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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Salze von Cyanobenzylaminen
(CBAs) und Verfahren, die zur Herstellung derartiger Salze angewandt
werden können.
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Stand der
Technik
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Die
selektive Hydrierung von 1,4-Dicyanobenzol zu 4-Cyanobenzylamin (4-CBA) ist eine gutbekannte
Reaktion.
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So
wird beispielsweise in der UK-PS 814,631 und der japanischen Patentanmeldung
Nr. 49085041 die Hydrierung von 1,4-Dicyanobenzol in Gegenwart von
einem Palladium- oder
Platinkatalysator, Ammoniak und, in letzterem Fall, einem anorganischen
Alkali beschrieben.
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Außerdem wurde
in der
US-PS 3,050,544 und
Catalytic Hydrogenation oder Platinum Metals, Rylander, P., Academic
Press, New York (1967), Seite 218, die Hydrierung von 1,4-Dicyanobenzol
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Methanol als Lösungsmittel
beschrieben.
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Keine
dieser Druckschriften des Standes der Technik bezieht sich auf die
Verwendung eines C3-5-Alkylalkohols als
Lösungsmittel.
Die Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel bei der selektiven
Hydrierung von 1,4-Dicyanobenzol
zu 4-CBA wurde in der GB-PS 1 226 187 und der WO-A-9 833 766 (Veröffentlichungstag
6.8.98) beschrieben.
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In
allen oben aufgeführten
Druckschriften des Standes der Technik wird jedoch 4-CBA in Form einer
freien Base isoliert. Die Isolierung von 4-CBA in Form eines Salzes
nach seiner Bildung wird nirgendwo beschrieben oder nahegelegt.
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Salze
von CBAs sind an sich bekannt. Einschließlich des Hydrochloridsalzes
von 4-CBA (siehe beispielsweise McKay et al., J. Am. Chem. Soc. (1959)
81, 4328, Short et al., J. Med. Chem. (1967) 10, 833 und Goldberg
et al., J. Chem. Soc. (1947) 1369). CBA wurde jedoch noch nie in
Form eines Alkansulfonatsalzes isoliert.
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Beschreibung
der Erfindung
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Bei
eigenen Untersuchungen wurde überraschenderweise
gefunden, daß CBAs
in Form von Niederalkansulfonatsalzen leicht in chemisch reiner Form
in hohen Ausbeuten isoliert werden können.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer ersten Ausgestaltung
ein Niederalkansulfonatsalz eines CBA. Niederalkansulfonate von CBAs
werden im folgenden als "die
erfindungsgemäßen Salze" bezeichnet.
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Niederalkansulfonatsalze,
die sich als brauchbar erwiesen haben, sind C1-6-Alkansulfonatsalze
mit linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylgruppe, vorzugsweise
C1-3-Alkansulfonatsalze und insbesondere
Ethan- und Methansulfonatsalze. In Betracht kommen auch Toluolsulfonatsalze.
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Zu
den in Betracht kommenden CBAs gehören diejenigen, in denen gegebenenfalls
eines oder beide der zwei verfügbaren
Wasserstoffatome an der Methylengruppe zwischen dem Benzolring und
der Aminogruppe in dem CBA und/oder eines oder mehrere der vier
verfügbaren
Wasserstoffatome am Benzolring durch einen unter Halogen (z. B.
Fluor, Chlor, Brom oder Iod); Niederalkyl (z. B. lineares oder verzweigtes
C1-4-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert ist); Hydroxy,
Niederalkoxy (z. B. lineares oder verzweigtes C1-4-Alkoxy); -O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb) (worin p für 0, 1,
2, 3 oder 4 steht und Ra und Rb unabhängig voneinander
für H, Niederlakyl (z.
B. lineares oder verzweigtes C1-6-Alkyl)
oder Niedercycloalkyl (z. B. C3-7-Cycloalkyl)
stehen; N(Rc)Rd (worin
Rc und Rd unabhängig voneinander
für H,
Niederalkyl (z. B. lineares oder verzweigte C1-4-Alkyl)
oder C(O)Re (worin Re H
oder Niederalkyl (z. B. lineares oder verzweigtes C1-4-Alkyl)
bedeutet) stehen) oder SRf (worin Rf H oder Niederalkyl (z. B. lineares oder
verzweigtes C1-4-Alkyl) bedeutet) ausgewählten Substituenten
ersetzt sind. Derartige substituierte CBAs sind ansich bekannt oder
nach bekannten Methoden zugänglich.
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Bevorzugte
erfindungsgemäße Salze
sind u. a. die Niederalkansufonatsalze von 4-CBAs und insbesondere
unsubstituierten 4-CBA.
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Die
erfindungsgemäßen Salze
können
leicht und vorteilhaft durch selektive Kristallisation eines CBA
mit einer Niederalkansulfonsäure
hergestellt werden.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung
ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Salzes, bei
dem man ein CBA mit einer Niederalkansulfonsäure selektiv kristallisiert.
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Geeignete
Lösungsmittel,
die bei der selektiven Kristallisation verwendet werden können, sind
u. a. Niederalkylalkohole, bzw. C1-6-Alkylalkohole
(z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol) und
Gemische davon.
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Die
Kristallisation erfindungsgemäßer Salze kann
durch Übersättigung
in einer Lösung
eines CBA und einer Niederalkansulfonsäure herbeigeführt werden
(z. B. durch Abkühlen
auf Übersättigungstemperatur
und/oder durch Abdampfen von Lösungsmittel). Die
Kristallisationsendtemperaturen hängen von der Konzentration
des Salzes in Lösung
und von dem verwendeten Lösungsmittelsystem
ab, liegen jedoch für
die oben aufgeführten Lösungsmittelsysteme
in der Regel im Bereich von –20
bis 30°C,
beispielsweise 0°C
bis 25°C.
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Die
Kristallisation kann auch mit oder ohne impfen mit Kristallen des
entsprechenden erfindungsgemäßen Salzes
vorgenommen werden.
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Das
kristalline Salz kann nach dem Fachmann gut bekannten Methoden isoliert
werden, beispielsweise durch Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren.
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Es
wurde gefunden, daß man
durch Anwendung der hier beschriebenen selektiven Kristallisation
je nach der Reinheit des anfangs zu kristallisierenden CBA erfindungsgemäße Salze
mit einer chemischen Reinheit von mehr als 90%, beispielsweise mehr
als 95% und insbesondere mehr als 96%, herstellen kann.
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Das
Salz kann nach dem Fachmann gut bekannten Methoden weiter gereinigt
werden. Verunreinigungen können
auch mittels Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem
(z. B. einem Niederalkylalkohol (z. B. C1-6-Alkylalkohol),
wie z. B. Methanol, Propanol (z. B. Isopropanol), Butanol oder insbesondere
Ethanol oder einer Kombination dieser Lösungsmittel) und/oder wie nachstehend
beschrieben entfernt werden. Geeignete Temperaturen für die Umkristallisation
hängen
von der Konzentration des Salzes in Lösung und von dem verwendeten
Lösungsmittelsystem
ab, liegen jedoch für
die oben aufgeführten
Lösungsmittelsysteme
in der Regel im Bereich von –20
bis 35°C,
beispielsweise –5°C bis 30°C, vorzugsweise
5 bis 30°C.
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Zur
Reinigung erfindungsgemäßer Salze kann
man auch eine heiße
(d. h. sich oberhalb von Raumtemperatur befindliche) Salzlösung zur
Abtrennung unlöslicher
Verunreinigungen filtrieren. (Diese "heiße" Filtration kann
auch vor der Durchführung
der selektiven Kristallisation an einer unreinen CBA-Lösung durchgeführt werden.)
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Wenngleich
erfindungsgemäße Salze
isoliert und gegebenenfalls aufbewahrt werden können, kann man das CBA nach
der selektiven Kristallisation aus dem Salz freisetzen, indem man
die Niederalkansulfonsäure
nach dem Fachmann gut bekannten Methoden aus dem Salz verdrängt. CBA
kann auch durch Zweiphasenextraktion, beispielsweise durch Zugabe
von Base (z. B. Metallhydroxid, Metallalkoxid, Metallcaronat oder
Metallhydrogencarbonat) zu einer das Salz enthaltenden zweiphasigen
(organisch-wäßrigen)
Mischung, Trennung und standardmäßige Aufarbeitung
freigesetzt werden. Das CBA kann nach herkömmlichen Methoden (z. B. Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel,
Destillation oder Chromatographie, oder durch Reinigen durch Herstellung
eines geeigneten Salzes (z. B. eines Alkansulfonats oder eines Hydrats)
gemäß dem Fachmann
gut bekannten Methoden) weiter gereinigt werden.
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Angesichts
ihrer chemischen Stabilität
können
erfindungsgemäße Salze
jedoch bei nachfolgenden Reaktionen zur Herstellung anderer chemischer Verbindungen
verwendet werden, ohne daß das
freie Amin vorher freigesetzt werden muß.
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Das
oben beschriebene selektive Kristallisationsverfahren kann zur Bereitstellung
von erfindungsgemäßen Salzen
in verschiedenen stöchiometrischen
Verhältnissen
angewandt werden, jedoch liegen bevorzugte Verhältnisse von Alkansulfonat zu Cyanobenzylamin
im Bereich von 1,0 : 0,9 bis 1,0 : 1,1 und vorzugsweise von 1,0
: 0,95 bis 1,0 : 1,05.
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Es
hat sich herausgestellt, daß erfindungsgemäße Salze
gegenüber
freien CBAs und anderen Salzen von CBAs, wie Hydrochloridsalzen, überraschende
Vorteile besitzen. Zu den Vorteilen, die erwähnt werden können, gehört die chemische
Stabilität.
Des weiteren hat sich herausgestellt, daß erfindungsgemäße Salze
aus einer konzentrierten Lösung
des Salzes in guten Ausbeuten und in höherer Reinheit als andere Salze
(wie z. B. Hydrochloridsalze), kristallisiert werden können.
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Zusätzliche
Vorteile im Vergleich zu den entsprechenden Hydrochloridsalzen sind
u. a. eine höhere
Löslichkeit
in organischen Lösungsmitteln,
wie Niederalkylalkoholen, Essigsäureestern
und Ketonen, sowie die Vermeidung gutbekannter Nachteile, die mit
der Verwendung von gasförmiger
HCl bei der Herstellung derartiger Salze einhergehen.
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Des
weiteren können
erfindungsgemäße Salze
den Vorteil aufweisen, daß sie
(und folglich CBAs) in höheren
Ausbeuten, mit größerer Reinheit, in
kürzerer
Zeit, zweckmäßiger und
billiger hergestellt werden können
als vorher hergestellte CBA-Salze (und CBAs).
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Außerdem hat
sich vorteilhafterweise herausgestellt, daß erfindungsgemäße Salze
zweckmäßigerweise
nach der selektiven Hydrierung entsprechender Dicyanobenzole (z.
B. 1,4-Dicyanobenzole) hergestellt werden können, insbesondere wenn die Hydrierungsreaktion
in Gegenwart eines linearen oder verzweigten C3-5-Alkylalkohols
als Lösungsmittel
durchgeführt
wird.
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Gegenstand
der erfindungsgemäßen weiteren
Ausgestaltung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Salzes,
bei dem man ein Dicyanobenzol in Gegenwart eines C3-5-Alkylalkohols,
wie z. B. eines Propanols oder Butanols, insbesondere von Isopropanol,
selektiv hydriert und danach eine wie hier beschriebene selektive
Kristallisation durchführt.
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Die
Hydrierung von Dicyanobenzolen in Gegenwart eines C3-5-Alkylalkohols
als Lösungsmittel kann
unter Standardbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise
bei einer Temperatur zwischen 0 und 70°C, insbesondere 20 und 60°C und speziell
25 und 55°C
und bei einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 3 und 7 Atmosphären und
in Gegenwart von Standard-Hydrierkatalysatoren, wie Palladium oder Platin
auf Aktivkohle.
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Es
hat sich herausgestellt, daß die
hier beschriebene Hydrierung den Vorteil hat, daß nicht umgesetzte Edukte (die
in der Reaktionsmischung möglicherweise
nur teilweise gelöst
sind) zurückgeführt werden
können,
um die Gesamtausbeute der Hydrierung zu erhöhen. Ferner kann das so gebildete
CBA anschließend
leicht durch eine wie hier beschriebene selektive Kristallisation
in ein Niederalkansulfonatsalz umgewandelt werden. Niederalkansulfonatsalze von
CBAs haben somit auch den Vorteil, daß sie durch eine wie hier beschriebene
selektive Hydrierung gefolgt von einer wie hier beschriebenen selektiven
Kristallisation leicht in situ hergestellt werden können (d.
h. ohne daß das
CBA vor der Kristallisation isoliert werden muß).
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Nach
der Hydrierung kann man zur Entfernung von nichtumgesetztem Edukt,
chemischen Reagenzien und Nebenprodukten und zur Erhöhung der Ausbeute
die Reaktionsmischung filtrieren (bei oder oberhalb Raumtemperatur)
und/oder einen Teil des Reaktionslösungsmittels abdampfen. Zur
Entfernung von Nebenprodukten der Hydrierungsreaktion kann man auch
zunächst
eine Niederalkansulfonsäure
zugeben (die zur Entfernung von Nebenprodukten zuzugebender Säuremenge
kann vorher ermittelt werden, beispielsweise wie nachstehend beschrieben) und
danach filtrieren oder zentrifugieren. Die selektive Kristallisation
des in Lösung
bleibenden CBA kann dann wie hier beschrieben durch Zugabe von Niederalkansulfonsäure durchgeführt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Salze
eignen sich zur Verwendung als chemische Zwischenprodukte. Insbesondere
können
sie bei Peptidkupplungsreaktionen zur Herstellung niedermolekularer
Verbindungen auf Peptidbasis verwendet werden, die wiederum selbst
verschiedenartig verwendet werden können, z. B. als pharmazeutisch
wertvolle Substanzen. Ferner kann man die Cyanogruppe des CBA nach dem
Fachmann gut bekannten Methoden in eine Amidinogruppe (-C(NH)NH2) oder eine Hydroxyamidinogruppe (-C(NH)NH2) umwandeln. Dies kann man vor oder nach
der Durchführung
einer Peptidkupplungsreaktion tun, um auf Peptiden basierende Verbindungen
mit einer Para-Amidinobenzylamingruppierung (-Pab-H) oder einer
Para-Hydroxyamidinobenzylamingruppierung
(-Pab-OH) zu erhalten.
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Die
Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele erläutert, aber
in keiner Weise eingschränkt.
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Die Überwachung
der Hydrierungsreaktion erfolgte durch Überwachung der bei der Reaktion verbrauchten
Menge an H2-Gas und/oder durch standardmäßige chromatographische
Methoden. Die Reinheit von CBA in der Reaktionsmischung wurde mittels
GC oder LC überwacht.
Die Reinheit erfindungsgemäßer Salze
wurde mit Hilfe von standardmäßigen säulenchromatographischen
Methoden (wie z. B. HPLC) überwacht.
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Beispiel 1
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Herstellung von rohem
4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat (kleiner Maßstab)
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1,4-Dicyanobenzol
(2,0 g; 15,6 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (1,0 mol-% Pd/1,4-Dicyanobenzol)
wurden bei 50°C
in Isopropanol (30 ml) suspendiert. Dann wurde Wasserstoff bei einem
Druck von 6 atm. kontinuierlich zugeführt. Nach Erreichen des gewünschten
Umsatzes (2,5 h) wurde der Wasserstoff durch Stickstoff ersetzt
und das feste Material (Pd/C und nichtumgesetztes 1,4-Dicyanobenzol) abfiltriert.
Die klare Lösung
wurde mit Methansulfonsäure
(1,5 g; 15,6 mmol) versetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abzentrifugiert,
mit etwas Isopropanol gewaschen und getrocknet, was 2,77 g (79%) 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
mit einer HPLC-Reinheit
von 91,2 Fl.-% ergab.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,35
(3H, s), 4,16 (2H, s), 7,67 (2H, d), 7,93 (2H, d), 8,29 (3H, s)
13C-NMR (DMSO-d6): δ 39,20, 42,70,
111,45, 117,70, 127,37, 132,30, 142,20
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Beispiel 2
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Herstellung von rohem
4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat (großer Maßstab)
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1,4-Dicyanobenzol
(15,0 kg; 115 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (0,8 mol-% Pd/1,4-Dicyanobenzol)
wurden bei 30°C
in Isopropanol (285 L) suspendiert. Dann wurde Wasserstoff bei einem
Druck von 6 atm. kontinuierlich zugeführt. Nach Erreichen des gewünschten
Umsatzes (2,3 h) wurde der Wasserstoff durch Stickstoff ersetzt,
die Temperatur auf 20°C
gesenkt und das feste Material (Pd/C und nichtumgesetztes 1,4-Dicyanobenzol)
abfiltriert. Das Volumen der klaren Reaktionsmischung wurde unter Vacuum
um 1/3 verringert.
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Zur
Ermittlung der Menge der Verunreinigung 1,4-di(Aminomethyl)benzol wurde eine Analyse der
verbleibenden Lösung
durchgeführt.
In bezug auf die bestimmte Menge an 1,4-di(Aminomethyl)benzol wurden
bei 20°C
zwei Mol Äquivalente
Methansulfonsäure
zugegeben. Die sich bildende 1,4-di(Ammoniummethyl)benzolbismethansulfonat
enthaltende Aufschwemmung wurde abfiltriert.
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Die
erhaltene klare Lösung
wurde dann mit einem Äquivatent
Methansulfonsäure
versetzt. Die sich bildenden Kristalle wurden abzentrifugiert, mit etwas
Isopropanol (29 L) gewaschen und unter Vacuum bei etwas 50°C getrocknet,
was 16,0 kg (61%) 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
mit einer HPLC-Reinheit
von 96,2 Fl.-% ergab.
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Beispiel 3
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Reinigung von rohem 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
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Es
wurde gefunden, daß nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestelltes 1,4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
große Mengen
von dimeren Analogen enthielt. Es wurde folgendermaßen gereinigt:
Ungefähr 170 g
4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat mit ungefähr 8% dimeren Analogen wurde
in Wasser (680 ml) und Toluol (450 ml) gelöst. Das Zweiphasensystem wurde
mit Natronlauge versetzt, bis die dimeren Analoge in die organische
Phase extrahiert worden waren. Die beiden Phasen wurde getrennt,
wonach Essigsäureethylester
(680 ml) gefolgt von Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 11 zugegeben
wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase im Vacuum
eingedampft. Die organische Substanz wurde bei Umgebungstemperatur
in Isopropanol (500 ml) gelöst.
Dann wurde Methansulfonsäure
(48,4 ml) zugegeben. Es bildete sich sofort eine Aufschlemmung,
und die Kristalle wurden abfiltriert und bei 65°C getrocknet, was 107 g 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
ergab, das wie in Beispiel 5 (siehe unten) umkristallisiert wurde,
was 89 g (57%) 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat mit einer HPLC-Reinheit
von 96,1 Fl.-% ergab.
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Beispiel 4
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Umkristallisation von
rohem 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
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Rohes
4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat (25,0 kg; 110 mol; Reinheit
96,5 Fl.-%; wie in Beispiel 2 erhalten) wurde in Ethanol (86 L)
am Rückfluß gelöst. Die
Lösung
wurde langsam auf ungefähr 20°C abgekühlt. Die
gebildeten Kristalle wurde abzentrifugiert, mit etwas Ethanol (10
L) gewaschen und getrocknet, was 20,4 kg (85%) 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
mit einer HPLC-Reinheit von > 99,5
Fl.-% ergab.
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Beispiel 5
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Umkristallisation von
rohem 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
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Rohes
4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat (29,35 g; 129 mmol; wie in Beispiel
1 erhalten), das kleine Mengen der Verunreinigung 1,4-di(Ammoniummethyl)benzolbismethansulfonat enthielt,
wurde in Ethanol (150 ml) am Rückfluß gelöst. Die
Aufschlemmung wurde zur Abtrennung des 1,4-di(Ammoniummethyl)benzolbismethansulfonats bei
Rückflußtemperatur
filtriert. Die Mutterlauge wurde langsam auf ungefähr 20°C abgekühlt. Die
gebildeten Kristalle wurde abfiltriert, mit etwas Ethanol gewaschen
und getrocknet, was 26,1 g (89%) 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat mit
einer Reinheit von 96,0 Fl.-% ergab.
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Beispiel 6
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Umkristallisation von
rohem 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
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Rohes
4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat (5,0 g; 22 mmol), das kleine
Mengen der Verunreinigung 1,4-di(Ammoniummethyl)benzolbismethansulfonat
enthielt, wurde in Isopropanol (225 ml) am Rückfluß gelöst. Die Aufschlemmung wurde
zur Abtrennung der Verunreinigung 1,4-di(Ammoniummethyl)benzolbismethansulfonat
bei Rückflußtemperatur
filtriert, wonach die Mutterlauge langsam auf ungefähr 20°C abgekühlt wurde.
Die gebildeten Kristalle wurde abfiltriert, mit etwas Isopropanol
gewaschen und getrocknet, was 3,26 g (65%) 4-Cyanobenzylammoniummethansulfonat
mit einer Reinheit von 96,3 Fl.-% ergab.
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Abkürzung
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