ES2228050T3 - Derivados de aminas aromaticas como agentes farmaceuticos. - Google Patents
Derivados de aminas aromaticas como agentes farmaceuticos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que Az es un grupo aromático monocíclico de seis miembros que contiene nitrógeno, sustituido de manera opcional; en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre uno o dos átomos o grupos seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxilo o nitro, lineales o ramificados; R1 es un grupo aromático C6-12 o heteroaromático C1-9 sustituido de manera opcional; Alk1 es una cadena alifática C1-10 o heteroalifática C1-10 sustituida de manera opcional; L1 es un átomo de ¿O- ó ¿S- o grupo ¿C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)- [donde R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 sustituido de manera opcional, donde el sustituyente opcional se selecciona entre uno o más átomos o grupos descritos como los sustituyentes opcionales de Alk1], -CON(R8)-, -OC(O)N(R8)-, -CSN(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)C(O)O-, -N(R8)CS-, -S(O)2N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -N(R8)CON(R8)-, -N(R8)CSN(R8)- ó ¿N(R8)SO2N(R8)-; r y s son cada uno cero o el entero 1.
Description
Derivados de aminas aromáticas como agentes
farmacéuticos.
Esta invención se refiere a una serie de
derivados de aminas aromáticas, a las composiciones que los
contienen, a los procedimientos para su preparación, y a su uso en
medicina.
Durante los últimos años ha estado cada vez más
claro que la interacción física de los leucocitos inflamatorios
entre sí y con otras células del cuerpo juega un importante papel
en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria [Springer,
T. A. Nature, 346, 425, (1990); Springer, T. A. Cell
76, 301, (1994)]. Muchas de estas interacciones están
mediadas por moléculas específicas de la superficie célular,
denominadas de manera colectiva como moléculas de adhesión
celular.
Las moléculas de adhesión se han subdividido en
diferentes grupos en función de su estructura. Una familia de
moléculas de adhesión que se cree juega un papel particularmente
importante en la regulación de las respuestas inmune e inflamatoria
es la familia de las integrinas. Esta familia de glicoproteínas de
la superficie celular tiene una estructura típica de heterodímero no
enlazado de forma covalente. Se han identificado al menos 14
cadenas diferentes de alfa integrina y 8 cadenas diferentes de beta
integrina [Sonnenberg, A. Current Topics in Microbiology and
Immunology, 184, 7, (1993)]. Los miembros de la familia se
denominan de manera típica de acuerdo con su composición
heterodímera, aunque la nomenclatura usual está ampliamente
extendida en este campo. De esta manera, la integrina denominada
\alpha4\beta1 consta de la cadena de la integrina alfa 4
asociada con la cadena de la integrina beta 1, pero también se
denomina de manera amplia como Antígeno 4 Muy Tardío o VLA4. No se
han observado todavía en la naturaleza todas las parejas potenciales
de cadenas de integrina alfa y beta y la familia de la integrina se
ha subdividido en numerosos subgrupos en función de las parejas que
se han reconocido [Sonnenberg, A. ibid].
La importancia de las moléculas de adhesión
celular en la función del leucocito en seres humanos se ha puesto
de manifiesto de manera adicional mediante una enfermedad de
deficiencia genética denominada Deficiencia de Adhesión del
Leucocito (LAD) en la cual no se expresa una de las familias de las
integrinas en leucocitos [Marlin, S. D. et al J. Exp. Med.
164, 855 (1986)]. Los pacientes con esta enfermedad tienen
una capacidad reducida para enviar leucocitos a los emplazamientos
inflamatorios y padecen infecciones recurrentes que, en casos
extremos, pueden ser fatales.
Se ha investigado de manera extensa en modelos
animales el potencial para modificar la función de la molécula de
adhesión de forma tal que pueda modular de manera beneficiosa las
respuestas inmune e inflamatoria usando anticuerpos monoclonales
específicos que bloquean diversas funciones de estas moléculas [por
ejemplo, Issekutz, T. B. J. Immunol. 3394, (1992); Li, Z. y
col Am. J. Physiol. 263, L723, (1992); Binns, R. M. y
col J. Immunol. 157, 4094, (1996)]. Se están
investigando en la actualidad varios anticuerpos monoclonales que
bloquean la función de la molécula de adhesión por su potencial
terapéutico en enfermedades humanas.
Un subgrupo de integrinas de particular interés
implica la cadena \alpha4, que se puede emparejar con dos cadenas
beta diferentes \beta1 y \beta7 [Sonnenberg, A. ibid].
El emparejamiento \alpha4\beta1 se produce en muchos leucocitos
circulantes (por ejemplo, linfocitos, monocitos y eosinófilos)
aunque está ausente o presente sólo a niveles bajos sobre
neutrófilos circulantes. \alpha4\beta1 se enlaza a una molécula
de adhesión (Molécula-1 de Adhesión Celular Vascular
conocida también como VCAM-1) frecuentemente
sobreregulada en células endoteliales en emplazamientos de
inflamación [Osborne, L. Cell, 62, 3, (1990)]. Se ha
demostrado también que la molécula enlaza por al menos tres puntos
en la matriz molecular de fibronectina [Humphries, M. J. y
col. Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)].
Basándose en los datos obtenidos con anticuerpos monoclonales en
modelos animales, se piensa que la interacción entre
\alpha4\beta1 y los ligandos en otras células y la matriz
extracelular juega un importante papel en la migración y activación
del leucocito [Yednock, T. A. y col, Nature, 356, 63,
(1992); Podolsky, D. K. y col. J. Clin. Invest. 92,
373, (1993); Abraham, W. M. y col. J. Clin. Invest. 93, 776,
(1994)].
La integrina generada por el emparejamiento de
\alpha4 y \beta7 se ha denominado LPAM-1
[Holzmann, B y Weissman, I. EMBO J. 8, 1735, (1989)] y de forma
similar a \alpha4\beta1, enlaza con VCAM-1 y la
fibronectina. De manera adicional, \alpha4\beta1 enlaza con una
molécula de adhesión denominada MAdCAM-1 que se cree
que está implicada en la residencia de leucocitos al tejido mucoso
[Berlin, C. y col., Cell, 74, 185, (1993)]. La
interacción entre \alpha4\beta7 y MAdCAM-1
puede ser también importante en puntos de inflamación externos al
tejido mucoso [Yang, X-D y col., PNAS,
91, 12604(1994)].
Se han identificado las regiones de la secuencia
de péptidos que reconocidas por \alpha4\beta1 y
\alpha4\beta7 cuando se enlazan con sus ligandos.
\alpha4\beta1 parece reconocer secuencias del péptido LDV, IDA o
REDV en la fibronectina y una secuencia QIDSP en
VCAM-1 [Humphries, M. J. y col., ibid]
mientras que \alpha4\beta7 reconoce una secuencia LDT en
MAdCAM-1 [Briskin, M. J. y col., J. Immunol.
156, 719, (1996)]. Se han hecho diversos informes acerca de
inhibidores de estas interacciones que se han diseñado a partir de
modificaciones de estas secuencias de péptidos cortos [Cardarelli,
P. M. y col., J. Biol. Chem. 269, 18668, (1994);
Shroff, H. N. Biorganic. Med. Chem. Lett. 6, 2495, (1996);
Vanderslice, P. J. Immunol. 158, 1710, (1997)]. Se ha
informado también que una secuencia de péptido corto derivada del
punto de unión \alpha4\beta1 en la fibronectina puede inhibir
una reacción de hipersensibilidad por contacto en un ratón
sensibilizado al trinitroclorobenceno [Ferguson, T. A. y
col., PNAS 88, 8072, (1991)].
Puesto que el subgrupo alfa 4 de las integrinas
se expresa de manera predominante en la inhibición de los
leucocitos en sus funciones de enlace al ligando, se puede esperar
que esto sea beneficioso en numerosos estados de dolencias inmunes
o inflamatorias. Sin embargo, debido a la distribución ubicua y al
amplio intervalo de funciones realizadas por otros miembros de la
familia de la integrina es muy importante ser capaz de identificar
inhibidores selectivos del subgrupo alfa 4.
Hemos encontrado ahora un grupo de compuestos que
son inhibidores potentes y selectivos de la unión de las integrinas
\alpha4 con sus ligandos. Los miembros del grupo son capaces de
inhibir el enlace de las integrinas \alpha4 tales como
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 con sus ligandos a
concentraciones a las que por lo general no tienen una acción
inhibitoria o tienen una acción inhibitoria mínima sobre las
integrinas \alpha de otros subgrupos. Los compuestos son, de esta
manera, de uso en medicina, por ejemplo en la profilaxis y
tratamiento de los trastornos inmunes o inflamatorios, tal como se
describe a partir de ahora en el presente documento.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la
invención proporcionamos un compuesto de fórmula (1)
en la
que
Az es un grupo aromático monocíclico de seis
miembros que contiene nitrógeno, sustituido de manera opcional;
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
cicloalifático, policicloalifático, heterocicloalifático,
poliheterocicloalifático, aromático o heteroaromático, sustituido
de manera opcional;
Alk^{1} es una cadena alifática o
heteroalifática sustituida de manera opcional;
L^{1} es un átomo o grupo de enlace;
r y s son cada uno cero o un entero 1;
Alk^{2} es una cadena de alquileno lineal o
ramificada;
m es cero o un entero 1;
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo;
R^{5} es un grupo
-L^{2}(CH_{2})_{t}R^{6} en el que L^{2} es
un -N(R^{7})CO- [en la que R^{7} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado] o un grupo
-N(R^{7})CS, t es cero o el entero 1, y R^{6} es
un grupo alifático, heteroalifático, cicloalifático,
policicloalifático, heterocicloalifático, poliheterocicloalifático,
aromático o heteroaromático sustituido de manera opcional;
R es un ácido carboxílico (-CO_{2}H) o un
derivado de éste;
y las sales, solvatos e hidratos del mismo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (1)
pueden tener uno o más centros quirales. Cuando están presentes uno
o más centros quirales, pueden existir enantiómeros o diasterómeros,
y debe entenderse que la invención se extiende a todos los
mencionados enantiómeros, diasterómeros y mezclas de los anteriores
adecuadas para lo mismo, incluyendo racematos. Se pretende que la
fórmula (1) y el resto de las fórmulas siguientes en el presente
documento representen todos los isómeros individuales y mezclas de
los anteriores adecuadas para lo mismo, a no ser que se indique o
demuestre otra cosa.
Los grupos aromáticos de seis miembros que
contienen nitrógeno representados por el grupo Az en los compuestos
de la invención incluyen grupos piridilo, pirimidinilo,
piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,2,4-triazinilo y
1,2,3-triazinilo. De manera general, cada uno de los
mencionados grupos se puede enlazar al resto del compuesto de
fórmula (1) a través de cualquier átomo de carbono disponible en el
anillo representado por Az. Cuando se desea, pueden estar presentes
uno o dos sustituyentes adicionales en cada grupo Az, por ejemplo,
uno o dos átomos de halógeno y/o grupos alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, hidroxilo o nitro, lineales o ramificados.
Cuando el sustituyente opcional en Az es un grupo
alquilo, éste puede ser por ejemplo un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado tal como un grupo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo o
t-butilo. Los grupos alcoxi presentes de manera
opcional en Az incluyen grupos alcoxi C_{1-6}
lineales o ramificados tales como los grupos metoxi o etoxi. Los
átomos de halógeno incluyen, por ejemplo, átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo. Cuando el sustituyente opcional en Az es un grupo
haloalquilo o haloalcoxi, éste puede ser por ejemplo un grupo
haloalquilo C_{1-6} o haloalcoxi
C_{1-6} que contiene uno, dos o tres átomos de
halógeno seleccionados entre átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Ejemplos particulares de los grupos de este tipo incluyen grupos
-CF_{3}, -OCF_{3}, -CCl_{3}, -OCCl_{3}, -CHF_{2},
-OCHF_{2}, -CHCl_{2}-, -OHCl_{2}, -CH_{2}F, -OCH_{2}F,
-CH_{2}Cl y -OCH_{2}Cl.
En los compuestos de fórmula (1), los derivados
del grupo R ácido carboxílico incluyen ésteres y amidas del ácido
carboxílico. Los ésteres y amidas particulares incluyen aquellos
grupos -CO_{2}Alk^{5}, -CONH_{2}, -CONHR^{12}, y
\hbox{-CON[R ^{12} ] _{2} } descritos a
continuación en relación con el grupo R^{6}.
Alk^{2} en los compuestos de la invención puede
ser, por ejemplo, una cadena de alquileno C_{1-3}
lineal o ramificada. Los ejemplos particulares incluyen -CH_{2}-,
-CH(CH_{3})- y -(CH_{2})_{2}-.
Cuando en los compuestos de la invención está
presente L^{1} como un átomo o grupo de enlace, éste puede ser
cualquier átomo o grupo de enlace divalente. Ejemplos particulares
incluyen átomos de -O- o S o los grupos -C(O)-,
-C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [donde R^{8} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado
sustituido de manera opcional], -CON(R^{8})-,
-OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-,
-N(R^{8})CO-,
-N(R^{8})C(O)O-,
-N(R^{8})CS-,
\hbox{-S(O) _{2} } N(R^{8}),
-N(R^{8})S(O)_{2},
-N(R^{8})CSN(R^{8})- o
-N(R^{8})SO_{2}N(R^{8}). Cuando el grupo
de enlace contiene dos sustituyentes R^{8}, éste puede ser el
mismo o diferente.
Cuando Alk^{1} y/o R^{6} en compuestos de
fórmula (1) es una cadena alifática sustituida de manera opcional,
ésta puede ser una cadena alifática C_{1-10}
sustituida de manera opcional. Los ejemplos particulares incluyen
una cadena de alquileno C_{1-6} lineal o
ramificada sustituida de manera opcional, cadenas de alquenileno
C_{2-6}, o de alquinileno
C_{2-6}.
Las cadenas heteroalifáticas representadas por
Alk^{1} y/o R^{6} incluyen las cadenas alifáticas descritas
hasta ahora pero con cada cadena conteniendo de manera adicional
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen
heteroátomos. Los heteroátomos o grupos particulares incluyen átomos
o grupos L^{3} donde L^{3} es como se ha definido anteriormente
para L^{1} cuando L^{1} es un átomo o grupo de enlace. Cada
átomo o grupo L^{3} puede interrumpir la cadena alifática, o se
puede colocar en su átomo de carbono terminal para conectar la
cadena con un átomo o grupo contiguo.
Los ejemplos particulares de cadenas alifáticas
representadas por Alk^{1} y R^{6} incluyen cadenas -CH_{2}-,
\hbox{-CH _{2} CH _{2} -,} -CH(CH_{3})-, -C(CH_{3})_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-,
-C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CHCH-, -CHCHCH_{2}-, -CH_{2}CHCH-, -CHCHCH_{2}CH_{2}-,
\hbox{-CH _{2} CHCHCH _{2} -,}
-(CH_{2})_{2}CHCH-, -CC-, -CCCH_{2}-, -CH_{2}CC-,
-CCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CCCH_{2}-, o
-(CH_{2})_{2}CC- sustituidas de manera opcional. En el
caso apropiado, cada una de las mencionadas cadenas se puede
interrumpir de manera opcional por uno o dos átomos y/o grupos
L^{3} para formar una cadena alifática sustituida de manera
opcional. Los ejemplos particulares incluyen cadenas
-L^{3}CH_{2}-, -CH_{2}L^{3}CH_{2},
-L^{3}(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}L^{3}(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}L^{3}CH_{2}-,
-L^{3}(CH_{2})_{3}- y -(CH_{2})_{2}-
sustituidas de manera opcional.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en las cadenas alifáticas o heteroalifáticas
representados por Alk^{1} y R^{6} incluyen uno, dos, tres o más
sustituyentes, en las que cada sustituyente puede ser el mismo o
diferente y que se selecciona entre los átomos de halógeno, por
ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi, tiol
alquitio C_{1-6}, por ejemplo, metilito o etiltio
o grupos amino o amino sustituidos. Los grupos amino sustituidos
incluyen grupos -NHR^{9} y -N(R^{9})_{2} donde
R^{9} es un grupo alquilo lineal o ramificado. Cuando están
presentes dos grupos R^{9}, estos pueden ser el mismo o
diferentes. Los ejemplos particulares de cadenas sustituidas
representadas por Alk^{1} incluyen aquellas cadenas específicas
que se acaban de describir, sustituidas por uno, dos, o tres átomos
de halógeno tales como átomos de flúor, por ejemplo cadenas del
tipo -CH(CF_{3})-, -C(CF_{3})_{2}-,
-CH_{2}CH(CF_{3})-,
-CH_{2}C(CF_{3})_{2}-, -CH(CF_{3})- y
-C(CF_{3})_{2}CH_{2}.
Los grupos cicloalifáticos sustituidos de manera
opcional representados por R^{1} y/o R^{6} en los compuestos de
la invención incluyen grupos cicloalifáticos
C_{3-10} sustituidos de manera opcional. Los
ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo
C_{3-10}, por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-7} o cicloalquenilo
C_{3-10}, por ejemplo cicloalquenilo
C_{3-7} sustituidos de manera opcional.
Los grupos heterocicloalifáticos sustituidos de
manera opcional representados por R^{1} y R^{6} incluyen grupos
heterocicloalifáticos C_{3-10} sustituidos de
manera opcional. Los ejemplos particulares incluyen grupos
heterocicloalquilo C_{3-10}, por ejemplo
heterocicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquenilo
C_{3-10}, por ejemplo heterocicloalquenilo
C_{3-7}, sustituidos de manera opcional,
conteniendo cada uno de los mencionados grupos uno, dos, tres o
cuatro heteroátomos o grupos L^{3} que contienen heteroátomos
como se acaba de definir.
Los grupos policicloalifáticos sustituidos de
manera opcional representados por R^{1} y/o R^{6} incluyen
grupos bi o tricicloalquilo C_{7-10} o bi o
tricicloalquenilo C_{7-10} sustituidos de manera
opcional. Los grupos poliheterocicloalifáticos sustituidos de manera
opcional representados por R^{1} y/o R^{6} incluyen los grupos
policicloalquilo sustituidos de manera opcional que se acaban de
describir, pero con cada grupo conteniendo de manera adicional uno,
dos, tres o cuatro átomos o grupos L^{3}.
Los ejemplos particulares de grupos R^{1} y
R^{7} cicloalifáticos, policicloalifáticos, heterocicloalifáticos
y poliheterocicloalifáticos incluyen grupos ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
2-ciclobuten-1-ilo,
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
adamantilo, norbonilo, norbornenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina,
por ejemplo, 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo,
pirrolidinona, oxazolidinilo, oxazolidinona, dioxolanilo, por
ejemplo, 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por
ejemplo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo
pirazolinilo, por ejemplo, 2-pirazolinilo,
pirazolidinilo, piranilo, por ejemplo, 2 ó
4-piranilo, piperidinilo, piperidinona,
1,4-dioxanilo, morfolinilo, morfolinona,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo,
2H-1,3-, 6H-1,3-,
6H-1,2, 2H-1,2- o
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, por ejemplo o- o
p-isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo, 1,2,5 ó
1,2,6,-oxatiazinilo, o 1,3,5 oxadiazinilo, sustituidos de manera
opcional.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos R^{1} y R^{6} cicloalifáticos,
policicloalifáticos, heterocicloalifáticos o
poliheterocicloalifáticos incluyen uno, dos tres o más
sustituyentes, seleccionados cada uno entre los átomos de halógeno,
por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o alquilo
C_{1-6}, por ejemplo, metilo o etilo, haloalquilo
C_{1-6}, por ejemplo halometilo o haloetilo,
tales como difluorometilo o trifluorometilo, sustituidos de manera
opcional por hidroxilo, por ejemplo,
-C(OH)(CF_{3})_{2}, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi, haloalcoxi
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, por
ejemplo, halometoxi o haloetoxi tales como difluorometoxi o
trifluorometoxi, tiol, alquitio C_{1-6}, por
ejemplo, metiltio o etiltio, o grupos -(Alk)_{v}R^{9} en
los que Alk es una cadena de alquileno C_{1-3}
lineal o ramificada, v es cero o un entero 1 y R^{9} es un grupo
-OH, -SH, -N(R^{8a})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{8a},
-NO_{2}, -CON(R^{8a})_{2},
-CSN(R^{8a})_{2}, -COR^{8a},
-CSN(R^{8a})_{2},
-N(R^{8a})COR^{8a},
-N(R^{8a})CSR^{8a},
-SO_{2}N(R^{8a})_{2},
-N(R^{8a})SO_{2}R^{8a},
-N(R^{8a})CON(R^{8a})_{2},
-N(R^{8a})CSN(R^{8a}) o
-N(R^{8a})SO_{2}N(R^{8a})_{2} en
las que R^{8a} es un átomo o grupo como se define en el presente
documento para R^{8}. de manera adicional, cuando R^{6} es un
grupo heterocicloalifático que contiene uno o más átomos de
nitrógeno, cada átomo de nitrógeno puede estar sustituido de manera
opcional por un grupo
-(L^{4})_{p(}Alk^{3})_{q}R^{10} en el que
L^{4} es -C(O)-, -C(O)O, -C(S)-,
-S(O)_{2}-, -CON(R^{8})-,
-CSN(R^{8})-, -SON(R^{8})- o
SO_{2}N(R^{8})-; p es cero o un entero 1; Alk^{3} es
una cadena alifática o heteroalifática sustituida de manera
opcional; q es cero o un entero 1; y R^{10} es un átomo de
hidrógeno o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático,
policicloalifático, poliheterocicloalifático, aromático o
heteroaromático sustituido de manera opcional.
Las cadenas heteroalifáticas o alifáticas
sustituidas de manera opcional representadas por Alk^{3} incluyen
aquellas cadenas sustituidas de manera opcional descritas
anteriormente para Alk^{1}.
Los grupos cicloalifáticos,
heterocicloalifáticos, policicloalifáticos o
poliheterocicloalifáticos representados por R^{10} incluyen
aquellos grupos que se acaban de describir para R^{1} y R^{6}.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos
grupos incluyen aquellos descritos anteriormente en relación con
las cadenas heteroalifáticas y alifáticas Alk^{1}
Los grupos aromáticos o heteroaromáticos
representados por R^{10} incluyen aquellos grupos aromáticos y
heteroaromáticos descritos de manera general y específica a
continuación para R^{1} y/o R^{6}.
En los compuestos de fórmula (1), los compuestos
aromáticos sustituidos de manera opcional representados por los
grupos R^{1}, R^{6} y/o R^{10} incluyen por ejemplo, grupos
aromáticos C_{6-12} de anillos fusionados
monocíclicos o bicíclicos sustituidos de manera opcional, tales como
grupos fenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o
2-tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo,
sustituidos de manera opcional.
Los grupos heteroaromáticos sustituidos de manera
opcional representados por los grupos R^{1}, R^{6} y/o R^{10}
en los compuestos de fórmula (1) incluyen por ejemplo grupos
heteroaromáticos C_{1-9} sustituidos de manera
opcional que contienen por ejemplo uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre o
nitrógeno. En general, los grupos heteroaromáticos pueden ser, por
ejemplo, grupos heteroaromáticos con anillos fusionados
monocíclicos o bicíclicos. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos
incluyen por ejemplo grupos heteromáticos de cinco o seis miembros
que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados
entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos
heteroaromáticos bicíclicos incluyen por ejemplo grupos
heteroaromáticos de anillos fusionados de nueve a trece miembros que
contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados entre átomos de
oxígeno, azufre o nitrógeno.
Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos
de estos tipo incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
N-metilimidazolilo,
N-etilimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol,
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, benzofurilo,
[2,3-dihidro] benzofurilo, isobenzofurilo,
benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo,
bencimidazolilo, imidazo[1,2-a] piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo,
[3,4-dihidro] benzopiranilo, quinazolinilo,
naftiridinilo, pirido [3,4-b] piridilo, pirido
[3,2-b] piridilo, pirido [4,3-b]
piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, e imidilo
sustituidos de manera opcional, por ejemplo succinimidilo,
ftalimidilo, o naftalimidilo tal como
1,8-naftalimidilo. Los sustituyentes opcionales que
pueden estar presentes en los grupos aromáticos o heteroaromáticos
representados por R^{1} incluyen uno, dos, tres o más de los
sustituyentes que se acaban de describir para los grupos
cicloalifáticos R^{1}.
Los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos aromáticos o heteroaromáticos representados
por R^{1}, R^{6} y/o R^{10} incluyen uno, dos, tres o más
sustituyentes, seleccionado cada uno entre un átomo o grupo
R^{11} en el que R^{11} es -R^{11a} o
-Alk^{4}(R^{11a})_{m}, donde R^{11a} es un
átomo de halógeno o un grupo amino (-NH_{2}), amino sustituido,
nitro, ciano, amidino, hidroxilo (-OH), hidroxilo sustituido,
formilo, carboxilo (-CO_{2}H), carboxilo esterificado, tiol (-SH),
tiol sustituido, -COR^{12} [donde R^{12} es un grupo
Alk^{4}(R^{11a})_{m}, arilo o heteroarilo],
-CSR^{12}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{12}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHR^{12}, SO_{2}N(R^{12})_{2},
-CONH_{2}, -CSNH_{2}, -CONHR^{12}, -CSNHR^{12},
-CON[R^{12}]_{2},
-CSN(R^{12})_{2},
-N(R^{8})SO_{2}R^{12},
-N(SO_{2}R^{12})_{2},
-N(R^{8})SO_{2}NH_{2},
-N(R^{8})SO_{2}NHR^{12},
-N(R^{8})SO_{2}N(R^{12})_{2},
-N(R^{8})COR^{12},
-N(R^{8})CON
\hbox{(R ^{12} ) _{2} ,}
-N(R^{8})CSN(R^{12})_{2},
-N(R^{8})CSR^{12},
-N(R^{8})C(O)OR^{12},
-SO_{2}NHet^{1}[donde -NHet^{1} es un grupo cicloamino
C_{5-7} sustituido de manera opcional que
contiene de manera opcional uno u otros más átomos de -O- o -S- o
grupos -N(R8)-, -C(O)- o -C(S)-],
-CON(Het^{1}, -CSN)Het^{1},
-N(R^{8})SO_{2}NHet^{1},
-N(R^{8})CONHet^{1},
-N(R^{8})CSN(R^{8})Het^{1},
-SO_{2}N(R^{8})Het^{2} [donde Het^{2} es un
grupo carboxílico C_{5-7} sustituido de manera
opcional que contiene de forma opcional uno o más átomos -O- o -S-
o grupos -N(R^{8})-, -C(O)- o -C(S)-],
CON(R^{8})Het^{2},
-CSN(R^{8})Het^{2},
-N(R^{8})CON(R^{8})Het^{2},
-N(R^{8})CSN(R^{8})Het^{2}, grupo
arilo o heteroarilo; Alk^{4} es una cadena de alquileno
C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o
alquinileno C_{2-6} lineal o ramificado,
interrumpida de manera opcional por uno, dos o tres átomos de -O- o
-S- o -S(O)_{n} [donde n es un entero 1 ó 2] o
grupos -N(R^{13})- [donde R^{13} es un átomo de hidrógeno
o grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, metilo o
etilo]; y m es cero o un entero 1, o 3. Se apreciará que cuando dos
grupos R^{8} o R^{12} estén presentes en uno de los
sustituyentes anteriores, los grupos R^{8} o R^{12} pueden ser
los mismos o diferentes.
Cuando en el grupo
-Alk^{4}(R^{11a})_{m} m es un entero 1, 2 ó 3,
debe entenderse que el sustituyente o sustituyentes R^{11a}
pueden estar presentes en -Alk^{4} cualquier átomo de carbono
adecuado. Cuando están presentes uno o más de un sustituyentes
R^{11a}, estos pueden ser el mismo o diferentes, y pueden estar
presentes en el mismo o diferente átomo en Alk^{4}. Claramente,
cuando m es cero y no está presente ningún sustituyente R^{11a},
la cadena del alquileno, alquenileno o alquinileno representada por
Alk^{4} se convierte en un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo
Cuando R^{11a} es un grupo amino sustituido,
este puede ser por ejemplo un grupo -NHR^{12}[donde
R^{12} es como se ha definido anteriormente] o un grupo
-N(R^{12})_{2} en el que cada grupo R^{12} es el
mismo o diferente.
Cuando R^{11a} es un átomo de halógeno, este
puede ser por ejemplo un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.
Cuando R^{11a} es un grupo hidroxilo sustituido
o tiol sustituido, este puede ser por ejemplo un grupo -OR^{12} o
un grupo -SR^{12} o -SC(=NH)NH_{2} respectivamente.
Los grupos carboxilo esterificados representados
por el grupo R^{11a} incluyen grupos de fórmula
-CO_{2}AlK^{5} en los que Alk^{5} es un grupo alquilo
C_{1-8} lineal o ramificado sustituido de manera
opcional, tal como un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
s-butilo o t-butilo, un grupo arilo
C_{6-12} alquilo C_{1-8} tal
como un grupo bencilo, feniletilo, fenilpropilo,
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo
sustituido de manera opcional; un grupo arilo
C_{6-12} tal como un grupo fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo sustituido de
manera opcional; un grupo ariloxi C_{6-12} alquilo
C_{1-8} tal como un grupo feniloximetilo,
feniloxietilo, 1-naftiloximetilo, o
2-naftiloximetilo, sustituido de manera opcional; un
grupo alcanoiloxi C_{1-8} alquilo
c_{1-8}, tal como pivaloiloximetilo,
propioniloxietilo o propioniloxipropilo sustituido de manera
opcional; o un grupo aroiloxi C_{6-12} alquilo
C_{1-8} tal como un grupo benzoiloxietilo o
benzoiloxipropilo sustituido de manera opcional. Los sustituyentes
opcionales presentes en el grupo Alk^{5} incluyen los
sustituyentes R^{11a} descritos anteriormente.
Cuando Alk^{4} se presenta en o como un
sustituyente, este puede ser por ejemplo una cadena de metileno,
etileno, n-propileno, i-propileno,
n-butileno, i-butileno,
s-butileno, t-butileno, etenileno,
2-propenileno, 2-butenileno,
3-butenileno, etinileno,
2-propinileno, 2-butineleno o
3-butinileno, interrumpida de manera opcional por
uno, dos, o tres átomos de -O- o -S, o grupos -S(O)-,
-S(O)_{2}- o -N(R^{8})-.
Los grupos arilo o heteroarilo representados por
los grupos R^{11a} o R^{12} incluyen grupos aromáticos
C_{6-12} o heteroaromáticos
C_{1-9} mono o bicíclicos sustituidos de manera
opcional por el grupo R^{6} como se ha descrito anteriormente.
Los grupos aromáticos y heteroaromáticos se pueden unir al resto
del compuesto de fórmula (1) por cualquier carbono o heteroátomo,
por ejemplo, el átomo de nitrógeno según sea apropiado.
Cuando -NHet^{1} o -Het^{2} forman parte de
un sustituyente R^{11}, cada uno puede ser, por ejemplo, un grupo
pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo o tiazolidinilo sustituido de manera
opcional. De manera adicional Het^{2} puede representar por
ejemplo un grupo ciclopentilo o ciclohexilo sustituido de manera
opcional. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes
en -NHet^{1} o -Het^{2} incluyen aquellos sustituyentes
descritos anteriormente en relación con las cadenas Alk^{1}.
Los átomos o grupos particularmente útiles
representados por R^{11} incluyen átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo, o grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo o t-butilo, fenilo
sustituido de manera opcional, piridilo, pirrolilo, furilo,
tiazolilo, o tienilo, alquilamino C_{1-6}, por
ejemplo metilamino o etilamino, hidroxialquilo
C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo o
hidroxietilo, carboxialquilo C_{1-6}, por ejemplo
carboxietilo, alquitio C_{1-6}, por ejemplo
metiltio o etiltio, carboxialquitio C_{1-6}, por
ejemplo, carboximetiltio, 2-carboxietiltio o
3-carboxipropiltio, alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo, metoxi o etoxi,
hidroxialcoxi C_{1-6}, por ejemplo
2-hidroxietoxi, fenoxi sustituido de manera
opcional, piridiloxi, tiazolioxi, feniltio o piridiltio,
cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo, ciclopentiloxi,
haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo, trifuorometilo,
haloalcoxi C_{1-6}, por ejemplo, trifluorometoxi,
alquilamino C_{1-6}, por ejemplo, metilamino o
etilamino, amino (-NH_{2}), aminoalquilo
C_{1-6}, por ejemplo aminometilo o aminoetilo,
dialquilamino C_{1-6}, por ejemplo dimetilamino o
dietilamino, alquilamino C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, por ejemplo, etilaminoetilo,
dialquilamino C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, por ejemplo, dietilaminoetilo,
aminoalcoxi C_{1-6}, por ejemplo, aminoetoxi,
alquilamino C_{1-6} alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo, metilaminoetoxi,
dialquilamino C_{1-6} alcoxi
C_{1-6}, por ejemplo dimetilaminoetoxi,
dietilaminoetoxi, isopropilaminoetoxi, o dimetilaminopropoxi,
imido, tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo,
1,8-naftalimido, nitro, ciano, amidino, hidroxilo
(-OH), formilo [HC(O)-], carboxilo (-CO_{2}H),
-CO_{2}Alk^{6} [donde Alk^{6} es como se ha definido
anteriormente], alcanoílo C_{1-6}, por ejemplo,
acetilo, benzoílo sustituido de manera opcional, tiol (-SH),
tioalquilo C_{1-6}, por ejemplo, tiometilo o
tioetilo, -SC(=NH)NH_{2}, sulfonilo (-SO_{3}H),
alquilsulfonilo C_{1-6}, por ejemplo,
metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}),
alquilaminosulfonilo C_{1-6}, por ejemplo
metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo
C_{1-6}, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo o
dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido
(-CONH_{2}), alquilaminocarbonilo C_{1-6}, por
ejemplo, metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo C_{1-6}, por ejemplo,
dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo,
aminoalquilaminocarbonilo C_{1-6}, por ejemplo
aminoetilaminocarbonilo, dialquilamino C_{1-6}
alquilaminocarbonilo C_{1-6}, por ejemplo,
dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino,
alquilaminocarbonilamino C_{1-6}, por ejemplo,
metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino,
dialquilaminocarbonilamino C_{1-6}, por ejemplo,
dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino,
alquilaminocarbonilo C_{1-6} alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo,
metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino o
etilaminotiocarbonilamino, dialquilaminotiocarbonilamino
C_{1-6}, por ejemplo, dimetilaminotiocabonilamino
o dietilaminotiocarbonilamino, alquilaminotiocarbonilo
C_{1-6} alquilamino C_{1-6}, por
ejemplo etilaminotiocarbonilmetilamino, -CONHC(=NH)NH_{2},
alquilsulfonilamino C_{1-6}, por ejemplo,
metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, dialquilsulfonilamino
C_{1-6}, por ejemplo, dimetilsulfonilamino o
dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino sustituido de manera
opcional, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}),
alquilaminosulfonilamino C_{1-6}, por ejemplo,
metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino,
dialquilaminosulfonilamino C_{1-6}, por ejemplo,
dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino,
morfolinosulfonilamino o morfolinosulfonilalquilamino
C_{1-6} sustituido de manera opcional,
fenilaminosulfonilamino sustituido de manera opcional,
alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo, acetilamino,
amino alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo,
aminoacetilamino, dialquilamino C_{1-6}
alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo,
dimetilaminoacetilamino, alcanoilamino C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, por ejemplo, acetilaminoetilo,
alcanoilamino C_{1-6} alquilamino
C_{1-6}, por ejemplo, acetamidoetilamino,
alcoxicarbonilamino C_{1-6}, por ejemplo
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o
t-butoxicarbonilamino o benciloxi sustituido de
manera opcional, piridilmetoxi, tiazolilmetoxi,
benciloxicarbonilamino, benciloxicarbonilaminoalquilo
C_{1-6}, por ejemplo benciloxicarbonilaminoetilo,
benzotio, piridilmetiltio o tiazolilmetiltio.
Cuando se desea, se pueden enlazar juntos dos
sustituyentes R^{11} para formar un grupo cíclico tal como un
éter cíclico, por ejemplo un grupo alquilenodioxi
C_{1-6} tal como metilenodioxi o etilenodioxi.
Se apreciará que cuando están presentes dos o más
sustituyentes R^{11}, éstos no necesitan necesariamente ser los
mismos átomos y/o grupos. En general el(los)
sustituyente(s) puede(n) estar presente(s) en
cualquier posición disponible del anillo en el grupo aromático o
heteroaromático representado por R^{1}, R^{6} y/o R^{10}.
Los grupos alquilo lineales o ramificados
representados por R^{7}, R^{8} y/o R^{9} en los compuestos de
la invención incluyen grupos alquilo C_{1-6}
lineales o ramificados, por ejemplo, alquilo
C_{1-3} tales como grupos metilo o etilo. Cada
grupo R^{8} puede estar sustituido de manera opcional, por
ejemplo por uno o más átomos o grupos de los tipos descritos
anteriormente como los sustituyentes Alk^{1} opcionales.
La presencia de ciertos sustituyentes en los
compuestos de fórmula (1) puede posibilitar que se formen sales de
los compuestos. Las sales adecuadas incluyen sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de
ácidos derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales
derivadas de bases inorgánicas y orgánicas.
Las sales de adición de ácidos incluyen
clorhidratos, bromhidratos, yodohidratos, alquilsulfonatos, por
ejemplo, metanosulfonatos, etanosulfonatos, o isetionatos,
arilsulfonatos, por ejemplo, p-toluensulfonatos,
besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, hidrógeno sulfatos,
acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos,
fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y
benzoatos.
La sales derivadas de bases inorgánicas u
orgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de
sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales
de magnesio o calcio, y sales de aminas orgánicas tales como sales
de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Las sales particularmente útiles de los
compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables.
Generalmente, en los compuestos de la invención,
el grupo R es de manera preferible un grupo -CO_{2}H.
Alk^{2} en los compuestos de fórmula (1) es de
manera preferible una cadena -CH_{2}- y m es de manera preferible
un entero 1.
R^{4} en los compuestos de la invención es de
manera preferible un átomo de hidrógeno.
En general, en los compuestos de fórmula (1)
-(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}- es, de
manera preferible, -CH_{2}O-, -S(O)_{2}- o
-CON(R^{8})-, particularmente -CONH-.
El grupo R^{1} en los compuestos de fórmula (1)
es de manera preferible un grupo aromático o heteroaromático
sustituido de manera opcional. Los grupos particularmente útiles de
estos tipos incluyen grupos fenilo, piridilo o pirimidinilo
sustituidos de manera opcional. Los sustituyentes particularmente
útiles incluyen uno o dos átomos o grupos R^{11} como se ha
descrito en el presente documento de manera general o particular.
Los sustituyentes de este tipo especialmente útiles incluyen uno o
dos átomos de halógeno o grupos alquilo, alcoxi, haloalquilo, o
haloalcoxi, como se describe en el presente documento.
El grupo Az en los compuestos de acuerdo con la
invención puede ser en particular un grupo piridilo sustituido de
manera opcional.
De esta manera, una clase particular de
compuestos de la invención puede tener la fórmula (1a):
en la que R^{1}, Alk^{1}, r,
L^{1}, s, Alk^{2}, m, R, R^{4} y R^{5} son como se define
para la fórmula (1) y R^{2} y R^{3}, que pueden ser iguales o
diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxilo o nitro;
lineal o ramificado; y las sales, solvatos e hidratos de los
anteriores adecuadas para lo
mismo.
Los átomos de halógeno particulares y los grupos
alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi representados por R^{2}
y/o R^{3} incluyen aquellos átomos y grupos descritos
anteriormente en relación con los sustituyentes Az opcionales.
Una clase particular de compuestos de fórmula
(1a) es aquella en la que el grupo
R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}
se presenta en la posición 5 del anillo de piridilo, como se
muestra.
Las clases de compuestos particularmente útiles
de fórmula (1) y (1a) son aquellas en las que R^{5} es un grupo
-NHCOR^{6} o -NHCSR^{6}.
En general, en los compuestos de acuerdo con la
invención R^{6} puede ser especialmente un grupo cicloalifático,
heterocicloalifático, aromático o heteroaromático sustituido de
manera opcional como se define en el presente documento. Los grupos
particularmente útiles de este tipo incluyen grupos
heterocicloalifáticos C_{5-7} sustituidos de
manera opcional, especialmente pirrodinilo o tiazolidinilo
sustituidos de manera opcional, fenilo sustituido de manera
opcional, grupos heteroaromáticos C_{5-7}
sustituidos de manera opcional, especialmente grupos piridilo
sustituidos de manera opcional. Los sustituyentes opcionales de
estos grupos incluyen en particular átomos o grupos R^{11} en los
que el grupo es un grupo aromático o heteroaromático y grupos
-(L^{4})_{p}(Alk^{3})_{q}R^{10} como
los que se han descrito al principio donde el grupo es un grupo
heterocicloalifático que contiene nitrógeno tal como un grupo
pirrolidinilo o tiazolidinilo. Los grupos
-(L^{4})_{p}(Alk^{3})_{q}R^{10}
particularmente útiles incluyen aquellos en los que L^{3} es un
grupo -CO-. Alk^{3} en estos grupos está preferiblemente presente
(es decir, q es de manera preferible un entero 1) y en particular es
una cadena -CH_{2}-. Son particularmente preferidos los
compuestos de este tipo en los que R^{10} es un átomo de
hidrógeno o un grupo aromático o heteroaromático sustituido de
manera opcional, especialmente un grupo fenilo, piridilo o
imidazolilo sustituido de manera opcional.
Los compuestos particularmente útiles de acuerdo
con la invención son:
Ácido
N-(N'-acetil-D-tioprolina)-2-amino-3-[5-(2,6-diclorobenciloxi)-pirid-2-il]
propanoico;
Ácido
N-(N'-acetil-D-trioprolina)-2-amino-3-(5-bencenosulfoniloxipirid-2-il)propanoico;
Ácido
2-[N-(2-cloropirid-3-oil)-amino]-3-[N'-(diclorobenzoil)-6-amino-pirid-3-il]
propiónico;
y las sales, solvatos e hidratos de los
mismos
Los compuestos de acuerdo con la invención son
inhibidores potentes y selectivos de la unión de las integrinas
\alpha4 con sus ligandos. Puede determinarse de manera sencilla
la capacidad de los compuestos para actuar de esta forma empleando
ensayos tales como los que se describen en los Ejemplos siguientes
en el presente documento.
Los compuestos son de uso en la modulación de la
adhesión celular y en particular son de uso en la profilaxis y
tratamiento de las enfermedades o trastornos que implican
inflamación en la que la que juega un papel la extravasación de
leucocitos. La invención se extiende a tales usos y al uso de los
compuestos para preparar un medicamento para el tratamiento de
dichas enfermedades y trastornos. Las enfermedades y trastornos
particulares de este tipo incluyen artritis inflamatoria tal como
artritis reumatoide, vasculitis o polidermatomiositis, esclerosis
múltiple, rechazo al aloinjerto, diabetes, dermatosis inflamatoria
tal como soriasis o dermatitis, asma y enfermedad inflamatoria del
intestino.
Para la profilaxis o tratamiento de la
enfermedad, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden
administrar en forma de composiciones farmacéuticas, y de acuerdo
con un aspecto adicional de la invención, proporcionamos una
composición que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno
o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden tomar una forma adecuada para la administración
oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal, o una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos,
pastillas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con
excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes
aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinil pirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de
calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o
sílice), desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato
de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de
sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para
administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo,
soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar presentes como un
producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Las mencionadas preparaciones líquidas se
pueden preparar mediante procedimientos convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores,
agentes emulsificantes, vehículos no acuosos y conservantes. Las
preparaciones pueden contener también sales tamponantes,
aromatizantes, colorantes y agentes edulcorantes apropiados.
Las preparaciones para la administración oral se
pueden formular de manera adecuada para proporcionar la liberación
controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una
manera convencional.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden formular
para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo
mediante inyección en embolada o infusión. Las formulaciones para
inyección pueden estar presentes en forma de dosis unitarias, por
ejemplo en ampollas de vidrio o contenedores multi dosis, por
ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden
tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes
formulatorios tales como agentes suspensores, estabilizantes,
conservantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución
con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos,
antes de su uso.
De manera adicional a las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos de fórmula (1) se pueden formular
también como un preparado para depósito. Tales formulaciones de
actuación a largo plazo se pueden administrar mediante implantación
o por inyección intramuscular.
Para la administración nasal o administración por
inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente
invención se entregan de manera conveniente en forma de una
presentación rociadora en aerosol para envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de
gases adecuada.
Las composiciones pueden, si se desea,
presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede
contener una o más dosis en forma unitaria que contengan el
ingrediente activo. El envase o dispositivo dispensador se puede
acompañar con instrucciones para la administración.
La cantidad requerida de compuesto de la
invención para la profilaxis o tratamiento de una dolencia
particular puede variar dependiendo del compuesto escogido, y la
dolencia del paciente que se va a tratar. En general, sin embargo,
las dosis diarias pueden variar entre aproximadamente 100 ng/kg a
100 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de
peso corporal para la administración oral o bucal, entre
aproximadamente 10 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal para
administración parenteral y aproximadamente 0,05 mg a
aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 1000 mg para la administración nasal o
administración mediante inhalación o insuflación.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
mediante numerosos procedimientos, como se describe de manera
general a continuación y de manera más específica en los Ejemplos
siguientes en el presente documento. En la siguiente descripción de
procedimientos, se debe entender que cuando se usan en las fórmulas
descritas, los símbolos R, R^{1}-R^{5}, L^{1},
Az, Alk^{1}, Alk^{2}, m, r y s representan aquellos grupos
descritos anteriormente en relación con la fórmula (1) a no ser que
se indique otra cosa. En las reacciones descritas a continuación,
puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por
ejemplo los grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando se desea
que estos estén en el producto final, para evitar su participación
no deseada en las reacciones se pueden usar los grupos protectores
convencionales de acuerdo con la práctica convencional [véase, por
ejemplo, Green, T. W. In "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]. En algunos ejemplos, la
desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de un
compuesto de fórmula (1) y se debe entender que el procedimiento de
acuerdo con la invención descrito a partir de ahora en el presente
documento se extiende a la mencionada eliminación de los
grupos
protectores.
protectores.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto
adicional de la invención, se puede obtener un compuesto de fórmula
(1) en el que R es un grupo -CO_{2}H mediante hidrólisis de un
éster de fórmula (2):
en la que R^{a} es un grupo
alquilo, por ejemplo un grupo alquilo C_{1-6} tal
como un grupo metilo o
etilo.
La hidrólisis se puede llevar a cabo usando tanto
un ácido como una base dependiendo de la naturaleza de R^{a}, por
ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o una
base inorgánica tal como hidróxido de litio, de manera opcional en
un disolvente orgánico acuoso tal como una amida, por ejemplo, una
amida sustituida tal como dimetilformamida, un éter, por ejemplo un
éter cíclico tal como tetrahidrofurano o dioxano o un alcohol, por
ejemplo metanol a aproximadamente temperatura ambiente. Cuando se
desea, se pueden usar las mezclas de dichos disolventes.
Los ésteres de fórmula (2) en los que R^{5} es
un grupo
-N(R^{7})CO(CH_{2})_{t}R^{6} se
pueden preparar acoplando una amina de fórmula (3):
o una sal de la anterior con un
ácido R^{6}(CH_{2})_{t}CO_{2}H o un derivado
activo del anterior. Los derivados activos de los ácidos incluyen
anhídridos, ésteres y
haluros.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a
cabo usando condiciones convencionales para las reacciones de este
tipo. De esta manera, por ejemplo, la reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico inerte
tal como una amida, por ejemplo una amida sustituida tal como
dimetilformamida, un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como
tetrahidrofurano, o un hidrocarburo halogenado tal como
diclorometano a baja temperatura, por ejemplo de aproximadamente
-30ºC a aproximadamente temperatura ambiente, de manera opcional en
presencia de una base, por ejemplo una base orgánica tal como una
amina, por ejemplo trietilamina, piridina, o dimetilaminopiridina,
o una amina cíclica tal como N-metilmorfolina.
Cuando se usa un ácido
R^{6}(CH_{2})_{t}CO_{2}H, la reacción se puede
realizar de manera adicional en presencia de un agente condensador,
por ejemplo una diimida tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, de manera
ventajosa en presencia de un catalizador tal como un compuesto
N-hidroxi, por ejemplo, un
N-hidroxitriazol tal como
1-hidroxibenzotriazol. De manera alternativa, se
puede hacer reaccionar el ácido con un cloroformiato, por ejemplo
etilcloroformiato, de manera previa a la reacción con la amina de
fórmula (2).
Los ésteres de fórmula (2) en los que R^{5} es
un grupo
-N(R^{7})CS(CH_{2})_{t}R^{6} se
pueden preparar mediante tratamiento con un éster correspondiente
en el que R^{5} es un grupo
-N(R^{7})CO(CH^{2})_{t}R^{6} con
un reactivo de tiación, tal como el Reactivo de Lawesson, en un
disolvente anhidro, por ejemplo un éter cíclico tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura elevada tal como la temperatura
de reflujo.
Esta reacción puede no ser particularmente
adecuada con materiales de partida en los que estén presentes otros
grupos carbonilo, por ejemplo en L^{1} y/o R^{6}, y que podrían
participar de manera indeseable en la reacción. Para evitar esto,
se puede realizar la reacción con el agente tiación más pronto en
la síntesis del compuesto de la invención con un intermedio en el
que estén ausentes otros grupos carbonilo y cualquiera de los
grupos carbonilos requeridos se introduzca posteriormente a
continuación mediante, por ejemplo, acilación, como se describe de
manera general a partir de ahora en el presente documento.
Las aminas de fórmula (3) se pueden obtener a
partir de compuestos conocidos más sencillos por uno o más
procedimientos sintéticos normalizados empleando reacciones de
sustitución, oxidación, reducción o rotura. Los procedimientos de
sustitución particulares incluyen alquilación, arilación,
heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación,
sulfonilación, nitración, formilación y procedimientos de
acoplamiento convencional. Se apreciará que estos procedimientos se
pueden usar también para obtener o modificar otros compuestos de
fórmulas (1) y (2) cuando existan los grupos funcionales apropiados
en estos compuestos. De manera adicional, aunque se conocen muchos
de los intermedios ácidos
R^{6}(CH_{2})_{t}CO_{2}H para uso en la
reacción de acoplamiento descrita anteriormente, otros ácidos
deseados se pueden derivar de la misma forma usando estos
procedimientos sintéticos normalizados.
De esta manera, por ejemplo los compuesto de
formulas (1), (2) y (3) y los ácidos
R^{6}(CH_{2})_{t}CO_{2}H se pueden preparar
mediante alquilación, arilación o heteroarilación. En un ejemplo,
los compuestos que contienen un grupo L^{1}H o L^{4}H se pueden
alquilar o arilar usando un reactivo
R^{1}(Alk^{1})_{r}X, o
R^{10}(Alk_{3})_{q}X en los que X es un átomo o
grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, átomo de
flúor, bromo, yodo o cloro o un grupo sulfoniloxi tal como un grupo
alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi o
arilsulfoniloxi, por ejemplo,
p-toluensulfoniloxi.
La reacción de alquilación o arilación se puede
llevar a cabo en presencia de una base tal como un carbonato, por
ejemplo carbonato de cesio o potasio, un alcóxido, por ejemplo
t-butóxido de potasio, o un hidruro, por ejemplo
hidruro de sodio, en un disolvente aprótico dipolar tal como una
amida, por ejemplo una amida sustituida tal como dimetilformamida o
un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.
En un segundo ejemplo, las aminas intermedias de
fórmula (3) se pueden preparar por alquilación de un glicinato, por
ejemplo N-(difenilmetileno) glicinato con un haluro
R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}AzCH_{2}Hal
(en el que Hal es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o
yodo) en presencia de una base fuerte, por ejemplo una base
impedida no nucleofílica tal como diisopropilamida de litio en un
disolvente tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como
tetrahidrofurano a una temperatura baja, por ejemplo
aproximadamente -70ºC. Los haluros intermedios materiales de partida
para este proceso son bien compuestos conocidos o se pueden
preparar a partir de compuestos fácilmente disponibles usando
procedimientos análogos para la preparación de los materiales de
partida conocidos [véase por ejemplo Myers, A. G. y Gleason, J. L.,
J. Org. Chem (1996), 61, 813-815].
En otro ejemplo, los compuestos de fórmulas (1),
(2) y (3) que contienen un grupo L^{1}H (en el que L^{1} es por
ejemplo un grupo -NH-) y los ácidos
R^{6}(CH_{2})_{t}CO_{2}H se pueden
funcionalizar mediante acilación o tiacilación, por ejemplo mediante
reacción con un reactivo
R^{1}(Alk^{1})_{r}L^{1}X [en el que L^{1} es
un grupo -C(O)-, -C(S)-,
N(R^{8})C(O) o
-N(R^{8})C(S)-],
R^{10}(Alk^{3})_{q}COX o
R^{10}(Alk^{3})_{q}NHCOX en presencia de una
base, tal como un hidruro, por ejemplo hidruro de sodio o una amina,
por ejemplo trietilamina o N-metilmorfolina, en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano o tetracloruro de carbono o una amida, por ejemplo
dimetil formamida, a por ejemplo, temperatura ambiente, o por
reacción con R^{1}(Alk^{1})_{r}CO_{2}H o
R^{10}(Alk^{3})_{q}CO_{2}H o un derivado
activado del anterior, por ejemplo como se ha descrito
anteriormente para la preparación de los ésteres de fórmula
(2).
En un ejemplo adicional, se puede obtener un
compuesto mediante sulfonilación de un compuesto donde
R^{1}
\hbox{(Alk ^{1} ) _{r} }
(L^{1})_{s} es un grupo -OH por reacción con un
reactivo R^{1}(Alk^{1})_{r}L^{1}Hal [en el que
L^{1} es -S(O)- o SO_{2} y Hal es un átomo de halógeno
tal como un átomo de cloro] en presencia de una base, por ejemplo
una base inorgánica tal como hidruro de sodio en un disolvente tal
como una amida, por ejemplo, una amida sustituida tal como
dimetilformamida a, por ejemplo, temperatura ambiente.
En otro ejemplo, se puede acoplar un compuesto en
el que
R^{1}(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}
es un grupo -L^{1}H con un reactivo R^{1}OH (donde R^{1} es
diferente de un átomo de hidrógeno) o R^{1}Alk^{1}OH en un
disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina,
por ejemplo trifenilfosfina y un activador tal como dietilo,
diisopropilo o dimetilazodicarboxilato dando como resultado un
compuesto que contiene un grupo
R^{1}(Alk^{1})_{r}O.
En un ejemplo adicional, los grupos éster
-CO_{2}Alk^{5} en los compuestos se pueden convertir en el
ácido correspondiente [-CO_{2}H] mediante hidrólisis catalizada
por ácido o base dependiendo de la naturaleza del grupo Alk^{5},
usando los reactivos y condiciones descritos anteriormente para la
hidrólisis de los ésteres de fórmula (2).
En otro ejemplo, los grupos -OR^{12} [donde
R^{12} representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo] en
compuestos de fórmulas (1) o (2) se pueden romper al
correspondiente alcohol -OH mediante reacción con tribromuro de boro
en un disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano a baja temperatura, por ejemplo aproximadamente
-78ºC.
Los grupos alcohol [-OH] se pueden también
obtener por hidrogenación de un grupo -OCH_{2}R^{12}
correspondiente (donde R^{12} es un grupo arilo) usando un
catalizador metálico, por ejemplo paladio, sobre un soporte tal como
carbono en un disolvente tal como etanol en presencia de formiato
de amonio, ciclohexadieno o hidrógeno, entre aproximadamente
temperatura ambiente a temperatura de reflujo. En otro ejemplo, los
grupos -OH se pueden generar a partir del éster correspondiente
[-CO_{2}Alk^{5}] o aldehído [-CHO] mediante reducción, usando
por ejemplo un hidruro metálico complejo tal como hidruro de
aluminio y litio o borhidruro de sodio en un disolvente tal como
metanol.
Los grupos aminosulfonilamino
[-NHSO_{2}NH_{2}] en los compuestos se pueden obtener, en otro
ejemplo, por reacción de una amina [NH_{2}] correspondiente con
sulfamida en presencia de una base orgánica tal como piridina a una
temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo.
En un ejemplo adicional, los grupos amina
[NH_{2}] se pueden alquilar usando un proceso de alquilación
reductiva empleando un aldehído y un borhidruro, por ejemplo
triacetoxiborhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio, en un
disolvente tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano, una cetona tal como acetona, o un alcohol, por
ejemplo etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido tal
como ácido acético a aproximadamente temperatura ambiente.
En un ejemplo adicional, los grupos amina
-[NH_{2}] en compuestos de fórmulas (1) o (2) se pueden obtener
mediante hidrólisis a partir de la imida correspondiente por
reacción con hidracina en un disolvente tal como un alcohol, por
ejemplo metanol a temperatura ambiente.
En otro ejemplo, un grupo nitro [-NO_{2}] se
puede reducir a una amina [-NH_{2}], por ejemplo mediante
hidrogenación catalítica usando por ejemplo hidrógeno en presencia
de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal
como carbono en un disolvente tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol, o mediante
reducción química usando por ejemplo un metal, por ejemplo estaño o
hierro, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los sustituyentes halógenos aromáticos en los
compuestos se pueden someter a intercambio halógenometal con una
base, por ejemplo una base de litio tal como
n-butil o t-butil de litio, de
manera opcional a baja temperatura, por ejemplo, en torno a -78ºC,
en un disolvente tal como hidrofurano, y a continuación detenerse
rápidamente con un electrófilo para introducir un sustituyente
deseado. De esta manera, por ejemplo, se puede introducir un grupo
formilo usando dimetilformamida como electrófilo; se puede
introducir un grupo tiometilo usando dimetildisulfuro como
electrófilo.
En otro ejemplo, los átomos de azufre en los
compuestos, por ejemplo cuando se presentan en un grupo de enlace
L^{1} o L^{3}, se pueden oxidar al correspondiente sulfóxido o
sulfona usando un agente oxidante tal como un peroxiácido, por
ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un
disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo
diclorometano, a aproximadamente temperatura ambiente.
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (1) se
pueden preparar por ejemplo mediante oxidación de la base
nitrogenada correspondiente usando un agente oxidante tal como
peróxido de hidrógeno en presencia de un ácido tal como ácido
acético, a una temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente 70ºC
a 80ºC, o de manera alternativa por reacción con un perácido tal
como ácido peracético en un disolvente, por ejemplo, diclorometano,
a temperatura ambiente.
Las sales de los compuestos de fórmula (1) se
pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (1)
con una base apropiada en un disolvente o mezcla de disolventes
adecuado, por ejemplo en un disolvente orgánico tal como un éter,
por ejemplo, dietiléter, o un alcohol, por ejemplo etanol, usando
procedimientos convencionales.
Cuando se desea obtener un enantiómero particular
de un compuesto de fórmula (1), éste se puede producir a partir de
una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier
procedimiento convencional para separar enantiómeros.
De esta manera por ejemplo, se pueden producir
derivados diasteroméricos, por ejemplo sales, mediante la reacción
de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1), por ejemplo, un
racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base
quiral. Los diasterómeros se pueden separar a continuación por
cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el
enantiómero deseado recuperarse, por ejemplo, por tratamiento con
un ácido en el caso en el que el enantiómero sea una sal.
En otro procedimiento de resolución, se puede
separar un racemato de fórmula (1) usando Cromatografía Líquida de
Alta Resolución quiral. De manera alternativa, si se desea un
enantiómero particular, se puede obtener usando un intermedio
quiral apropiado en uno de los procedimientos descritos
anteriormente.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas son en ºC. Todos los datos de RMN^{1}H son
a 300 mHz y a 300ºK a no ser que se indique otra cosa. Se usan las
siguientes abreviaturas:
| EDC-1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida; | |
| DMF-dimetilformamida; | DMSO-dimetilsulfóxido; |
| HOBT-1-hidroxibenzotriazol; | THF-tetrahidrofurano; |
| DCM-diclorometano; | MeOH-metanol; |
| LDA-diisopropilamida de litio; | EtOAc-acetato de etilo; |
| NMM-N-metilmorfolina; | EtOH-etanol; |
| pir-piridina; | Ar-arilo; |
| Me-metilo; | tiopro-tioprolina; |
| Et_{2}O-dietil éter |
\newpage
Intermedio
1
Se añadió una solución de N-(difenilmetileno)
glicinato de etilo (1,71 g, 6,40 mmol) en THF seco (10 ml) a una
solución agitada de LDA (2 M en heptano / THF / etilbenceno, 3,20
ml, 6,40 mmol) en THF seco (10 ml) a -70º bajo nitrógeno. Después
de agitar a esta temperatura durante 0,75 h, se añadió una solución
de
5-bencenosulfoniloxi-2-bromometil-piridina
[2,00 g, 6,01 mmol; preparada tal como se describe en Myers y
col., J. Org. Chem. (1996), 61, 813] en THF seco (10
ml). La mezcla de reacción se agitó a -70º durante 1 h y a
continuación a temperatura ambiente durante 18 h. Se detuvo
bruscamente la reacción con agua (10 ml), repartiéndose a
continuación entre EtOAc (70 ml) y salmuera (30 ml). Se separaron
las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 40
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron al vacío dando el
producto crudo como un aceite oscuro. La purificación por
cromatografía de resolución rápida (sílice, EtO_{2}/hexano 60% al
75% aplicada como solución en DCM) proporcionó el compuesto del
título como un sólido de color bronce (2,25 g, 72%), \deltaH
(CDCl_{3}) 8,02 (1H, d, J 2,8 Hz, pir-H(6)), 7,72
(2H, d, J, \sim 8 Hz, orto-Ar-H), 7,59 (1H,
t, J,_\sim 8 Hz, para-Ar-H), 7,50
(2H, dd, J 8,4, 1,4 Hz, fenil-H),
7,40-7,27 (8H, ms, Ar y fenil-H),
7,19 (1H, dd, J 8,5, 2,8 Hz, pir-H(4), 7,11 (1H, d,
J 8,5 Hz, pir-H(3)), 6,67 (2H, br d, J, \sim
8 Hz, fenil-H), 4,50 (1H, dd, J 9, 4,6 Hz,
CH-\alpha), 4,24-4,10 (2H, sim.m.
CH_{2}CH_{3}), 3,50-3,33 (2H, m,
pir-CH_{2}), 1,24 (3H, t, J 7,2 Hz,
CH_{2}CH_{3}); m/z (ESI) 515
(MH^{+}).
Intermedio
2
Una solución de Intermedio 1 (1,9 g, 3,7 mmol) en
HCl acuoso al 10% (5 ml) y etanol (120 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 h. La mayor parte del disolvente se eliminó
al vacío y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso
semisaturado (50 ml) y EtOAC (80 ml). Se separaron las fases y la
capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (4 x 40 ml) y se evaporó
al vacío. El aceite amarillo obtenido se cromatografió
(sílice; EtOAc) dando el compuesto del título como un aceite
incoloro (1,15 g, 78%), \deltaH (CDCl_{3}) 8,04 (1H, d,
J 2,8 Hz, pir-H(6)), 7,80 (2H, d, J, \sim
8Hz, orto-Ar-H), 7,65 (1H, t, J, \sim 8 Hz,
para-Ar-H), 7,51 (2H, t, J, \sim 8 Hz,
meta-Ar-H), 7,31 (1H, dd, J 8,5, 2,8 Hz,
pir-H(3)), 7,12 (1H, dd, J 8,5 Hz, pir-H(3)),
4,10 (2H, q, J 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,86 (1H,
dd, J 7,9, 4,9 Hz, CH-\alpha,), 3,19 (1H, dd,
J 14,4, 4,9 Hz, pir-CH_{A}H_{B}),
2,99 (1H, dd, J 14,4, 7,9 Hz,
pir-CH_{A}H_{B}), 1,66 (2H, br s,
NH_{2}), 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz, CH_{2}
CH_{3}); m/z (ESI) 351 (MH^{+}).
Intermedio
3
Se añadió cloruro de
2,6-diclorobenzoílo (7,5 g, 5,2 ml, 26,1 mmol) a una
solución agitada de 6-aminonicotinato de etilo (4,0
g, 24,1 mmol) y NMM (3,65 g, 3,97 ml, 36,13 mmol) en DCM seco (60
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Las fases se
separaron y se volvió a extraer la capa acuosa con DCM (2 x 50 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}
acuoso saturado (40 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4})
y evaporada al vacío dando el producto crudo como una mezcla
de productos monobenzoilados y dibenzoilados. La cromatografía
(sílice; EtOH/DCM 0,5 \rightarrow 1,5%) dio el compuesto del
título menos polar en forma de un aceite viscoso amarillo
pálido (6,3 g, 51%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,97 (1H, d, con
acoplamiento fino), 8,31 (1H, d, J 8,2 Hz con acoplamiento
fino), 7,72 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,40-7,00
(6H, pico simétrico ancho), 4,37 (2H, q, J 7,2 Hz) y 1,37
(3H, t, J 7,2 Hz); m/z (ESI, 60V), 511
(MH^{+}).
Intermedio
4
Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio
(1 M en THF, 5,66 ml, 22,54 mmol de hidruro) a una solución agitada
de Intermedio 3 (5,25 g, 10,54 mmol) en THF seco (60 ml) enfriada
en baño de hielo y se agitó bajo nitrógeno durante 1 h. La reacción
se detuvo bruscamente con EtOAc (5 ml) y se repartió entre
NH_{4}Cl acuoso al 10% (60 ml) y EtOAc (100 ml). Las fases se
separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron al
vacío. La espuma amarilla obtenida se cromatografió (sílice;
MeOH/DCM 2 \rightarrow 4%) dando el compuesto del título en forma
de una espuma blanca (4,98 g), \deltaH (CDCl_{3}) 8,32 (1H, d,
J 2,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J 8,1, 2,3 Hz), 7,62 (1H, d,
J 8,1 Hz), 7,50-6,95 (6H, pico ancho), 4,63
(2H, d, J 5,3 Hz) y 2,09 (1 H, J 5,7 Hz);
m/z (ESI, 60V), 469 (MH^{+}).
Intermedio
5
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través
de una solución agitada de Intermedio 4 (2,5 g, 5,30 mmol) en DCM
seco (50 ml) durante 15 segundos. Se añadió cloruro de tionilo (525
\mul, 858 mg, 7,21 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h a
temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se eliminaron al
vacío y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado
(40 ml) y DCM (75 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se
volvió a extraer con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío dando el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (2,33 g,
90%), \deltaH (CDCl_{3}) 8,37 (1H, d, J 2,3 Hz), 7,75
(1H, dd, J 8,2, 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J 8,2 Hz),
7,48-6,92 (6H, pico ancho) y 4,49 (2H, s),
m/z (ESI, 60V), 487 (MH^{+}).
Intermedio
6
Se añadió LDA (2 M en heptano / THF /
etilbenceno, 2,59 ml, 5,18 mmol) a una solución agitada de
(N-difenilmetileno)glicinato de etilo (1,32
g, 4,94 mmol) en THF seco (20 ml) a -70º y se agitó a esta
temperatura bajo N_{2} durante 0,75 h. Se añadió una solución de
Intermedio 5 (2,30 g, 4,70 mmol) en THF seco (20 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a -70º durante 0,5 h y a temperatura ambiente
durante 6 h. La reacción se repartió entre EtOAc (60 ml) y agua (40
ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con
EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
al vacío dando un aceite amarillo pálido. La cromatografía
(sílice; Et_{2}O/hexano al 50% aplicada en DCM) dio el
compuesto del título en forma de una espuma amarillo pálido
(1,47 g, 41%) \deltaH (CDCl_{3}) 8,16 (1H, d, J 1,9 Hz),
7,56-6,50 (18H, diversos m), 4,16 (1H, m
oscurecido), 4,15 (2H, q, J 7,1 Hz) y 1,25 (3H, t, J
7,1 Hz); m/z (ESI, 60V) 718 (MH^{+}).
Intermedio
7
Una solución de Intermedio 6 (1,40 g) y etanol
(50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El volumen de
la mezcla de reacción se redujo al vacío aproximadamente
hasta la mitad, se neutralizó con NaHCO_{3} sólido, a
continuación se evaporó al vacío hasta casi sequedad. El residuo se
repartió entre EtOAc (70 ml) y agua (40 ml), las fases se
separaron, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 40
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío.
El aceite amarillo obtenido se cromatografió (sílice, MeOH/DCM al
3%) dando el compuesto del título en forma de una espuma
blanca (0,87 g, 81%). \deltaH (CDCl_{3}) 8,23 (1H, s), 7,57 (1H
s), 7,56 (1H, s), 7,48-6,92 (6H, pico ancho), 4,11
(2H, q, J 7,1 Hz), 3,60 (1H, dd, J 7,4, 5,6 Hz), 2,96 (1H,
dd, J 13,8, 5,6 Hz), 2,81 (1H, dd, J 13,8, 7,4 Hz),
1,31 (2H, br s) y 1,23 (3H, J 7,1 HZ); m/z
(ESI, 60V) 554 (MH^{+}).
Intermedio
8
Se añadió sodio metálico (61 mg, 2,65 mmol) a
etanol anhidro (20 ml) y se agitó bajo N_{2} durante 0,5 h. Se
añadió el Intermedio 7 (490 mg, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 6 h. Los compuestos volátiles se
eliminaron al vacío y el residuo se trató con EtOH (50 ml).
Se burbujeó HCl gaseoso durante un corto período de tiempo, y se
permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura
ambiente durante 18 h. Los compuestos volátiles se eliminaron al
vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (70 ml) y solución
acuosa de NaHCO_{3} saturada (30 ml). Las fases se separaron y la
capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 30 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y evaporó al vacío. El producto crudo se
cromatografió (sílice, MeOH/DCM al 5%) dando el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (240 mg, 71%) \deltaH
(CDCl_{3}) 9,75 (1H, s), 8,33 (1H, d, J 5,4 Hz),
7,62-7,60 (2H, m), 7,35-7,30 (3H,
m), 4,17 (2H, q, J 7,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J 7,6, 6,4
Hz), 2,93 (1H, dd, J 13,8, 6,4 Hz), 2,72 (1H, dd, J 13,8,
7,6 Hz), 1,55 (2H, br s) y 1,26 (3H, t, J 7,2 Hz);
m/z (ESI, 60V) 382 (MH^{+}).
Se añadieron secuencialmente HOBT (570 mg, 4,22
mmol),
N-acetil-D-tioprolina
(682 mg, 3,90 mmol) y EDC/750 mg, 3,90 mmol) a una solución agitada
de Intermedio 2 (1,24 g, 3,54 mmol) en DMF seco (20 ml), y se agitó
a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al
vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (75 ml) y
Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (40 ml). Las fases se separaron y la
fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron al vacío. El aceite
obtenido se cromatografió (sílice, metanol/DCM
3-5%) dando el compuesto del título como un
vidrio prácticamente incoloro. (1,46 g, 81%), \deltaH (CDCl_{3};
aprox: mezcla 1:1 de especies diasteroisómeras y rotámeras):
8,4-8,35, 8,1-8,02,
7,81-7,76, 7,71-7,45,
7,42-7,25 y 7,15-7,08 (9H, m,
CONH, pir-H y Aril-H),
5,10-4,31 (4H, m,
\alpha-CHx2 y NCH_{2}S),
4,15-4,01 (2H, m, CH_{2}CH_{3}),
3,41-3,02 (4H, m,
CH_{2}-pir y CH_{2}S), 2,13,
2,10, 2,08 y 1,95 (3H, singletes, NCOMe) y 1,12 (3H, m,
CH,_{2}CH_{3}); m/z (ESI) 508
(MH^{+}).
El compuesto del Ejemplo 1 (1,2 g, 2,4 mmol) se
trató con una solución de LiOH.H_{2}O (220 mg, 5,2 mmol) en
dioxano (10 ml), agua (10 ml) y metanol (5 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido acético y los compuesto volátiles se eliminaron
al vacío. El residuo se cromatografió [sílice; DCM
(120-100), metanol (20), ácido acético (3),
H_{2}O (2)] dando el compuesto del título (580 mg, 72%,
ligeramente contaminado con ácido bencenosulfónico). \deltaH
(d^{6}-DMSO; el espectro muestra una mezcla 1:1
aproximada de diasteroisómeros y especies rotámeras): 8,29, 8,09,
7,98 y 7,83 (1H, dobletes, CONH), 7,98 (1H, br s, pir-H
(6)), 7,02 (2H, br s, pir-H (3 y 4)),
4,88-4,67 (2H, br m, CH\alphatiopro y
NCH_{A} H_{B}S), 4,49-4,18 (2H, ms,
CH\alpha-CH_{2}pir y
NCH_{A}H_{B}S), 3,37-2,82 (2H, br m,
CCH_{2}S y CH_{2}-pir) y 2,05,
1,88, 1,87 y 1,85 (3H, singletes, NCOMe); m/z
(ESI) 340 (MH^{+}).
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (450 mg,
1,33 mmol), bromuro de 2,6 diclorobencilo (669 mg, 2,78 mmol) y
carbonato de cesio (1,34 g, 4,11 mmol) en DMF seco (10 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 6 h. Los compuestos volátiles se
eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (70
ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se
volvió a extraer con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron al vacío. El aceite obtenido
se cromatografió (sílice; EtOAc) dando el intermedio
di-O-alquilatado como una mezcla de
dos diasteroisómeros y en forma de un aceite viscoso incoloro (227
mg, 26%). Este material se trató con una solución de LiOH.H_{2}O
(17 mg, 0,41 mmol) en dioxano (4 ml), agua (3 ml) y metanol (2 ml)
a temperatura ambiente durante 1 h. Después de añadir unas pocas
gotas de ácido acético, los compuestos volátiles se eliminaron
al vacío. El residuo se cromatografió [sílice, DCM (200),
metanol (20), ácido acético (3), H_{2}O (2)] dando el producto en
forma de un aceite incoloro. La liofilización en metanol acuoso dio
el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (130 mg,
76%). \deltaH (d^{6}-DMSO, 390K)
(aproximadamente, mezcla 1:1 de diasteroisómeros) 8,27 (1H, d,
J 2,5 Hz, pir-H (6)), 7,88 (1H, br d,
J, \sim 8 Hz, CONH), 7,52-7,39 (4H,
ms, pir-H y Ar-H), 7,21 (1H, dd, J 8,5, 2,5
Hz, pir-H (4)), 5,34 (2H, s, CH_{2}O),
4,81 (1H, dd, J 7,4, 3,8 Hz,
CH\alpha-tiopro), 4,77 y 4,74 (1H, dobletes
solapantes, J 9,3 Hz, SH_{A}H_{B}N), 4,69 (1H, br
m, CH\alpha-CH_{2}pir), 4,37 y 4,34 (1H,
dobletes solapantes, J 9,3 Hz, SH_{A}H_{B}N),
3,30-3,07 (3H, ms, CH_{2}pir y
CH_{A}H_{B}S), 3,04 (1H, dd, J 11,5, 3,8 Hz,
CH_{A}H_{B}S) y 1,99 y 1,98 (3H, singletes,
NCOMe); m/z (ESI) 498 and 500 (MH^{+}),
Encontrado: C, 49,86; H, 4,20; N, 8,33,
C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{5}S.0,4H_{2}O requiere C,
49,89; H, 4,35; N, 8,31%.
El compuesto del Ejemplo 1 (400 mg, 0,79 mmol) se
trató con una solución de LiOH.H_{2}O (36 mg, 086 mmol) en dioxano
(4 ml), H_{2}O (3 ml) y etanol (2 ml) durante 1,5 h a temperatura
ambiente. Se añadieron unas pocas gotas de ácido acético y los
compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se
cromatografió [sílice; DCM (200), metano (20), ácido acético (3),
H_{2}O (2)) dando el producto como un aceite incoloro. Este se
liofilizó en metanol acuoso dando el compuesto del título en
forma de un sólido amorfo blanco (240 mg, 64%). \deltaH
(d^{6}-DMSO, 390K, aproximadamente, mezcla 1:1 de
diasteroisómeros) 8,17 (1H, singlete con acoplamientos finos,
pir-H (6)), 7,90-7,79 (4H, ms, Ar-H y
NHCO), 7,68 (2H, J aparente \sim 8 Hz, Ar-H), 7,43
(1H, dd, J 8,6, 2,8 Hz, pir-H (4)), 7,30 (1H, dd,
J 8,6, 3,2 Hz, pir-H (3)), 4,79 (1H, m solapante,
CH\alphaCHpir), 4,75 (1H, J aparente \sim 9 Hz,
NCH_{A}H_{B} S), 4,68 (1H, m solapante,
CH\alphatiopro), 4,38 (1H, J aparente \sim 9 Hz,
NCH_{A}H_{B} S), 3,33-2,98 (4H, ms,
CH_{2}pir y CCH_{2}S) y 1,99 y 1,98 (3H,
singletes, NCOMe); m/z (ESI) 480 (MH^{+}),
Encontrado: C, 48,33; H, 4,30; N, 8,34,
C_{20}H_{21}N_{3}O_{7}S_{2}.H_{2}O requiere C, 48,28; H,
4,66; N, 8,45%.
Se añadió cloruro de
2-cloronicotinoílo (110 mg, 0,63 mmol) a una
solución agitada del Intermedio 8 (240 mg, 0,63 mmol) y piridina
(50 mg, 50 \mul, 0,63 mmol) en DCM seco (5 ml), y la reacción se
agitó bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió
entre DCM (100 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). Las fases
se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. La espuma
blanca obtenida se cromatografió (sílice, MeOH/DCM al 2%) dando el
compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco
(145 mg, 44%) \deltaH (CDCl_{3}) 9,79 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J
4,8, 2,0 Hz), 8,23 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J
8,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J 7,6, 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J
8,5, 2,3 Hz), 7,34-7,21 (5H, m), 5,05 (1H, m
simétrico), 4,02 (2H, q, J 7,1 Hz),
3,11-2,95 (2H, m) y 1,24 (3H, t, J 7,1 Hz);
m/z (ESI, 60V), 521 (MH^{+}),
El compuesto del Ejemplo 5 (135 mg, 0,26 mmol) se
trató con una solución de LiOH.H_{2}O (23 mg, 0,55 mmol) en
dioxano (2 ml), metanol (1 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente
durante 2 h. Se añadieron unas pocas gotas de ácido acético y los
compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se
trató con agua y el sólido blanco obtenido se recogió mediante
filtración, se lavó con agua y se aspiró hasta sequedad, dando el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (101 mg,
80%), \deltaH (d^{6}-DMSO) 11,16 (1H, s), 8,98
(1H, d, J 8,2 Hz), 8,45 (1H, dd, J 4,8, 1,9 Hz), 8,26
(1H, d, J 1,9 Hz), 8,14 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,79 (1H,
dd, J 8,5, 2,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,9 Hz),
7,57-7,42 (4H, m), 4,71-4,63 (1H, m
simétrico), 3,20 (1H, dd, J 14,1, 4,8 Hz) y 2,98 (1H, dd,
J 14,1, 9,8 Hz); m/z (ESI, 60V) 493
(MH^{+}).
Los siguientes ensayos se pueden usar para
demostrar la potencia y selectividad de los compuestos de acuerdo
con la invención. En cada uno de estos ensayos se determinó un
valor de CI_{50} para cada compuesto de ensayo y representa la
concentración de compuesto necesaria para alcanzar una inhibición
del 50% de la adhesión celular cuando el 100% = adhesión evaluada
en ausencia del compuesto de ensayo y
\hbox{0% =}
absorbancia en los pocillos que no recibieron células.
Se recubrieron placas NUNC de 96 pocillos con el
fragmento F(ab)_{2} del anticuerpo IgG
Fc\gamma-específico cabra antihumano [Jackson
Immuno Research 109-006-098: 100
\mul a 2 \mug/ml en NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,4], durante toda la
noche a 4º. Las placas se lavaron (3x) en solución salina tamponada
con fosfato (PBS), y a continuación se bloquearon durante 1 h en
PBS/BSA al 1% a temperatura ambiente en una plataforma oscilante.
Tras lavado (3x en PBS) se añadieron 9 ng/ml de
Ig-VCAM2d purificado diluido en PBS/BSA al 1%, y las
placas se dejaron durante 60 minutos a temperatura ambiente en una
plataforma oscilante. Las placas se lavaron (3x en PBS) y a
continuación se llevó a cabo el ensayo a 37ºC durante 30 minutos en
un volumen total de 200 \mul que contenía 2,5 x 10^{5} células
Jurkat, en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo
valorados.
Cada placa se lavó (2x) con medio, y las células
adherentes se fijaron con 100 \mul de metanol durante 10 minutos,
seguido de otro lavado. Se añadieron 100 \mul de Rosa Bengala
(Sigma R4507) al 0,25% en PBS durante 5 minutos a temperatura
ambiente, y las placas se lavaron (3x) en PBS. Se añadieron 100
\mul de etanol al 50% (v/v) en PBS, y las placas se dejaron
durante 60 minutos, tras lo cual se determinó la absorbancia (570
nm).
Este ensayo se realizó de la misma forma que el
ensayo \alpha_{4}\beta_{1}, excepto que se utilizó la Ig
MAdCAM (150 ng/ml) en lugar de la Ig VCAM2d, y que se usó una
sublínea JY de la línea celular
\beta-linfoblastoide en lugar de las células
Jurkat. El valor de CI_{50} para cada compuesto de ensayo se
determinó como se describe en el ensayo de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1}.
Se recubrieron placas de cultivo tisular de 96
pocillos con fibronectina del plasma humano (Sigma F0895) a 5
\mug/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 2
h a 37ºC. Las placas se lavaron (3x en PBS) y a continuación se
bloquearon durante 1 h en 100 \mul de PBS/BSA al 1% a temperatura
ambiente sobre una plataforma oscilante. Las placas bloqueadas se
lavaron (3x en PBS), y a continuación se llevó a cabo el ensayo a
37ºC en un volumen total de 200 \mul, que contenía 2,5 x 10^{5}
células K562,
forbol-12-miristato-13-acetato
a 10 ng/ml, y en presencia y ausencia de los compuestos de ensayo
valorados. El tiempo de incubación fue de 30 minutos. Cada placa se
fijó y tiñó como se ha descrito en el anterior ensayo
\alpha_{4}\beta_{1}.
Se recubrieron placas de cultivo tisular de 96
pocillos con RPMI 1640/FCS al 10% durante 2 h a 37ºC. Se añadieron a
los pocillos 2 x 10^{5} neutrófilos polimorfonucleares venosos
humanos (PMN) recientemente aislados en un volumen total de 200
\mul en presencia de
forbol-12-miristato-13-acetato,
y en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo, y se
incubaron durante 20 minutos a 37ºC seguido de 30 minutos a
temperatura ambiente. Las placas se lavaron con medio y se
añadieron a cada pocillo 100 \mul de HMB (Bromuro de hexadecil
trimetil amonio, Sigma H5882) al 0,1% en tampón de fosfato de
potasio 0,05 M, pH 6,0. Las placas se dejaron en una osciladora a
temperatura ambiente durante 60 minutos. A continuación, se evaluó
la actividad de la peroxidasa endógena usando tetrametil bencidina
(TMB) como sigue: se mezclaron las muestras de PMN lisado con
H_{2}O_{2} (Sigma) al 0,22% y TMB 50 \mug/ml (Boehringer
Mannheim) en tampón acetato de sodio/citrato, pH 6,0, y se determinó
la absorbancia a 630 nm.
Se evaluó la agregación de plaquetas humanas
usando agregación por impedancia en el Chronolog Whole Blood
Lumiaggregometer. Se obtuvo plasma humano rico en plaquetas (PRP)
centrifugando sangre venosa humana fresca anticoagulada con citrato
trisódico al 0,38% (v/v) a 220 x g durante 10 minutos, y se diluyó
hasta una densidad celular de 6 x 10^{8}/ ml en plasma autólogo.
Las cubetas contenían volúmenes iguales de PRP y tampón de Tyrode
filtrado (g/litro: NaCl, 8,0; MgCl_{2}.H_{2}O, 0,427;
CaCl_{2}, 0,2; KCl, 0,2; D-glucosa, 1,0;
NaHCO_{3}, 1,0; NaHPO_{4}.2H_{2}O, 0,065). Se controló la
agregación tras adición de ADP (Sigma) 2,5 \mumol) en presencia o
ausencia de inhibidores.
En los ensayos anteriores, los compuestos de la
invención tienen por lo general valores de CI_{50} en los ensayos
\alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7} de 1
\mumol e inferior. En el resto de los ensayos que presentan
integrinas \alpha de otros subgrupos, los mismos compuestos
tuvieron valores de CI_{50} de 50 \mumol y mayores, demostrando
de esta forma la potencia y selectividad de su acción frente a las
integrinas \alpha_{4}.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la
que
Az es un grupo aromático monocíclico de seis
miembros que contiene nitrógeno, sustituido de manera opcional; en
el que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre uno o dos
átomos o grupos seleccionados entre átomos de halógeno, grupos
alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, hidroxilo o nitro, lineales o
ramificados;
R^{1} es un grupo aromático
C_{6-12} o heteroaromático
C_{1-9} sustituido de manera opcional;
Alk^{1} es una cadena alifática
C_{1-10} o heteroalifática
C_{1-10} sustituida de manera opcional;
L^{1} es un átomo de -O- o -S- o grupo
-C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -N(R^{8})- [donde R^{8} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}
sustituido de manera opcional, donde el sustituyente opcional se
selecciona entre uno o más átomos o grupos descritos como los
sustituyentes opcionales de Alk^{1}], -CON(R^{8})-,
-OC(O)N(R^{8})-, -CSN(R^{8})-,
-N(R^{8})CO-,
-N(R^{8})C(O)O-,
-N(R^{8})CS-,
-S(O)_{2}N(R^{8})-,
-N(R^{8})S(O)_{2}-,
-N(R^{8})CON(R^{8})-,
-N(R^{8})CSN(R^{8})- o
-N(R^{8})SO_{2}N(R^{8})-;
r y s son cada uno cero o el entero 1;
Alk^{2} es una cadena de alquileno
C_{1-3} lineal o ramificada;
m es cero o el entero 1;
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo;
R^{5} es un grupo
-L^{2}(CH_{2})_{t}R^{6} en el que L^{2} es
un -N(R^{7})CO- [donde R^{7} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado] o un grupo -N(R^{7})CS-, t es cero o el
entero 1, y R^{6} es un grupo alifático
C_{1-10}, heteroalifático
C_{1-10}, cicloalifático
C_{3-10}, policicloalifático
C_{7-10}, heterocicloalifático
C_{3-10}, poliheterocicloalifático
C_{7-10}, aromático C_{6-12} o
heteroaromático C_{1-9}, sustituido de manera
opcional;
R es un ácido carboxílico (-CO_{2}H) o un
derivado éster o amida del anterior;
los sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos
opcionales que se encuentran en R^{1} y R^{6} se seleccionan
entre uno, dos, tres o más sustituyentes, seleccionado cada uno
entre un átomo o grupo R^{11} siendo R^{11} un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo C_{1-6},
fenilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, o tienilo,
alquilamino C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6},
alquitio C_{1-6}, carboxialquitio
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxialcoxi C_{1-6}, fenoxi, piridiloxi,
tiazoliloxi, feniltio o piridiltio, cicloalcoxi
C_{5-7}, haloalquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alquilamino
C_{1-6}, -NH_{2}, aminoalquilo
C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6},
alquilamino C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}
alquilo C_{1-6}, aminoalcoxi
C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}
alcoxi C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, imido,
nitro, ciano, amidino, -OH, HC(O)-, -CO_{2}H,
-CO_{2}Alk^{5} [donde Alk^{5} es como se ha deefinido],
alcanoilo C_{1-6} benzoilo, -SH, tioalquilo
C_{1-6}, -SC(=NH)NH_{2}, -SO_{3}H,
alquilsulfonilo C_{1-6}, -SO_{2}NH_{2},
alquilaminosulfonilo C_{1-6},
dialquilaminosulfonilo C_{1-6},
fenilamino-sulfonilo, -CONH_{2},
alquilaminocarbonilo C_{1-6},
dialquilaminocarbonilo C_{1-6},
aminoalquilaminocarbonilo C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-6} alquilamino-carbonilo
C_{1-6}, aminocarbonilamino,
alquilaminocarbonilamino C_{1-6},
dialquilaminocarbonilamino C_{1-6},
alquilaminocarbonilo C_{1-6} alquilamino
C_{1-6}, aminotiocarbonil-amino,
alquilaminotiocarbonilamino C_{1-6},
dialquilaminotiocarbonil-amino
C_{1-6}, alquilaminotiocarbonil
C_{1-6} alquilamino C_{1-6},
-CONHC(=NH)NH_{2}, alquilsulfonilamino
C_{1-6}, dialquilsulfonilamino
C_{1-6}, fenilsulfonilamino, -NHSO_{2}NH_{2},
alquilaminosulfonilamino C_{1-6},
dialquilaminosulfonilamino C_{1-6},
morfolinosulfonilamino ó morfolinosulfonilalquilamino
C_{1-6}, fenilaminosulfonilamino,
alcanoil-amino C_{1-6},
aminoalcanoilamino C_{1-6}, dialquilamino
C_{1-6} alcanoilamino C_{1-6},
alcanoilamino C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, alcanoilamino C_{1-6}
alquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilamino
C_{1-6}, o benciloxi, piridilmetoxi,
tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino
alquil benzotio C_{1-6}, piridilmetiltio o un
grupo tiazolimetiltio;
los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en las cadenas alifáticas o heteroalifáticas
representadas por Alk^{1} y R^{6} se seleccionan entre uno,
dos, tres o más sustituyentes donde cada sustituyente puede ser el
mismo o diferente, y se seleccionan entre átomos de halógeno o
grupos alcoxi C_{1-6}, tiol, alquitio
C_{1-6}, amino o -NHR^{9} y
\hbox{-N(R ^{9} ) _{2} } donde R^{9} es
un grupo alquilo lineal o ramificado;los sustituyentes opcionales que pueden estar
presentes en los grupos R^{6} cicloalifáticos,
policicloalifáticos, heterocicloalifáticos o
poliheterocicloalifáticos se seleccionan entre uno, dos, tres o más
sustituyentes, seleccionado cada uno entre átomos de halógeno o los
grupos alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} sustituidos de manera opcional por
hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, tiol, alquitio
C_{1-6}, o -(Alk)_{v}R^{9a} en los que
Alk es una cadena de alquileno C_{1-3} lineal o
ramificada, v es cero o un entero 1 y R^{9a} es un grupo -OH,
-SH, -N(R^{8a})_{2}, -CN, -CO_{2}R^{8a},
-NO_{2}, -CON(R^{8a})_{2},
-CSN(R^{8a})_{2}, -COR^{8a},
-CSN(R^{8a})_{2},
-N(R^{8a})COR^{8a},
-N(R^{8a})CSR^{8a},
-SO_{2}N(R^{8a})_{2},
-N(R^{8a})SO_{2}R^{8a},
-N(R^{8a})CON(R^{8a})_{2},
-N(R^{8a})CSN(R^{8a}) o
-N(R^{8a})SO_{2}N(R^{8a})_{2} en
el que R^{8a} es un átomo o grupo como se define para R^{8} en
el presente documento;
Alk^{5} es un grupo alquilo
C_{1-8} lineal o ramificado; un grupo aril
C_{6-12} alquilo C_{1-8}; un
grupo arilo C_{6-12}; un grupo ariloxi
C_{6-12} alquilo C_{1-8}; un
grupo alcanoiloxi C_{1-8} alquilo
C_{1-8}; o un grupo aroiloxi
C_{6-12} alquilo C_{1-8};
y las sales, solvatos e hidratos del mismo;
estando excluidos los siguientes compuestos de
fórmula:
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 en el que R es un grupo -CO_{2}H.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 o la Reivindicación 2 en el que Alk^{2} es una cadena -CH_{2},
m es el entero 1 y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
la Reivindicación 1 a la Reivindicación 3 en el que
-(Alk)_{r}(L^{1})_{s}- es un grupo
-CH_{2}O-, -S(O_{2})O o -CON(R_{8})
donde R_{8} es un átomo de hidrógeno un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado sustituido de manera
opcional.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
4 en el que -(Alk^{1})_{r}(L^{1})_{s}-
es un grupo -CONH-.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} es un grupo fenilo,
piridilo o pirimidilo sustituido de manera opcional.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 en el que Az es un grupo piridilo
sustituido de manera opcional.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{5} es un grupo
-NHCOR^{6} o -NHCSR^{6}.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 8 en el que R^{6} es un grupo
cicloalifático C_{3-10}, heterocicloalifático
C_{3-10}, aromático C_{6-12} o
heteroaromático C_{1-9} sustituido de manera
opcional.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
9 en el que R^{6} es un grupo pirrolidinilo, tiazolidinilo,
fenilo o piridilo sustituido de manera opcional.
11. Un compuesto que es
Ácido
N-(N'-acetil-D-tioprolina)-2-amino-3-[5-(2,6-diclorobenciloxi)-pirid-2-il]
propanoico;
Ácido
N-(N'-acetil-D-tioprolina)-2-amino-3-(5-bencenosulfoniloxipirid-2-il)
propanoico;
Ácido
2-[N-2-cloropirid-3-oil)-amino]-3-[N'-(diclorobenzoil-6-amino-pirid-3-il]
propiónico.
y las sales, solvatos e hidratos de los
mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11
junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o tratamiento de la artritis
inflamatoria tal como artritis reumatoide, vasculitis o
polidermatiomiositis, esclerosis múltiple, rechazo al aloinjerto,
diabetes, dermatosis inflamatoria tal como soriasis o dermatitis,
asma y enfermedad inflamatoria del intestino.
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