DE2424670C2

DE2424670C2 - 5H-s-Triazolo[5,1-a]isoindole und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2424670C2
Application number: DE2424670A
Authority: DE
Inventors: Pietro Consonni; Leonard J. Milano Lerner; Amedeo Pavia Omodei-Sale'
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MILANO IT
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MILANO IT
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-05-21
Publication date: 1984-07-19
Also published as: AT334370B; FI159074A; NO142477B; FI57105C; IE42422B1; AR208178A1; NL7406994A; AR208091A1; NL165462C; US4007276A; RO68168A; DK283174A; SU578884A3; FR2241293B1; NO142477C; GB1477302A; HU168064B; SU584784A3; FR2241293A1; CH596208A5

Description

Ν—Ν

(IV)

CH₂Br

worin R, Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Base unter Rückfluß cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I von ihren IscKseren durch Extraktion des Gemisches mit Lösungsmitteln trennt.

10

15

20

25

30

Die vorliegende Enindung betrifft 5 H-s-Triazolo-[5,l-a]isoindolc der allgemeinen Formel

(D

worin R einen Dimethylaminorest, einen Acelamidorest, einen Diacetylaminorest. einen Sulfhydrylrest, einen Phenylrest oder einen Phenylrest.der einen Methylrest, einen niederen Alkoxyrest. einen Methylendioxyrest, ein Halogenalom, einen Trifliiormclhylrest, einen I lydroxyrcst. einen Benzyloxyrest oder einen Dimethylaminorest trägt, und entweder Ri ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom oder einen Methoxyrest in 7- oder 8-Stellung und R2 ein Wasserstoff«torn oder Ri und R₂ Melhoxygruppen in 7- und 8-Slellung bedeuten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der hierin verwendete Ausdruck »niederer Alkoxyrest« bedeutet verzweigte oder lineare Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel den Methoxyrest, Äthoxyrcst, Propoxyrest. Isopropoxyrest, Isobutoxyrest, tert.-Butoxyrest, Pentyloxyrest, Isoamyioxyrest,2-Methylbuioxyrcst und Ncopeniyloxyresi.

Der Ausdruck »Halogenatom« bedeutet ein C'hloratom, Bromatom und Fluoratom.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

40

45

50

55

60

N-NH₂ CH₂

+ R-Z

wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder — NH2 bedeutet, Ri und R₂ aie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z einen der Reste:

— CN

Il —c

NH,

Il —c

NH

NH₂

Il

-C

NH₂

und

SR₃ — C

worin Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt.

Beide Reaktionsteilnehmer können natürlich als freie Verbindungen oder in Form ihrer entsprechenden sauren oder basischen Salze verwendet werden.

Zum Beispiel kann die Verbindung der allgemeinen Formel Il in Form ihres Hydrochloridcs verwendet werden, während die Verbindung R—Z, wenn sie Thiocyansäuren, d. h. HSCN repräsentiert, in der Form ihrer Salze mit einem Alkalimetall oder, wenn R-Z einen Imidoether darstellt, in Form seines Hydroehlorides verwendet werden kann.

Die Reaktion kann in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III nicht streng notwendig ist. In einiger. Fällen wird es jedoch bevorzugt, die offenkettigen Derivate der allgemeinen Formel III zu isolieren unci zu charakterisieren.

Die erste Kondensationsstufe wird durchgeführt, indem man das N-Aminophthalimidin der allgemeinen Formel Il 3—3Π Stunden bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa I6O°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z behandelt. Obgleich die Verhältnisse der Reaktionsteilnehmer nicht streng kritisch sind, wird in den meisten Fallen ein Überschuß des letzteren Rcaktionsicilnehmers angewandt, um höhere Ausbeuten zu erzielen. Überdies können geringe Mengen saure Substanzen die Kondensa'ionsreaktion unterstützen.

Im allgemeinen besteht der saure Katalysator aur ei; or.) Hydrohalogenid. welches dem Reaktiongsgemisch zugesetzt wird. Falls möglich, wird der Hydrohalogenid-Kalalysator als Hydrohalogcnidsalz des Reaktionsteilnehmers der Formel RZ angewandt. Zum Beispiel wird die erste Stufe der Reaktion dadurch bewirkt, daß man eine molekulare Menge von N-Aminophthalimidin der allgemeinen Formel Il mit etwa der 1,5molaren Menge des Athylesters von m-Chlorbcnzimidsäure und der 0.1 molaren Menge des Hydrochlorids des Esters umsetzt.

Die aus der Kondensation resultierende Verbindung ist N-(m-Chlorbcn/imidoylamino)-phthalimidin der allgemeinen Formel Hf.

Zur Vervollständigung der Reaktion gemäß dem Rcaklionsschcma 1 wird das erhaltene, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 111 enthaltende Gemisch in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkannl gelöst unci nach Zusatz eines basischen Katalysators, welcher /.. U. die etwa (!,.^molekulare Menge einer Marken Hase, wie Natriunihydrid oder Alkalimetall-nicd.-alkoxidc darstellt. J bis K Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Endprodukt der allgemeinen Formel I wird anschließend genial¹ üblichen Verfahrensweisen, welche das Abdampfen des Reaktionslösungsmiticls. das Auflösen der rohen Feststoffe in einem mit Wasser nicht mischbaren organisch«"" Lösungsmittel, das Waschen mit Wasser, das Kinengcn der organischen Phase und das Reinigen des Produktes durch Kristallisation oder Siiulciichromatographic umfassen, gewonnen.

lulls das Zwischenprodukt der allgemeinen I ninicl III isoliert werden soll, wird d;is mis der ersten Keaklions stufe erhaltene Gemisch mit wiiUrigcni Nalriumbicarbonal und W;isser gewaschen und anschließend wird das rolle Produkt durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.

Die Rcaktionsieilnehmer der allgemeinen l'ormel II. welche gemäß dem Reakiionsschemu I angewandt werden können, werden gemäß den von K. Hellasio el al., in »Annali di Chimica«. Vol. 59, 431. l%9 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Verfuhren umfassen die Umlagerung von Teirahydrophthala/in-1 -onen oder deren 3-Acetyl-Derivaten mittels Phosphorpenlachlorid oder Hydra/in. Diese Umlagerung kann auch durch Sieden mit starken Sauren, wie 20%iger Salzsäure, oiler Hasen, wie Alkalihydroxiden, beschleunigt werden. Die Tctrahydrophthaia/in-l-one werden durch Reduktion der entsprechenden 2-Acetyl-l(2 H)-phlhalazinonc mit Zink in 70%iger Essigsäure oder durch kalalytische Hydrierung erhalten (vergleiche 1:. Bellasio et al., in »Annali di Chimica«. VoL 59,443.1969).

Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel R — Z werden vorzugsweise Imidate. Cyanamide, Cyansäure- und Thioeyansäure-Derivate angewandt.

Einige Verbindungen der allgemeinen l'ormel I können ebenfalls durch chemische Modifikation anderer Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, die gemäß dem vorstehend aufgeführten Reaktionsschema hergestellt werden, erhalten werden. Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel I, bei denen R der Formel einen Acetamidorest oder einen Diacetylaminoresi bedeutet, durch Acetylierung der entsprechenden Derivate, bei denen R der Formel einen Aminorest bedeutet, hergestellt werden. Die kataly tische Hydrierung eines Gemisches einer Verbindung der Formel I, worin R einen Aminorest bedeutet, mit Formaldehyd im Überschuß führt zu Verbindungen der Formel I, bei denen R einen Dimethylaminorest bedeutet.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I. bei der R einen Hydroxyphcnylrest bedeutet, kann ebenfalls durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzyloxyphenyl-Derivatc hergestellt werden. Entsprechend können die Verbindungen, worin R einen Phenylrest, der durch nied.-Alkoxy substituiert ist. ebenfalls durch Reaktion des Hydroxyphenyl-Derivates mit niederen Alkyl-halogeniden oder den entsprechenden Tosylatcn und Mesylaten hergestellt werden.

Die Verbindungen, bei denen R einen Dimethylamino-phenylrest bedeutet, können wiederum aus den entsprechenden Nitro-Derivalen durch katalytische 1 lydrierung und anschließende übliche Alkylicrungs-Verfahren erhalten werden.

Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin R einen Phenylrest oder einen Phenylrcsi. der einen Methylrest, einen niederen Alkoxyrest. einen Mcthylendioxyrest. ein Halogenatom, einen Trifluormelhylresi. einen Benzyloxyrest oder einen Dimethylaminorest trägt, und entweder Ri ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom oder einen Methoxyresi in 7- oder 8-Ste!lunj und R₁- ein Wasserstoffatom oder Ri und R; Mcthoxygruppen in 7- und 8-Stellung bedeuten, besteht darin, daß man s-Triazol-Derivate der allgemeinen Formel IV gemäß dem folgenden Reaktionsschema

Base

(D

worin R einen Phenylrest oder einen wie oben definierten substituierten Phenylrest bedeutet, cyclisiert.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Triazole der allgemeinen Formel IV werden gemäß dem gleichen Verfahren, wie es in der BE-PS 7 80 885 für das homologe l-Methyl-3-pheny!-5-(2-brommethylphenyl)-i,2,4-triazol beschrieben ist, hergestellt. Die Cyclisierungsreaklion wird durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumamid. Natriumhydrid oder Natriumäthoxid. unter Rückfluß durchgeführt. Das Gemisch der beiden isomeren Verbindungen der allgemeinen Formeln V und I. welche sich gemäß dem Reaktionsschema bilden, enthält einen höheren Prozentsatz des Isomeren der allgemeinen Forme! I welcher durch Extraktion des festen Gemisches mit Lösungsmitteln von dem Isomeren der allgemeinen Formel V abgetrennt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam als CNS-Depressantien, milde Analgetika, entzündungshemmende Mittel und als Antifertilitätsmittei.

Obgleich in den meisten Fällen die pharmakologische Wirksamkeil der neuen Verbindungen spezifisch ist, d. h. jede Verbindung nur in einem biologischen Gebiet besonders wirksam ist, besitzen einige erfindungsgemäße Verbindungen eine gute entzündungshemmende Wirksamkeil zusammen mit anxiolytischen Eigenschaften.

Die entzündungshemmende Eigenschaft einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mittels des Carrageenin-Tests bei Ratten nachgewiesen. Dosen von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg der repräsentativen Verbindung des Beispiels 3 erwiesen sich bei der Inhibieriing des Wachstums von carrageeninindu/.iertem ödem (20- bis 35%igc Inhibierung) wirksam.

Die entzündungshemmende Wirksamkeit einiger Verbindungen im Vergleich zu Phenylbutazon wurde gemäß dem von C. A. Winter, E. A. Rislcy and G. W. Nuss, Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 111 (1%2), 544 beschriebenen Carrageeninödem-Test ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Verbindung v. Beispiel I.Dvi. mg/k;;.

oral, bei Mäusen

16 500

18	500
24	500
Phenylbutazon	390

Dosis, mg/kg, oral.bei Ratten	"/» Ödemabnahine
50 100	34 53
50 100	35 54
50 100	40 51
50 100	38 50
50 100	33 45

jo Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen als CNS-Dcpressanticn wurden gemäß der von -t'

S. Irwin in Psychopharmacologia, 13 (1968), Seiten 222 bis 257. beschriebenen Methode untersucht und insbeson- i/j

dere wurde der Anti-Bcklcmmungs-Effckt auf der Basis der sekundär bedingten Reaktion ausgewertet. Durch '■■

Verabreichung von Dosen von 15 bis 60 mg/kg i. p. von repräsentativen erfindungsgcniäßen Verbindungen an i

konditionierte Ratten wurde ein spezifischer Anti-Bcklcmmungscffckt nachgewiesen. $;

J5 Die nachfolgende Tabelle zeigt das Verhältnis der Ratten, welche nach Verabreichung vorbestimmter Men- U

gen einer repräsentativen Verbindung dckonditioniert wurden. ϊ>

Tabelle 2 ΐ

Verbindung Dosis mg/kg dekonditionicrt/ Toxi/ität. l.D-xi. mg/kg. ΐ;

i.p. behandelt i.p.bei Mäusen ^

■——_~~~——^—^~_——^^__^-_^_ ■ ■—■ ■—- Y*:

2-(p-Chlorphenyl)- 60 7/10 >600 '%

5H-s-triazolo[5.1 -a]-isoindol

I

Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt jene Derivate der allgemeinen For- £ mcl I, bei denen R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylresl darstellt, wobei die Substituenten einen ^;| Hydroxyrest, einen niederen Alkoxyrest. einen Methylresl. einen Dimethylaminoresi. einen Benzyloxyrest. ein ^ Chloratom und einen Methylendioxyrest bedeuten und Ri und R_> die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei vorzugsweise beide Reste Ri und R> Wasserstoffatomc bedeuten. Die Verbindungen dieser Gruppe zeigen bemerkenswerte antifertilitive Wirksamkeit. Insbesondere die Verbindungen, die die Substitution in der meta-Stellung des Phenylresies besitzen, zeigen interessante antifertilitive postkoiial-post-lmplantations-Wirksamkeit, wenn sie subkutan an Laboratoriumstiere, wie z. B. Ratten. Hamster, Hunde und Affen verabreicht werden. Überdies ist die abtreibende Wirksamkeit der neuen crfindungsgemäßen Verbindungen nicht von anderen biologischen Effekten, welche üblicherweise an hormonale Substanzen gebunden sind, begleitet.

Die Fertilitätsregulierung kann üblicherweise auf verschiedenen Wegen durch Verabreichung von hormonalen Substanzen erzielt werden. Diese können Inhibierung von Ovulation, Eitransport, Befruchtung, Implantation der Zygote. die Resorption des Fötus oder den Abort umfassen. Lediglich mit der Ovulations-Inhibierung wurde eine erfolgreiche Methode, die klinisch wertvoll ist. entwickelt.

bo Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche zu der vorstehend identifizierten Gruppe gehören, erlauben eine völlig neue Lösung dieses Problemes, bei der eine nicht-hormonale Verbindung parenteral oder oral zu einer oder mehrerer Zeiten pro Monat oder fails nötig für eine ausbleibende Periode oder zur Einleitung der Beendigung einer fortgeschritteneren Schwangerschaft verabreicht werden kann.

Die post-koital-post-Implantations-Wirksamkcit der Verbindungen bei Ratten wird gemäß den folgenden

h5 Verfahren untersucht:

Weibliche Sprague Dawley Ratten, die 200 bis 230 g wogen, wurden in diesem Test angewandt. Die Tiere wurden begattet und das Vorhandensein von Spermien in der Vagina wurde als Nachweis der Begaliung betrachtet. Der Tag. an dein Spermien entdeckt wurden, wird als Tag I der .Schwangerschaft betrachte'. Die

Testverbindungen wurden in Sesamöl gelöst oder suspendiert und subkutan und/oder onil in Dosen von 5 mg/kg tiiglich 5 Tage beginnend vom Tag 6 der Schwangerschaft (Tage 6— 10) verabreicht. Die Tiere wurden am Ib.Tag der Schwangerschaft autopsieri und die Uteri wurden auf den Beweis der Schwangerschaft (Implantationsstellen, fötale Resorptionen oder lebende löten). Blutung und Nachweis von Abnormaliiiüen des Uterus, der Placenta oder Föten untersucht. Eine Verbindung wurde als wirksam betrachtet, wenn bei mindestens 60% der behandelten Tiere keine lebenden Föten angetroffen wurden. Alle wirksamen Verbindungen wurden anschließend auf die Beziehung von Dosis und Wirksamkeit und Toxizitäl oder andere biologische Wirksamkeiten untersucht. Die Verbindungen, die 100"/<>igo Wirksamkeit mit minimalen Nebeneffekten oder Toxi/.ität /eigen, wurden genauer untersucht.

Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt, worin auch die EDw-Werte, d. h. die Dosierung bei der bei 50% der Ratten keine lebenden Föten gefunden wurden (100%ige Wirksamkeit) ersichtlich sind. Die Verbindungen der Beispiele 3 (35), 4, 7. 8. 9. 10 und 2b zeigten bei 100% der behandelten Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg eine I00%ige Wirksamkeit.

In diese Tabelle wurden auch die bei Untersuchungen an Hamstern erhaltenen Ergebnisse aufgenommen. Diese Untersuchungen wurden an weiblichen syrischen Goldhamstern mit einem Körpergewicht von 100—130 g unter ähnlichen Versuchsbedingungen, wie sie bei Untersuchungen an Ratten angewandt wurden, durchgeführt, wobei jedoch die Tiere vom 4. bis 8. Tag der Schwangerschaft behandelt und am 14. Tagautopsiert wurden. Verabreichungsdosis: 5 mg/kg subkutan (Suspension oder Lösung in Sesamöl). Wirkungskriterium: entspricht dem vorstehend bei Versuchen an Ratten beschriebenen.

Tabelle 3

von Beispiel

Verbindung

-5H-s-triazolo[5,lisoindol

iinlifcrtililivc Wirksamkeit hei Ratten

mg/kg s. c.

LD-,,,, mg/kg i. p. bei Mäusen

antiferti· litive Wirksamkeit bei Hamstern

ED₅₀.

mg/kg, s. c.

3(35) 4 7 8 9 10

6 15

5(36) 20 19

34 29

33 28

31 26

1 11

12 14 25

27

2-Phenyl- +

2-(m-Methoxyphenyl)- +

2-(m-Äthoxyphenyl)- +

2-(m-Propoxyphenyl)- +

2-(m-Benzyloxyphenyl)- +

2-(3,4-Mcthylendioxy- +

phenyl)-

2-(p-Chlorphenyl)- +

2-(p-Methoxyphenyl)- +

2-(m-Tolyl)- +

2 (m-Chlorpheny!)- i

2-(m-Hydroxyphenyl)- +

2-(m-Dimethylamino- +

phenyl)-

e-Chlor^-phenyl- +

8-Chlor-2-(m-methuxy- +

phenyl)-

7-Chlor-2-phenyl- +

7-Chlor-2-(m-niethoxy- +

phenyl)-

e-Methoxy^-phenyl- +

8-Methoxy-2-(m-methoxy- + phenyl)-2-(P-ToIyI)- 2-(m-Trifluormethylphenyl)- 2-(m-FIuorphenyl)-2-(p-Fluorphenyl)- 7,8-Dimethoxy-2-(m-methoxyphenyl)- 7-Methoxy-2-(m-methoxyphenyl)-

2 1 1

1 2 1,5

6 6

10 10

7 5

6 2.5

1000 2000 ' 1000 1000 1000 1000

1000 1000 >b00

800 >600

1000 700

1000 >b00

>600 >600

>b00 1000

800 400

>b00

>600

3,5 0,28 0,38 0,44

1,4 3,7

0,6 0.13

1.3

0,6 0.036

wirksam,die Verbindungen der Beispiele 1.18. 19 und 23 wurden nicht bei Ratten untersucht

Man ließ die Hamster sich paaren und betrachtete den Tag. an dem Spermien in der Scheide entdeckt wurden, als I.Tag der Schwangerschaft. Die Vergleichssubstanz wurde subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich 5 Tage lang, beginnend am 4. Tag der Schwangerschaft (4. bis 8 Tag) verabreicht. Da bei Hamstern die Implantation der befruchteten Eier am dritten Tag der Schwangerschaft stattfindet, wurde das 2-Brom-rt-ergokryptin-methansuifonat nach der Implantation verabreicht. Daß am 4. Tag der Schwangerschaft die Implantation bei den Kamstern bereits stattgefunden hai, war auch bei der Untersuchung der Uteri der mit den erfindungsgemäßen Verbindun-

gen behandelten Tiere ersichtlich: Spuren von erfolgter Implantation wurden immer angetroffen.

Die mit dem 2-Brom-(i-ergokryptin-niL"thansuifonat behandelten Hamster wurden schließlich am H.Tag der Schwangerschaft autopsiert und bei 100% der Tiere wurden 100% an lebenden Föten angetroffen. Dies bedeutet, daß die Vergleichssubstanz als antifertilitives, post-Koitus-posi-lmplantation wirkendes Mittel absolut unwirksam ist.

Die aus Chem. Abstracts 70 (1969). Seite 196, Ref. 2199r, bekannte implantalionshemmcndr Wirk-ing von 2-Brom-<s-ergokryptin-methansulfonat wurde an Hamstern untersucht und bestätigt. Zu diesem Zweck wurde diese Substanz subkutan in Dosen von 5 mg/kg 7 Tage lang, beginnend am l.Tag der Schwangerschaft (I. bis 7. Tag), d. h. vorder implantation, verabreicht. Die Tiere wurden am 14. Tag der Schwangerschaft autopsierl und die Uteri wurden untersucht. Bei der vorstehend angegebenen Dosierung fand man keine trächtigen Hamster, d. h. keine Spuren von Implantationsstellen.

Das 2-Brom-,vergokryptin-methansulionat wurde auch bei kleineren Dosierungen untersucht, um ihren EDin-Wert subkutan zu bestimmen:

Dieser Wert betrügt 0.70 mg/kg. Die LDw-Wert intraperitoncal von 2-Brom-.v-crgokryptin-methansulfonat is beträft bei Mäusen 400 mg/kg.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sehr geringe Toxizität da im allgemeinen ihre LDw-Werte bei Mäusen höher als 400 mg/kg i. p. sind, und werden in biologisch wirksamen Dosen gut vertragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Wege verabreicht werden. /.. B. oral, subkutan intravenös oder intramuskulär.

Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen in Form von I ableiten, dispersicrbaren Pulvern. Kapsein, Granula, Sirups. Elixieren und Lösungen gebunden.

Die Herstellung der genannten Dosierungsformen kann in ünlicher Weise und unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen erfolgen.

Neben dem oralen Weg der Verabreichung können andere nützliche Wege zur Verabreichung der erfindi.ngsgemäßen Verbindungen, wie z. B. die intravenöse oder die intramuskuläre Verabreichung angewandt werden.

Der Wirkstoff wird daher in injizierbare Dosierungsformen überführt. Solche Mittel weiden gemäß der Technik formuliert. Wenn die Verbindungen kaum in wäßrigen Medien löslich sind, können Sesamöl, Benzylalkohol.

Benzylbenzoat, Erdnußöl und deren Gemische gccignetcrweise ;tls Vehikel angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Form ihrer nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions-Salze verabreicht werden.

Solche Salze besitzen den gleichen Grad an Wirksamkeit wie die freien Basen, aus welchen sie durch Umsetzen der Base mit einer geeigneten Säure leicht hergestellt werden.

Solche Salze werden entsprechend von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Beispiele für solche Salze sind die mineralsauren Salze, wie z. B. die Hydrochloride, Hydrobromidc, Sulfate, Phosphate und dergleichen, und die J5 Salze organischer Säuren, wie die Succinate. Benzoatc. Acetate. p-Toluolsulfate, Ben/olsulfonate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate.Cyclohexylsulfonate und dergleichen

Die Dosis des Wirkstoffes, die zur Bekämpfung von Entzündungen oder Beklcmmungs/uständen bei Säugetieren oder zur Hemmung der Vermehrung angewandt wird, kann abhängig von der ungewandten Verbindung und der Schwere des zu behandelnden Zustandes variiert werden. Im allgemeinen werden gute Resultate erhalten, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei einer täglichen Dosis von etwa 0.8 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Lebewesens verabreicht werden.

Die Dosierungsformen, die für diesen Zweck nützlich sind, enthalten im allgemeinen von etwa 10 bis 600 mg des Wirkstoffes im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1
2-(p-Tolyl)-5 H-s-triazolof5.1 -a]isoindol

Ein Gemisch aus 8,83 g (0,06 Mol) N-Aminophthalimidin, 12.75 g (0,078 Mol) p-Toluimidsäure-äthylester und 2,4 g (0,012 Mol) des Hydrochlorids von p-Toluimidsäurc-älhylestcr wurde 5 Stunden bei etwa 90⁰C und 2 Stunden bei etwa 125°C unter Vakuum (266.6 mbar) erhitzt. Anschließend wurden 1.95 g (0,012 Mol) p-Toluimtdsäure-äthyleste; zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden bei etwa 125 bis 126°C unter Vakuum erhitzt. Alle flüchtigen Materialien wurden durch Destillieren bei 125°C und 6,67 mbar entfernt. Der feste Rückstand wurde als solcher zurCyclisierungsstufc verwendet oder wurde nach Waschen mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser durch Kristallisation aus Äthylacetat gereinigt, um das Zwischenprodukt der Formel III.2-(p-To!uimidoyl-amino)-phthalimidin mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211°C zu isolieren.

Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch 5stündigcs Erhitzen in 95 ml Äthanol, das 0.72 g (0.024 Mol)80%iges

κι Natriumhydrid enthielt, cycüsiert.

Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt und dann in Dichlormelhan gelöst. Die organische Lösung wurde nach Waschen mit Wasser eingedampft und der rohe Rückstand wurde aus 70%igem Äthanol kristallisiert, wobei 10,2 g (69%) der Titclvcibindiing mil einem .Schmelzpunkt von 207 bis 208" C erhallen wurden.

h5 Die Cyclisierung des gereinigten Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III wurde gemüLi dem gleichen, vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Beispiele 2—15

Wurde im wesentlichen nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch N-Aminophthaliinidiri mit den Iniidsäiii c äthylcslcrn A in Gegenwart von deren I lydrochluridcn umgesetzt, so wird das 5 H-s-Triazolo{5,l-a]isoindol Si erhallen.

Die Schmelzpunkte (oder Siedepunkte) der entsprechenden Imidoylaminophthalimidin-Zwischcnprodukte wird, falls sie isoliert werden, ebenfalls angegeben.

Beispiel	A	B	.Schmclz-	Ges.-	Schmelz
Nr.	Imidsäure-äthyl-	-51-I-s-Triazoio-	punki.	Aui-	punkt der
	ester	[5.1-a]iioindol	C	bcutc	Zwischen
				Vo	produkte

m-Toluimid-

Benzimid-

m-Methoxybenzimid

m-Chlorbenzimid-

p-Chlorbenzimid-

m-Äthoxybenzimid

m- Propoxy benzimid-

m- Benzy Ioxy benzi mid

3,4-MethyIendioxy-

benzimid-

m-Trifluormethyl-

benzimid-

m-Fluorbenzimid-

p- Dimethylami no-

benzimid-

p-Fluorbenzimid-

p-Methoxybenzimid-

10

2-(IH-ToIyI)- 174-175 75 158-160

2-Phenyl- 159-160 77 207-208

2-{m-Methoxypheny!)- 132-133 63 157-158

2-(m-ChlorphenyI)- 221 76 211-212

2-(p-Chlorphenyl)- 247-248 82

2-(m-ÄthoxyphenyI)- 166—167 71

2-(m-Propoxyphenyl)- 151 -152 89

2-(m-Benzyioxyphenyl)- 160—161 73

2-(3.4-Methylen- 194-195 64 218-220

dioxyphcnyl)-

2-(m-Trifluor- 214—215 59 229—231

methylphenyl)-

2-(m-Fluorphenyl)- 171-172 73

2-(p-Dimcthyl- 203-205 53

aminophenyl)-

2-(p-Fluorphenyl)- 194—195 79

2-(p-Mcthoxyphenyl)- 157-158 85

Beispiel 16

35 40 45

50

2-Diacetylamino-5 H-s-triazolo[5,1 -ajisoindol

12 g 2-Amino-5 H-s-triazolo[5,l-a]isoindol, das wie nachstehend beschrieben hergestellt wurde, wurden 4 Stunden in 120 ml Essigsäurcanhydrid zum Sieden erhitzt. Nach Destillation des überschüssigen Anhydrides wurde der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 16,15 g(90%); Schmelzpunkt 174—176°C.

Herstellung von 2-Amino-5 H-s-triazolo[5,1-a]isuindol

Ein Gemisch aus 26,2 g (0,142 Mol) N-Aminophthalimidin-Hydrochlorid und 6,25 g (0,149 Mol) Cyanamid in 270 ml wasserfreiem Toluol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend nach Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Ausbeute: 31 g des Hydrochlorides von 1-(2-Phthalimidinyl)-guanidin mit einem Schmelzpunkt von 269—27O°C

7,ö g (0,033 Mol) der letzteren Verbindung wurden einer Lösung von 1.5 g (0,05 Mol)80%igem Natriumhydrid in 90 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, und der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zusatz von Essigsäure auf pH 7 gebracht. Die Extraktion mit Dichlormcthan und das Eindampfen der organischen Phase ergab 43 g (78%) 2-Amino-5 H-s-tria/.olo[5,l-a]isoindol mit einem Schmelzpunkt von 193-194° C (aus Äthanol).

Beispiel 17 2-Aceiamido-5 I l-s-triazolo[5,l-a]isoindol

12,08 g 2-Amino-5 H-s-lria/olo[5,!-a]isoindol und 8 ml Essigsäureanhydrid wurden I Stunde in 150 ml Benzol zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff iibfiltriert und anschließend aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute I4.J5 g(97%);Schmelzpunkt 258-259°C. bO

Beispiel 18 2-Merc;ip'o-5 H-s-triazolo[5.1 -a]isoindol

65

22,1 g (0,12MoI) N-Aminophthulimidin-llydrochlorid wurden bei Raumtemperatur mit 11,65 g (0.12MoI) Kaliumthiocyanai in 50 ml Wasser versetzt und mich 2 Stunden wurde das Gemisch /ur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einem offenen (»efiiü graduell bei etwa 140' ( erhitzt. Nach 2()minütigcm Erhitzen

bei 140⁰C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das rohe Produkt wurde aus 70%igem Äthanol kristallisiert, wobei 22 g N-Thioureidophthalimidin mit einem Schmelzpunkt von 226—228°C erhalten wurden. 19 g (0,0916 Mol) N-Thioureidophthalimidin wurden 40 Stunden mit 5.5 g (0.183 Mmol) 80%igem Natriumhydrid in 350 ml Isopropanol unter Rückfluß erhitzt.

Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der in Wasser aufgenommen wurde. Anschließend wurde die Lösung mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus 80%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 9.5 g(55%); Schmelzpunkt 259—261°C

Beispiel 19
to

2-(m-Dimethylaminopheny!)-5 H-s-triazoIo[5,l-a]isoindol

4 g 2-(m-Aminopheny!)-5 H-s-triazolo[5,l -ajsoindol, das wie nachstehend beschrieben hergestellt wurde, wurden 3 Stunden bei Raumtemperatur geröhrt und anschließend 10 Stunden mit 4 m! Melhyljodid in 45 ml Methais nol in Gegenwart von 10,12 g Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetai kristallisiert, wobei 35 g (79%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 233—237° C erhalten wurden.

Herstellung von 2-(m-Aminophenyl)-5 H-s-triazolo[5,l-a]isoindol

7,7 g 2-{m-Nitrophenyl)-5 H-s-triazolo[5,l -ajisoindol wurden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 2 g 10% Palladium auf Holzkohle und 8 ml 15%igem äthanolischem Chlorwasserstoff hydriert Das erhaltene Produkt wurde durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 6.1 g (89Yo); Schmelzpunkt 163-164°C.

Beispiel 20
2-(m-Hydroxyphenyl)^ H-s-triazolo[5,l -ajisoindol

17 g 2-(3-Benzyloxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,l-ajisoindol wurden in 500 ml Äthanol suspendiert und bei Atmo-

sphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 3 g 10%igem Palladium auf Holzkohle hydriert. Nach Zusatz von 500 ml Methylenchlorid wurde der Katalysator abfillrieri und die Lösung zur Trockne konzentriert.

Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Dioxan gercinigi. Ausbeute 10,68 g (85,7%); Schmelzpunkt 251 -252° C.

Beispiel 21
2-(m-Äthoxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,1-ajisoindol

20 ml Äthanol, das eine äquivalente Menge Nalriumäthoxid enthielt, wurden mit 1,25 g (0.05 Mol) 2-(m-Hydroxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5.1-a)isoindol versetzt. Diesem Gemisch wurden 0.49 ml (0,06 Mol) Äthyljodid in 5 ml Äthanol zugesetzt. Nach tstündigcm Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 0.49 ml Äthyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und •»5 der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit Dichlormcthan extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol wurden 4 g (73%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 166— 167°C erhalten.

Beispiele 22und23

Wurde gemäß dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren 2-(in-Hydroxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,l-ajisoindol mit Reaktionstcilnchmcrn A alkyliert, so wurden die Verbindungen B erhalten:

Beispiel Λ Β Schmelzpunkt.

SHklf). I -u]isoindol "C

22 Methyljodid 2-(m-Melhoxyphcnyl)- 132-133

23 Propylbromid 2-(m-Propoxyphenyl)- 151 — 152

B c i s ρ i c-1 24
2-Dimcihylamino-5 I l-s-triii/nlof¹).! -a jisoindol

ni 4,3 g (0,025 Mol) 2-Amino-5 H-s-iria/.olo[5,l-a]isoindol wurden in KH) ml Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 8 ml 40%igem Formaldehyd und 30 ml Essigsäure wurde das Gemisch bei Raumtemperatur und einem Druck von 4.9 bar in Gegenwart von einem Gramm IO%igcm Palladium ;iuf llol/.kohle hydriert. Nach Abfiliriercn des Kiiliilysutors wurde tins LosuiiKMiiiltcl ;il>nediimpfl und der fesU· Kiiiksliiiul wurde ;ins .'(H) ml lsi>|in>pyl:iilii τ

IO

kristallisiert.
Ausbeute 4,18 g (83%); Schmelzpunkt Ib4- 16b C.

Beispiel 2^r>
7.8-l)iiiiethoxy-2-(m-methoxyphenyl)-5 ll-s-tria/olo[5.l-a]i.soindt»l

7,8-Dimethoxy-2-(m-melhoxyphcny!)-5 H-s-iriazolo[5,1-a]isoindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus N-Amino-S.edimethoxyphthalimidin (Schmelzpunkt 163—IWC) und m-Mcthoxybenzimidsäureäthylester hergestellL Schmelzpunkt 186— 187" C. »>

Beispiel 26
8-Melhoxy-2-(m-methuxyphenyl)-5 H-s-iriazolo[5,l-a]isoindol

8-Metlioxy-2-(m-methoxyphenyi)-5 H-s-triazoio[5.!-a]isoindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus N-Amino-6-methoxyphlhalimidin (Schmelzpunkt 177-179"C) und m-Methoxy-benzimidsäure-äihylester hergestellt Schmelzpunkt 136-138° C.

Beispiel 27 20

7-Methoxy-2-(m-methoxyphcnyl)-5 H-s-triazolo[5.l-a]isoindoi

7-Methoxy-2-(m-methoxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,i-a]isoindol wurde aus N-Amino-5-methoxyphthalimidin (Schmelzpunkt 164—166⁰C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthytesier hergestellt.Schmelzpunkt 166—167°C. 25

Beispiel 28
7-Chlor-2-(rn-meihoxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5.1-a]isoindol

7-Chlor-2-(m-methoxyphcnyl)-5 H-s-iriazolo[5.!-a]isoindol wurde .ius N Amino-5-chlorphthalimidin (Schmelzpunkt 199-201"C) und m-Methoxybenzimidsäure-äthylester hergestellt. Schmelzpunkt 229—230° C.

Beispiel 29

8-Chlor-2-(m-methoxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,l-a]isoindol

8-Chlor-2-(m-melhoxyphcnyl)-5 H-s-triazolo[5.l-a]isoindol wurde aus N-Amino-6-chlorphthalimidin (Schmelzpunkt 170— 172°C) und m-Mcthoxybcn/imidsiiure-äthylesier hergestellt. Schmelzpunkt 213—214°C.

Beispiele 30 bis 34

Die folgenden Verbindungen wurden durch Umsetzen vun N-Aminophthalimidin. das im aromatischen Ring substituiert ist, mit Ben/.imidsiuirc-äthylesicr hergestellt.

30) 7.8-Dimclhoxy-2-phcnyl-5 H-s-lriazolo[5.l -a]isoindol.
Schmelzpunkt 208-209" C

31) 8-Melhoxy-2-phenyl-5 ll-s-triazolo[5.l-a]-isoindol.
Schmelzpunkt 171-173° C

32) 7-Methoxy-2-phcnyl-5 H-s-triazolo[5,l-a]isoindol. 50 Schmelzpunkt 182-184° C

33) 7-Chlor-2-phenyl-5 H-s-lriazolo[5.l-a]isoindol.
Schmelzpunkt 225-226° C

34) 8-Chlor-2-phenyl-5 H-s-triazolo[5,l-a]i.soindol,

Schmelzpunkt 234-236-C 55

Wurde gemäß den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahren gearbeitet, so wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(m-Buloxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,l-a]isoindol t>o

2-[m-(tert.-Butoxy)-phenyl]-5 H-s-tria/.olo[5.l-a]isoindol
2-(m-Pentyloxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5.1-a]isoindol
2-(m-lsoamyloxyphcnyl)-5 H-s-triazolo[5.1 -ii]isuindol

Beispiel J5
2-Phcny!-5 H-s-triazolo[5.l ajisoindol

5 Eine Lösung von 6,55 g 80%igem Natriumhydrid in 525 ml Äthanol wurde bei etwa 20"C mil 41 g 3-Phenyl-5-(o-brommethylphenyi)-s-triazoI-Hydrobromid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurde das Lösungsmittel abdesiilliert. Der rohe Rückstand wurde mit 620 ml Benzol extrahiert und die organische Phase wurde eingedampft, wobei 18,6 g 2-Phenyl-5 H-s-triazolo[5,l-ajisoindol erhalten wurden, welches durch Kristaliisation aus Methanol gereinigt wurde. Schmelzpunkt

ίο 156-15S^CC.

Die Ausgangsverbindung 3-Phenyl-5-(o-brommcthylphenyi)-s-tria/ol-Hydrobromid wurde durch Eindampfen einer Lösung von S-Phenyl-S-io-hydroxymethylphcnyOs-iriazoi in Essigsäure, die mit Bromwasserstoff gesättigt war. erhalten. Schmelzpunkt 193—195°C.

15 Beispiel 3b

2-(m-Chlorphenyl)-5 H-s-lriazolo[5,l-;i]isoindol

2-{m-Chlorphenyl)-5 H-s-triazolo[5,l-ajisoindol wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 17. ausgehend von jo 3-(m-Chloφhenyl)-5-(o-brommethylphcπyl)-s-triίlzol-Hyclrochlι)Γid(.Scllιr)cI/.pιιnkι 121"C) hergestellt.

Claims

worin R einen Dimethylaminorest, einen Acetamidorest, einen Diacetylaminorest, einen Sulfhydrvlrest, einen Phenylrest oder einen Phenylrest. der einen Methylrest, einen niederen Alkoxyrest. einen Metkylendioxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Hydroxyrcst, einen Benzyloxyrest oder einen Dimethylaminorest trägt, und entweder Ri ein Wassersloffatom oder ein Chloratom oder einen Methoxyrest in 7- oder 8-Stellung und R₂ ein Wasserstoff a torn oder Ri und Rj Mcthoxygruppcn in 7- und 8-Stcllung bedeuija
2. 2-(m-Methoxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5.1-a]isoindol.
3. 2-Phenyl-5 H-s-triazolo[5.1-a]isoindo!.
4. 2-(m-Äthoxyphenyl) -5 H-s-triazolo[5.l-a]isoindol.
5. 2-{m-Propoxyphenyl)-5 H-s-triazolo[5,1 -ajisoindol.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

N-NH₂

worin Ri und R; die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 160°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Z, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder — NH? bedeutet und Z einen Rest der Formeln

— CN —(

NH,

NH

OR₃

SR₃

— C

oder

— C

NH₂

NH

und R) einen Alkylrest mit eins bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

(HD

worin R, Ri und R> die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base als Katalysator unter Rückfluß cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel I

a) wenn R einen Aminoresi bedeutet, durch übliche Aceiyiicrung oder Methylierung weiter in eine Verbindung der Formel i, bei der R einen AeetamidoreM. einen l)iaeelyliiniinoresi oder einen Dimethylaminerest bedeutet, überführt, oder

b) wenn R einen Bcn/yloxyphenylrcst bedeutet, gegebenenfalls durch katalytische Hydrogenolyse des Ben/yloxyreMes und anschließende Reaktion mit einem niederen Alkylieriingsmiiiel. in die entsprechenden Hydroxyphenyl· oder Nicdcriilkoxyphcnylvcrbiiuhmgcn überführt.
7. Verfahren zur I lei stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel la

(Ia)

worin R' einen Phenylrest oder einen Phenylrest. der einen Methylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen Methylendioxyrest, ein Halogenatom, einen Trifluormcthy'irest, einen Benzyloxyrest oder einen Dimethylaminorest trägt, und entweder Ri ein Wasserstuffatom oder ein Chloratom oder einen Methoxyrest in 7- oder 8-Stellung und R₂ ein Wasserstoffatom oder Ri und R> Methoxygruppen in 7- und 8-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV