
5.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤3中无机碱优选强碱，更优选氢氧化钠；溶剂优选水的混合溶剂，更优选二氧六环：水体积比为4:1混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤4中无机碱优选弱碱，更优选碳酸钾；有机碱优选季铵盐，更优选四丁基溴化铵；反应温度优选为回流下温度。
7.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤5无机碱优选弱碱，更优选碳酸钾；有机碱优选季铵盐，更优选四丁基溴化铵；溶剂优选非质子型溶剂，更优选甲苯；反应温度优选80℃。
8.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤6无机碱优选弱碱，更优选醋酸钠；金属催化剂优选高锰酸钾和四水醋酸锰；溶剂优选质子性溶剂，更优选乙酸和乙酸酐；反应温度优选65℃。
9.根据权利要求2所述的酮咯酸杂质C的制备方法，其特征在于，步骤7无机碱优选强碱，更优选氢氧化钠；溶剂优选水混合溶剂，更优选甲醇：水(4:1v/v)混合溶剂；反应温度优选回流下温度。
10.一种如权利要求1-9所述的酮咯酸杂质C的应用，其特征在于，所述的酮咯酸杂质C应用于酮咯酸在体内吸收、代谢等毒理药理研究或应用到酮咯酸制剂稳定性及质量控制的研究。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603625A (zh) * 2021-08-12 2021-11-05 南京卓康医药科技有限公司 一种酮咯酸中间体的合成方法
CN114181215A (zh) * 2021-12-27 2022-03-15 四川仁安药业有限责任公司 一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0275092A1 (en) * 1987-01-14 1988-07-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylates
US6197976B1 (en) * 1998-12-14 2001-03-06 Syntex (U.S.A.) Llc Preparation of ketorolac
US20020137945A1 (en) * 1998-07-10 2002-09-26 Caskey Douglas C. Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac
CN108152418A (zh) * 2018-01-10 2018-06-12 成都倍特药业有限公司 酮咯酸氨丁三醇或其制剂中酮咯酸氨丁三醇或/和杂质的hplc检测方法
CN108191876A (zh) * 2018-01-18 2018-06-22 上海仁实医药科技有限公司 一种酮咯酸的合成工艺
CN111454271A (zh) * 2019-09-12 2020-07-28 南京海融医药科技股份有限公司 一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0275092A1 (en) * 1987-01-14 1988-07-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylates
US20020137945A1 (en) * 1998-07-10 2002-09-26 Caskey Douglas C. Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac
US6197976B1 (en) * 1998-12-14 2001-03-06 Syntex (U.S.A.) Llc Preparation of ketorolac
CN108152418A (zh) * 2018-01-10 2018-06-12 成都倍特药业有限公司 酮咯酸氨丁三醇或其制剂中酮咯酸氨丁三醇或/和杂质的hplc检测方法
CN108191876A (zh) * 2018-01-18 2018-06-22 上海仁实医药科技有限公司 一种酮咯酸的合成工艺
CN111454271A (zh) * 2019-09-12 2020-07-28 南京海融医药科技股份有限公司 一种吡咯烷羧酸类化合物的钠盐、结晶形式及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NIKOLAOS PAPASTAVROU: "Enhancing activity and selectivity in a series of pyrrol-1-yl-1-hydroxypyrazole-based aldose reductase inhibitors: The case of trifluoroacetylation", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 2020, pages 1729 - 335 *
XU, RU XUN: "Pyrrole chemistry. XXV. A simplified synthesis of some 3-substituted pyrroles", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 22, no. 49, pages 4899 - 4900 *
王华: "镇痛药酮咯酸合成工艺的改进", 中国药物化学杂志, vol. 2020, no. 4, pages 1729 - 229 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603625A (zh) * 2021-08-12 2021-11-05 南京卓康医药科技有限公司 一种酮咯酸中间体的合成方法
CN113603625B (zh) * 2021-08-12 2023-03-10 南京卓康医药科技有限公司 一种酮咯酸中间体的合成方法
CN114181215A (zh) * 2021-12-27 2022-03-15 四川仁安药业有限责任公司 一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法
CN114181215B (zh) * 2021-12-27 2024-03-01 四川仁安药业有限责任公司 一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法

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