DE60202245T2

DE60202245T2 - Herstellungsmethode von Famciclovir und Herstellungs- bzw. Kristallisationsmethode eines entsprechenden Intermediates

Info

Publication number: DE60202245T2
Application number: DE60202245T
Authority: DE
Inventors: Toyoto Yokkaichi-shi Hijiya; Takayoshi Kawasaki-shi Torii; Kunisuke Kawasaki-shi Izawa
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-28
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2022-08-29
Also published as: DE60202245D1; EP1288215B1; US20030056712A1; EP1288215A1; US6761767B2; EP1288215B8

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die industrielle Produktion und Kristallisationsverfahren von Famciclovir, das als antivirales Mittel bekannt ist, und eines Intermediats davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat der Formel (3)
worin X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom ist und Ac eine Acetylgruppe ist, ist als wichtiges Intermediat für Famciclovir der Formel (4)
das als antivirales Mittel bekannt ist, bekannt.
Das 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat (im folgenden auch als in der N-9-Position alkylierte Form bezeichnet) der Formel (3) kann durch Umsetzen von 2-Amino-6-halogenpurin der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (2) gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
In Abhängigkeit von der Reaktion wird jedoch ein 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat der Formel (5) (im folgenden auch als in der N-7-Position alkylierte Form bezeichnet) als verunreinigendes Nebenprodukt hergestellt. Diese Verunreinigung ist schwer abzutrennen, und die Abtrennung erfordert herkömmlicherweise Kieselgelchromatographie, wie in Tetrahedron, 46, Seite 6903 (1990) offenbart.
Zusätzlich ist ein Herstellungsverfahren für Famciclovir über eine andere Verbindung, die eine Kieselgelchromatographie nicht erfordert, bekannt. Dies ist zum Beispiel in Nucleosides & Nucleotides, 15, Seite 981 (1996), Tetrahedron, 56, Seite 4589 (2000), Tetrahedron letters, 42, Seite 1781 (2001), EP0728757A, EP0827960A und dergleichen offenbart. Da diese Verfahren jedoch eine Reihe von Stufen erfordern, besteht Bedarf an einer effizienteren Produktion.
Dementsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein effizientes Produktionsverfahren für Famciclovir, das als antivirales Mittel bekannt ist, und eines Intermediats davon bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Als Ergebnis intensiver Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung in der vorliegenden Erfindung gefunden, daß durch Kristallisation eines Gemisches, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält, unter Einsatz eines Lösungsmittelgemisches aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser die gewünschte, in der N-9-Position alkylierte Form selektiv ausfällt und die in der N-7-Position alkylierte Form entfernt werden kann.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung folgendes bereit.

[1] Ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats, das durch die Formel (3) dargestellt ist, bei dem ein Gemisch, das 2-Amino-6-halogenpurin-Derivate, die durch die Formeln
dargestellt sind, wobei X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom ist und Ac eine Acetylgruppe ist, einer Kristallisationsstufe unter Verwendung eines Mischlösungsmittels aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser unterworfen wird, um selektiv das durch die Formel (3) dargestellte 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat auszufällen.
[2] Das Herstellungsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [1], wobei das Gemisch, welches die durch die Formeln (3) und (5) dargestellten 2-Amino-6-halogenpurin-Derivate enthält, durch Umsetzen von 2-Amino-6-halogenpurin, das durch die Formel (1) dargestellt ist,
worin X wie im vorstehenden Punkt [1] definiert ist, mit einer durch die Formel (2) dargestellten Verbindung:
worin Y eine Austrittsgruppe ist und Ac wie im vorstehenden Punkt [1] definiert ist, erhalten wird.
[3] Das Herstellungsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [1] oder [2], wobei X ein Chloratom ist.
[4] Das Herstellungsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [2], wobei die durch Y dargestellte Austrittsgruppe eine Gruppe ist, die aus der aus einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer p-Toluolsulfonyloxygruppe, einer Mesyloxygruppe, einer Trifluormethansulfonyloxygruppe, einer Alkylcarbonatgruppe, einer Phenylcarbonatgruppe und einer gesättigten oder ungesättigten Acyloxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
[5] Das Herstellungsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [2], wobei das 2-Amino-6-halogenpurin, das durch die Formel (1) dargestellt ist, mit der durch die Formel (2) dargestellten Verbindung in dem gleichen organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, das für die Kristallisation verwendet wird.
[6] Das Herstellungsverfahren gemäß einem der vorstehenden Punkte [1] bis [5], wobei das organische Lösungsmittel mindes tens eines ist, das aus der aus Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und Dimethylacetamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
[7] Das Herstellungsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [2], wobei das durch die Formel (1) dargestellte 2-Amino-6-halogenpurin mit der durch die Formel (2) dargestellten Verbindung in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
[8] Das Herstellungsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [7], das weiterhin die Neutralisation des Reaktionsgemisches unter Verwendung einer Säure nach Beendigung der Umsetzung umfaßt.
[9] Das Herstellungsverfahren gemäß einem der vorstehenden Punkte [1] bis [8], wobei die Kristallisation eine Kristallisation durch Kühlung ist.
[10] Das Verfahren zur Herstellung von Famciclovir, das durch die Formel (4) dargestellt ist:
worin Ac eine Acetylgruppe ist, welches die Herstellung des durch Formel (3) dargestellten 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats gemäß einem der vorstehend genannten Punkte [1] bis [9] und die nachfolgende Reduktion des 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats umfaßt.
[11] Ein Verfahren zur selektiven Kristallisation eines 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats, das durch die Formel (3) dargestellt ist, gemäß dem ein Gemisch, das durch die nachstehenden Formeln dargestellte 2-Amino-6-halogenpurin-Derivate einschließt
worin X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom ist und Ac eine Acetylgruppe ist, einer Kristallisationsstufe unter Verwendung eines Mischlösungsmittels aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser unterworfen wird.
[12] Das Kristallisationsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [11], wobei X ein Chloratom ist.
[13] Das Kristallisationsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [11], wobei das organische Lösungsmittel mindestens ein aus der aus Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und Dimethylacetamid bestehenden Gruppe ausgewähltes Mitglied ist.
[14] Das Kristallisationsverfahren gemäß dem vorstehenden Punkt [11], wobei die Kristallisation eine Kristallisation durch Kühlung ist.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden eingehend erklärt.
In der Formel (1), den erfindungsgemäßen Formeln (3) und (5) stellt X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom dar, wobei ein Chloratom am stärksten bevorzugt ist.
In der erfindungsgemäßen Formel (2) stellt Y eine Austrittsgruppe dar. Die Austrittsgruppe ist nicht besonders eingeschränkt und ist beispielsweise ein Halogenatom (wie ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom), eine Sulfonyloxygruppe (wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Mesyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxygruppe und dergleichen), eine Acyloxygruppe (vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte Acyloxygruppe mit insgesamt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Gruppe, die durch R-C(=O)-O- dargestellt ist, worin R eine Arylgruppe ist, die optional mit einer Alkylgruppe substituiert ist (vorzugsweise mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenylgruppe, p-Tolylgruppe und dergleichen), eine Aryloxygruppe, die optional mit einer Alkylgruppe substituiert ist (vorzugsweise mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenoxygruppe, p-Tolyloxygruppe und dergleichen), eine Aralkylgruppe (mit vorzugsweise insgesamt 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzylgruppe, und dergleichen), eine Arylalkenylgruppe (vorzugsweise mit insgesamt 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, wie eine Cinnamylgruppe und dergleichen), eine Aralkyloxygruppe (mit insgesamt 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyloxygruppe, 9-Fluorenylmethyloxygruppe und dergleichen) oder eine Alkoxygruppe (eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy und dergleichen) und dergleichen. Unter diesen sind ein Chloratom, Bromatom, Iodatom, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Mesyloxygruppe, Trifluoromethansulfonyloxygruppe, Alkylcarbonatgruppe, Phenylcarbonatgruppe und eine gesättigte oder ungesättigte Acyloxygruppe und dergleichen bevorzugt, wobei ein Bromatom und eine Mesyloxygruppe besonders bevorzugt sind.
Zunächst wird eine Stufe zum Kristallisieren eines Gemisches erklärt, welches eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält (im folgenden auch einfach als Gemisch bezeichnet).
In der erfindungsgemäßen Kristallisationsstufe ist das Kristallisationslösungsmittel nicht nur ein organisches Lösungsmittel, sondern auch Wasser, welches für ein Gemisch, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9- Position alkylierte Form enthält, ein schwaches Lösungsmittel ist.
Unter Einsatz dieses Lösungsmittelgemisches wird ein Gemisch, das die in der N-7-Position alkylierte Form und in der N-9-Position alkylierte Form enthält, kristallisiert, wobei die in der N-9-Position alkylierte Form selektiv ausfällt.
Die erfindungsgemäße Kristallisation bedeutet ein herkömmliches Verfahren, wie zum Beispiel (1) eine Stufe zum Ausfällen von Kristallen aus einer Lösung, worin eine kristalline Substanz (die in der N-9-Position alkylierte Form) aufgelöst ist, wobei das Verfahren die Konzentration durch Eindampfen des Lösungsmittels umfaßt,
(2) eine Stufe zum Ausfällen eines Kristalls aus einer Lösung, worin eine kristalline Substanz (die in der N-9-Position alkylierte Form) aufgelöst ist, wobei diese Stufe das Absinken der Temperatur umfaßt, wodurch die Konzentration über die Sättigungslöslichkeit erhöht wird (was auch als Abkühlungskristallisation bezeichnet wird),
(3) eine Stufe zum Ausfällen eines Kristalls durch Zugeben einer geeigneten Menge Wasser, einem schwachen Lösungsmittel, zu einer Lösung, worin eine kristalline Substanz (die in der N-9-Position alkylierte Form) aufgelöst ist, wodurch die Konzentration über die Sättigungslöslichkeit erhöht wird, und dergleichen. In der vorliegenden Erfindung ist die Abkühlungskristallisation zum Verbessern der Reinheit der in der N-9-Position alkylierten Form bevorzugt. Die Kristallisation wird außerdem unter Rühren durchgeführt.
Das für die Kristallisationsstufe einzusetzende Lösungsmittel ist ein Lösungsmittelgemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, wobei die einzusetzende Wassermenge vorzugsweise das 0,5 bis 1,5-fache, stärker bevorzugt das 0,7 bis 1,1-fache, des Volumens des organischen Lösungsmittels ist.
Beispiele des organischen Lösungsmittels in dem in der Kristallisationsstufe eingesetzten Lösungsmittelgemisches umfassen ein Amidlösungsmittel (wie Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dimethylacetamid und dergleichen), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril und dergleichen, wobei ein Amidlösungsmittel bevorzugt ist und DMF, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und Dimethylacetamid stärker bevorzugt sind. Unter diesen ist DMF besonders bevorzugt. Diese organischen Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren Arten eingesetzt werden.
Die eingesetzte Menge des Lösungsmittelgemisches kann in Abhängigkeit vom Mischungsverhältnis, den Kristallisationsbedingungen und dergleichen in geeigneter Weise variiert werden. Wenn beispielsweise ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und DMF (Wasser : DMF (Volumenverhältnis) = 1 : 1–6 : 7) für die Kristallisation unter den vorstehend genannten Kristallisationsbedingungen eingesetzt wird, werden vorzugsweise 6–15 ml eines Lösungsmittelgemisches pro 1 mmol eines Gemisches, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält, eingesetzt.
Im folgenden wird die erfindungsgemäße Kristallisation unter Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen (Abkühlungskristallisation) als Beispiel erklärt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf dieses Beispiel beschränkt.
Durch Auflösen eines Gemisches, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält, unter Erhitzen in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel und durch anschließendes Abkühlen wird eine in der N-9-Position alkylierte Form selektiv ausgefällt. Die Reihenfolge der Zugabe der Verbindung und des Lösungsmittels ist nicht besonders eingeschränkt. Bei spielsweise wird nach dem Auflösen eines Gemisches, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält, in einem organischen Lösungsmittel Wasser zugegeben; ein Gemisch, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält, wird zu einem Lösungsmittelgemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, das vorher hergestellt wurde, zugegeben, und dergleichen.
Die Temperatur während des Auflösens unter Erhitzen ist nicht besonders eingeschränkt, solange es eine Temperatur ist, bei der das Gemisch in dem Lösungsmittelgemisch aufgelöst werden kann, und sie variiert in Abhängigkeit vom einzusetzenden Lösungsmittelgemisch. Im allgemeinen führt das Erhitzen bei nicht unter 50°C, vorzugsweise 50–80°C, stärker bevorzugt 50–60°C, zu einer vollständigen Auflösung des Gemisches.
Nach dem Auflösen des Gemisches unter Erhitzen wird die Lösung abgekühlt, um die Ausfällung der gewünschten, in der N-9-Position alkylierten Form zu bewirken. Die Abkühltemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, solange bei dieser Temperatur die gewünschte Verbindung ausfällt, wobei 0–30°C bevorzugt ist und 10–20°C stärker bevorzugt ist. Die Abkühlung kann vorzugsweise bei einer Abkühlrate von 1–10°C/Stunde, stärker bevorzugt bei 2–5°C/Stunde durchgeführt werden.
Der durch Abkühlen ausgefällte Kristall wird vorzugsweise über einen bestimmten Zeitraum gezüchtet. Die Züchtung kann bei der Abkühltemperatur vorzugsweise während 1–24 Stunden, stärker bevorzugt während 2–12 Stunden durchgeführt werden.
Es kann ein anderes Kristallisationsverfahren als die Abkühlungskristallisation, wie die vorstehend genannten (1) und (2), unter Bedingungen durchgeführt werden, die in geeigneter Weise unter Berücksichtigung der vorstehend erwähnten Abkühlungskristallisation ausgewählt sind. Beispielsweise kann in dem Verfahren (1) das organische Lösungsmittel aus der Lösung verdampft werden, so daß die Bedingungen, wie das Mischungsverhältnis eines organischen Lösungsmittels und Wasser, die eingesetzte Menge des Lösungsmittelgemisches im Verhältnis zu der in der N-9-Position alkylierten Form und dergleichen, unter den vorstehend genannten Bereich fallen. Im Verfahren (3) wird Wasser zu der Lösung eines organischen Lösungsmittels gegeben, wobei das vorstehend erwähnte Mischungsverhältnis des organischen Lösungsmittels und Wasser eingestellt wird, und die Temperatur wird in geeigneter Weise eingestellt, um die in der N-9-Position alkylierte Form zu kristallisieren.
Der erhaltene Kristall kann durch ein herkömmliches Verfahren, wie Filtration und dergleichen, abgetrennt werden. Um die Reinheit des Kristalls zu erhöhen, kann der Kristall beispielsweise mit einem Lösungsmittelgemisch aus DMF und Wasser, Wasser und dergleichen gewaschen werden.
Alternativ dazu wird der erhaltene Kristall erneut einer ähnlichen Kristallisationsstufe unterworfen, um die Reinheit des Kristalls weiter zu erhöhen.
Auf diese Weise kann ein Kristall aus einer in der N-9-Position alkylierten Form, der in hohem Maße frei von der Verunreinigung, der in der N-7-Position alkylierten Form, ist, erhalten werden. Das heißt, das erfindungsgemäße Verfahren, welches die Kristallisation eines Gemisches, das eine in der N-9-Position alkylierte Form und eine in der N-7-Position alkylierte Form enthält, unter Einsatz des Lösungsmittelgemisches aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser umfaßt, selektiv zu einem Kristall aus einer in der N-9-Position alkylierten Form führen.
Die erfindungsgemäße Kristallisationsstufe ist insbesondere nützlich für ein Gemisch, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form ent hält, wobei das Gemisch aus einer Reaktion hervorgeht, die gleichzeitig die in der N-7-Position alkylierte Form und die in der N-9-Position alkylierte Form herstellt. Dies liegt daran, daß die in der N-7-Position alkylierte Form und die in der N-9-Position alkylierte Form schwer voneinander zu trennen sind, die in der N-9-Position alkylierte Form jedoch leicht dadurch abgetrennt werden kann, daß das Gemisch der erfindungsgemäßen Kristallisationsstufe unterworfen wird. Im folgenden wird als Produktionsverfahren für ein Gemisch, das der Kristallisationsstufe unterworfen werden soll, ein Verfahren als Beispiel erklärt, bei dem gleichzeitig eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form hergestellt werden, das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des Gemisches ist jedoch nicht auf dieses Verfahren beschränkt.
Ein Gemisch, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält und kristallisiert werden soll, kann durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird das Gemisch durch das Verfahren hergestellt, das in Tetrahedron, 46, Seite 6903 (1990) beschrieben ist, nämlich durch Umsetzen eines 2-Amino-6-halogenpurins der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (2). Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt.
Die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (2) ist im allgemeinen das 0,5- bis 2-fache der Molmenge, vorzugsweise das 1 bis 1,5-fache der Molmenge des 2-Amino-6-halogenpurins der Formel (1).
Als Reaktionslösungsmittel kann beispielsweise ein Amidlösungsmittel (wie DMF, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dimethylacetamid und dergleichen), Acetonitril, DMSO und dergleichen erwähnt werden, vorzugsweise ein Amidlösungsmittel, stärker bevorzugt DMF, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Dimethylacetamid und dergleichen. Besonders bevorzugt ist DMF. Diese organischen Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die eingesetzte Menge des Reaktionslösungsmittels ist so, daß die Konzentration des 2-Amino-6-halogenpurins der Formel (1) in einem Reaktionslösungsmittel vorzugsweise 0,05–1 mol/l, stärker bevorzugt 0,2–0,5 mol/l ist.
Das Gemisch wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Beispiele bevorzugter Basen umfassen eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat und dergleichen, ein quartäres Ammoniumsalz, wie Tetrabutylammoniumhydroxid und dergleichen, und dergleichen. Die Menge der einzusetzenden Base ist vorzugsweise die 0,5- bis 2-fache Molmenge, stärker bevorzugt die 1 bis 1,5-fache Molmenge des 2-Amino-6-halogenpurins der Formel (1).
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen 0–80°C, vorzugsweise 20–50°C. Die Reaktionsdauer ist im allgemeinen 2–48 Stunden, vorzugsweise 5–25 Stunden. Falls notwendig, kann die Reaktion bei 50–100°C während 1–5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion weitergeführt werden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann das Reaktionslösungsmittel aus der Reaktionslösung durch Konzentration und dergleichen, falls erforderlich, entfernt werden. Wenn das Reaktionslösungsmittel für die Kristallisationsstufe eingesetzt werden kann, kann die vorstehend erwähnte Kristallisation ohne Konzentration und dergleichen durchgeführt werden. Somit ist die Verwendung desselben organischen Lösungsmittels für die Reaktion und für die Kristallisationsstufe bevorzugt, weil es wirtschaftlich und industriell vorteilhaft ist, da die Anzahl der Stufen verringert werden kann.
Wenn die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, kann das Reaktionsgemisch mit einer Säure neutralisiert werden und dann der Kristallisationsstufe unterworfen werden. Die für die Neutralisation einzusetzende Säure ist beispielsweise eine organische Säure, wie Essigsäure, Citronensäure und dergleichen, und eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, wobei eine organische Säure bevorzugt ist. Für die Neutralisation muß die Reaktionslösung nun auf einen pH-Wert von im allgemeinen 5–9, vorzugsweise 6–8 eingestellt werden.
Wenn ein Gemisch, das eine in der N-7-Position alkylierte Form und eine in der N-9-Position alkylierte Form enthält und durch das vorstehend genannte Verfahren erhalten wurde, einer Kristallisationsstufe unter Einsatz eines Lösungsmittels, das für die Kristallisationsstufe einsetzbar ist, als Reaktionslösungsmittel unterworfen wird, wird beispielsweise Wasser im Überschuß zu der Reaktionslösung gegeben, um den Kristall aus der in der N-9-Position alkylierten Form auszufällen. Vorzugsweise wird eine geeignete Menge Wasser zu dem Reaktionslösungsmittel gegeben, wobei ein Lösungsmittelgemisch erhalten wird, das auf eine geeignete Temperatur erwärmt wird, und dann wird die Abkühlungskristallisation durchgeführt. Die geeignete Menge Wasser und die geeignete Temperatur zum Erwärmen sind jeweils dieselben wie diejenigen für die vorstehend genannte Kristallisationsstufe. Wenn Wasser zu einer Reaktionslösung unter Bildung eines Lösungsmittelgemisches gegeben wird, wird im allgemeinen ein Kristall ausgefällt, wenn jedoch eine Abkühlungskristallisation durchgeführt wird, wird ein ausgefällter Kristall vorzugsweise einmal durch Erwärmen auf eine geeignete Temperatur aufgelöst.
Das erhaltene 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat (die in der N-9-Position alkylierte Form) wird reduziert, wobei Famciclovir erhalten wird, das als antivirales Mittel bekannt ist. Wie in Nucleosides & Nucleotides, 15, Seite 981 (1996) beschrieben wird, wird beispielsweise ein 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat (die in der N-9-Position alkylierte Form) einer katalytischen Reduktion unter Einsatz von Palladiumkohlenstoff als Katalysator in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat und dergleichen, in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin und dergleichen unter Bildung von Famciclovir unterworfen.
Während die vorliegende Erfindung im folgenden unter Bezugnahme auf die Beispiele eingehend erklärt wird, ist die vorliegende Erfindung jedoch in keiner Weise auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2-Acetoxymethyl-4-methansulfonoxy-1-butylacetat (b) (3,74 g, 83,0 Gew.-%, 11 mmol) in DMF (35 ml) wurde 2-Amino-6-chlorpurin (a) (1,70 g, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei 30°C während 22 Stunden und bei 70°C während 2 Stunden umgesetzt. Das Verhältnis der in der N-9-Position alkylierten Form (c) zu der in der N-7-Position alkylierten Form (d) nach dem vollständigen Abschluß der Reaktion war 5,55 : 1, und die Gesamtmenge des Reaktionsprodukts war 3,5 g (berechnet durch HPLC). Nach der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt auf 20°C gekühlt, es wurden Essigsäure (1,2 ml, 21 mmol) und Wasser (30 ml) zugegeben, und der pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde auf 50°C zur Auflösung des Kristalls erwärmt. Diese Lösung wurde mit einer Rate von 5°C/Stunde allmählich auf 20°C abgekühlt und 12 Stunden bei 20°C gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20°C gerührt. Der erhaltene Kristall wurde filtriert, mit einer 50%igen (Vol./Vol.) wäßrigen DMF-Lösung (6 ml) und Wasser (6 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei 2-Acetoxymethyl-4-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)-1-butylacetat (c) (2,27 g, 63,8 Ausbeute) als ein weißer Kristall erhalten wurde. Das Verhältnis von (c) : (d) des erhaltenen Kristalls war 1.144 : 1.
¹H-NMR (CDCl₃): 7,81(s, 1H, H-8), 5,18(brs, 2H, NH2), 4,21(t, 2H, J = 7,0 Hz, H-1'), 4,15(d, 4H, J = 5,4 Hz, H-4'), 2,07(s, 6H, 2Ac), 2,03–1,90(m, 3H, H-2', 3')
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2-Acetoxymethyl-4-methansulfonoxy-1-butylacetat (b) (4,08 g, 83,0 Gew.-%, 12 mmol) in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (21 ml) wurden 2-Amino-6-chlorpurin (a) (1,70 g, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mmol), gegeben, und das Gemisch wurde 22 Stunden bei 40°C und 2 Stunden bei 70°C umgesetzt. Das Verhältnis der in der N-9-Position alkylierten Form zu der in der N-7-Position alkylierten Form nach dem vollständigen Abschluß der Reaktion war 5,13 : 1, und die Gesamtmenge des Reaktionsprodukts war 3,26 g (berechnet durch HPLC). Nach der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt auf 20°C abgekühlt, eine 1 M wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung (6 ml, 6 mmol) und Wasser (15 ml) wurden zugegeben, und der pH-Wert wurde auf 7,0 eingestellt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 20°C gerührt. Der erhaltene Kristall wurde filtriert, mit einer 50%igen (Vol./Vol.) wäßrigen 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinonlösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen und bei 50°C 12 Stunden getrocknet, wobei 2-Acetoxymethyl-4-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)-1-butylacetat (c) (1,86 g, 52,3% Ausbeute) als weißer Kristall erhalten wurde. Das Verhältnis von (c) : (d) des erhaltenen Kristalls war 189,5 : 1.
Erfindungsgemäß kann ein 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat (die in der N-9-Position alkylierte Form) der vorstehenden Formel (3) selektiv kristallisiert werden, wodurch Famciclovir, das als antivirales Mittel bekannt ist, und ein Intermediat davon effizient hergestellt werden können.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats, das durch die Formel (3) dargestellt ist, bei dem ein Gemisch, das 2-Amino-6-halogenpurin-Derivate, die durch die Formeln
dargestellt sind, wobei X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom ist und Ac eine Acetylgruppe ist, einer Kristallisationsstufe unter Verwendung eines Mischlösungsmittels aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser unterworfen wird, um selektiv das durch die Formel (3) dargestellte 2-Amino-6-halogenpurin-Derivat auszufällen.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei das Gemisch, welches die durch die Formeln (3) und (5) dargestellten 2-Amino-6-halogenpurin-Derivate enthält, durch Umsetzen von 2-Amino-6-halogenpurin, das durch die Formel (1) dargestellt ist,
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer durch die Formel (2) dargestellten Verbindung:
worin Y eine Austrittsgruppe ist und Ac wie in Anspruch 1 definiert ist, erhalten wird.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei X ein Chloratom ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 2, wobei die durch Y dargestellte Austrittsgruppe eine Gruppe ist, die aus der aus einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer p-Toluolsulfonyloxygruppe, einer Mesyloxygruppe, einer Trifluormethansulfonyloxygruppe, einer Alkylcarbonatgruppe, einer Phenylcarbonatgruppe und einer gesättigten oder ungesättigten Acyloxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 2, wobei das 2-Amino-6-halogenpurin, das durch die Formel (1) dargestellt ist, mit der durch die Formel (2) dargestellten Verbindung in dem gleichen organischen Lösungsmittel umgesetzt wird, das für die Kristallisation verwendet wird.
Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das organische Lösungsmittel mindestens eines ist, das aus der aus Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und Dimethylacetamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 2, wobei das durch die Formel (1) dargestellte 2-Amino-6-halogenpurin mit der durch die Formel (2) dargestellten Verbindung in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 7, das weiterhin die Neutralisation des Reaktionsgemisches unter Verwendung einer Säure nach Beendigung der Umsetzung umfaßt.
Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Kristallisation eine Kristallisation durch Kühlung ist.
Verfahren zur Herstellung von Famciclovir, das durch die Formel (4) dargestellt ist:
worin Ac eine Acetylgruppe ist, welches die Herstellung des durch Formel (3) dargestellten 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und die nachfolgende Reduktion des 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats umfaßt.
Verfahren zur selektiven Kristallisation eines 2-Amino-6-halogenpurin-Derivats, das durch die Formel (3) dargestellt ist, gemäß dem ein Gemisch, das durch die nachste henden Formeln dargestellte 2-Amino-6-halogenpurin-Derivate, einschließt
worin X ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom ist und Ac eine Acetylgruppe ist, einer Kristallisationsstufe unter Verwendung eines Mischlösungsmittels aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser unterworfen wird.
Kristallisationsverfahren nach Anspruch 11, wobei X ein Chloratom ist.
Kristallisationsverfahren nach Anspruch 11, wobei das organische Lösungsmittel mindestens ein aus der aus Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und Dimethylacetamid bestehenden Gruppe ausgewähltes Mitglied ist.
Kristallisationsverfahren nach Anspruch 11, wobei die Kristallisation eine Kristallisation durch Kühlung ist.