DE69913955T2

DE69913955T2 - Ein verbessertes synthese- und reinigungsverfahren für (r,r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochlorid

Info

Publication number: DE69913955T2
Application number: DE69913955T
Authority: DE
Inventors: T. Esa JARVI; A. Neile GRAYSON; E. Robert HALVACHS
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-20
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2019-05-21
Also published as: CA2330142A1; US6399829B1; ATE257147T1; WO1999061405A1; DE69913955D1; JP2002516302A; DK1077923T3; EP1077923B1; ES2212849T3; EP1077923A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verbindung (R*,R*)-(2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Hydrochlorid ist ein nicht süchtig machendes Analgetikum und ist auch bekannt als Tramadol. Diese Verbindung wird von Gruenenthal GmbH, Deutschland, hergestellt und ist erhältlich unter den Warenbezeichnungen Tramal und Crispin. Verfahren zur Synthese von Tramadol sind in US Patent Nr. 3,652,589 beschrieben. Diese Synthese führt zu einem Gemisch von trans- und cis-Formen der Verbindung, hierin als die trans- und cis-Formen von Tramadol bezeichnet (obwohl der Name Tramadol, wenn alleine verwendet, im Allgemeinen eine im Wesentlichen reine trans-Form der Verbindung bezeichnet). In der Literatur herrscht eine gewisse Verwirrung, was als cis und was als trans bezeichnet werden sollte. Was für die Zwecke dieser Offenbarung hierin als die trans-Form von Tramadol bezeichnet wird, umfasst die R,R- und S,S-Isomere, wie durch die zwei nachfolgenden Strukturen gezeigt:
Die cis-Form von Tramadol, wie dieser Begriff hierin verwendet wird, umfasst die S,R- und R,S-Isomere, welche durch die zwei nachfolgenden Strukturen gezeigt werden:
Herstellungsverfahren beginnen mit einer Grignard-Reaktion, die zu einem Gemisch von cis- und trans-Isomeren führt. Diese werden danach durch Verfahren, die im bekannten Stand der Technik gelehrt werden, aufgetrennt. US Patent Nr. 3,652,589 lehrt ein Verfahren, wobei das Gemisch eine Stunde unter Rühren mit einem Gemisch von wasserfreiem Dioxan und Wasser unter Rückfluss erwärmt und filtriert wird. Der erhaltene Filterrückstand enthält die trans-Form des Hydrochlorids von Tramadol. Das Filtrat ist ein Gemisch von etwa 20–30% cis-Form und 70–80% trans-Form. Das Filtrat kann weiter aufgetrennt werden durch Abkühlen, wobei Kristalle erhalten werden, die danach pulverisiert werden und bei Raumtemperatur mit Dichlormethan gerührt werden. Das cis-Isomer löst sich nicht, während das trans-Isomer in Lösung geht. Diese Lösung wird filtriert. Das Filtrat ergibt im Wesentlichen reines trans-Isomer. Der Filterrückstand wird in Methanol aufgelöst und durch Zugabe von Ether kristallisiert. Die resultierenden Kristalle sind im Wesentlichen reines cis-Isomer von Tramadol.
US Patent Nr. 5,414,129, welches durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird, lehrt ein Verfahren für die verbesserte Reinigung und Auftrennung der cis- und trans-Isomere von Tramadol. Dieses '129-Patent listet die zahlreichen Probleme in Zusammenhang mit der Verwendung von Dioxan bei der Herstellung einer Verbindung, die als Bestandteil eines Arzneimittels verwendet werden soll, auf, Aufgenommen in diese Liste sind die nachfolgenden: Dioxan wurde von OSHA als ein Karzinogen der Kategorie I eingestuft (Kirk & Othmer, 3. Ausgabe, Vol. 9, Seite 386), und es verursacht ZNS-Depression und Nekrose von Leber und Nieren (Kirk & Othmer, 3. Ausgabe, Vol. 13, Seite 267). Daher wird die Gegenwart von Dioxan als Rückstand überwacht, und eine Grenze von wenigen Teilen pro Million ist angeordnet worden. Das '129-Patent lehrt ein Verfahren, das die Verwendung von Dioxan vermeidet. Tramadol wird zunächst über eine Grignard-Reaktion synthetisiert, wobei ein Gemisch von cis- und trans-Formen plus Nebenprodukten der Grignard-Reaktion erhalten wird. Dieses Produktgemisch wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht oder mit gasförmigem Chlorwasserstoff in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, ausgewählt aus Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht, Ketonen, Estern und Ethern oder aromatischen Ethern kombiniert, um die selektive Präzipitation des trans-Isomers (Tramadol) zu bewirken. Das '129-Patent sagt aus, dass alternative Lösungsmittel zu Dioxan, welche die cis- und trans-Isomere wirksam auftrennen, schwierig zu finden waren, aber von dem im Patent aufgelisteten festgestellt wurde, dass sie geeignet sind.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Bilden eines Produkts, umfassend (R*,R*)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (Tramadol) Hydrochlorid, bereitgestellt, durch ein Verfahren, umfassend das Synthetisieren von Tramadol in einer Abfolge von Schritten, umfassend eine Grignard-Reaktion, wobei die Grignard-Reaktion in der Gegenwart eines Zusatzes, ausgewählt aus einem Amin und einem Ether, ausgeführt wird, gefolgt von entweder

(a) Synthetisieren eines Hydrochlorids von Tramadol mittels Durchführung eines Schritts einer HCl-Zugabe zu Tramadol-Base in der Gegenwart von Toluol und Rekristallisieren des Hydrochlorids aus einem Toluol-Acetonitril-Lösungsmittel, oder
(b) Synthetisieren eines Hydrochlorids von Tramadol und Rekristallisieren des Hydrochlorids aus einem Nitril-Lösungsmittel.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Umsetzen von 3-Bromanisol in einer Grignard-Reaktion zu einem Grignard-Reaktionsprodukt bereit, umfassend das Durchführen der Grignard-Reaktion in der Gegenwart eines Zusatzes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethylamin), 1-Methylimidazol, 4-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, N,N,N',N',N''-pentamethyldiethylentriamin, Pyridin, 1,2-Dimethylimidazol, 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Pyrazin, S-(–)-nicotin, 1-Methylpyrrol, 4-Methoxypyridin, Chinolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1-Benzylimidazol, 1-Butylimidazol, Polyethern und Diglycolethern (diglymes).
Das Verfahren umfasst das Synthetisieren einer Tramadol-Base in der Gegenwart eines Zusatzes, ausgewählt aus einem Amin und einem Ether. Die Gegenwart des Zusatzes führt zu einem höheren trans/cis-Verhältnis, als in der Abwesenheit des Zusatzes erhalten wird.
Rekristallisieren in der Gegenwart eines Nitril-Lösungsmittels hat den zusätzlichen Vorteil, dass das trans/cis-Verhältnis erhöht wird. Rekristallisieren in der Gegenwart eines Lösungsmittels mit einer hohen Toluol-Konzentration führt dazu, dass das trans/cis-Verhältnis im Wesentlichen unverändert ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Schema 1 zeigt ein Schema für die Synthese von Tramadol gemäß der vorliegenden Erfindung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Synthese und Reinigung von (R*,R*)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Hydrochlorid. Dieses Verfahren ergibt ein verbessertes trans/cis-Verhältnis. Die Tramadol-Base wird in der Gegenwart eines Zusatzes, der ein Amin, ein Ether, wie etwa Diglycolether, oder dergleichen sein kann, synthetisiert. Die Base kann zu ihrer Hydrochlorid-Form umgesetzt werden und danach aus einem Nitril mit niedrigem Molekulargewicht, wie etwa Acetonitril oder Proprionitril rekristallisiert werden, bis ein trans/cis-Verhältnis von größer 98 erhalten wird. Dies kann danach schließlich aus Isopropanol rekristallisiert werden, wobei das trans-Isomer, im Wesentlichen frei vom Nitril-Lösungsmittel, erhalten wird. Diese Ausführungsform unter Verwendung eines Zusatzes und eines neuen Lösungsmittels für die Kristallisierung vermeidet die Verwendung von Dioxan und erzeugt ein sehr hohes trans/cis-Produkt.
Der Zusatz kann ein Amin sein. Das Amin kann ein heterozyklisches Amin sein. Das Amin kann ein tertiäres Amin sein. Bevorzugt wird das Amin ausgewählt aus Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethylamin), 1-Methylimidazol, 4-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, N,N,N',N',N''-pentamethyldiethylentriamin, Pyridin, 1,2-Dimethylimidazol, 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Pyrazin, S-(–)-nicotin, 1-Methylpyrrol, 4-Methoxypyridin, Chinolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1-Benzylimidazol und 1-Butylimidazol.
Der Zusatz kann ein Ether sein. Der Ether kann ein Polyether sein. Bevorzugt ist der Ether Diglycolether.
Das hierin beschriebene Verfahren ist eine Verbesserung der früheren, in US Patent Nr. 5,652,589 beschriebenen Arbeiten, für die das Verfahren ein Grignard-Produkt lieferte, das zu 78–82% trans ist. Die Durchführung der Grignard-Reaktion in der Gegenwart eines Zusatzes liefert 85–92% trans-Produkt. Es wird angenommen, dass die Amin- und Ether-Zusätze mit dem Grignard-Reagenz komplexieren, z. B. komplexiert TDA-1 [Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethylamin)] mit manchen Grignard-Reagentien (Boudin et al., Tetrahedron 45: 171–180 (1989)). Der Komplex ist in Schema 1 in Klammern gezeigt. Die Grignard-Reaktion kann in den normalen Lösungsmitteln, Diethylether oder THF (Tetrahydrofuran), oder einem Gemisch von THF und einem anderen Lösungsmittel, wie etwa tBuOMe (t-Butylmethoxyether) oder Toluol, gefahren werden. Das Produkt kann durch herkömmliche Mittel (Ether, HCl oder ethanolische HCl mit Ether) oder in THF oder in Acetonitril (in Gegenwart oder Abwesenheit von Toluol) zu einem Hydrochlorid umgesetzt werden. Im letzteren Fall braucht das Lösungsmittel vor dem Rekristallisieren nicht sehr genau vom rohen Hydrochlorid entfernt zu werden. Das rohe Hydrochlorid kann danach aus dem Acetonitril rekristallisiert werden, wobei > 98% trans-Isomer erhalten werden. Eine zweite Rekristallisierung aus Acetonitril kann 99,9% trans-Produkt ergeben. Eine Rekristallisierung aus Isopropanol kann durchgeführt werden um restliches Acetonitril zu entfernen.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst das Verfahren zwei Teile: (1) das Fahren der Grignard-Reaktion in der Gegenwart eines Zusatzes, und (2) die Verwendung eines neuen Lösungsmittels für die Rekristallisierung, verglichen mit den Rekristallisationsschritten aus dem bekannten Stand der Technik. Diese Verwendung des Zusatzes in der Grignard-Reaktion verbessert die Ausbeute an trans-Produkt.
Ein Aspekt der Erfindung (nachstehend in Beispiel 6 gezeigt) zeigt, dass mit einer sorgfältig gesteuerten Konzentration an Amin und Chlorwasserstoff in Acetonitril im Bildungsschritt des Hydrochlorids eine Reinigung zu einem besseren trans/cis-Gemisch stattfindet. Diese zusätzliche Modifikation verringert die Anzahl der erforderlichen Rekristallisierungen, im Vergleich zu Beispiel 8.
Für die nachstehenden Beispiele wurden Assays durchgeführt um das trans/cis-Verhältnis des gereinigten Produkts zu bestimmen. Das Verfahren zur Durchführung dieser Assays war das nachfolgende HPLC-Verfahren: Es wurde eine Phenomenex Prodigy 5, C8, 250 × 4,6 mm Säule verwendet, mit Einstellung des Nachweises bei 272 nm. Der Puffer zum Betreiben der Säule war: 25 nM KH₂PO₄, eingestellt auf pH 3,4 mit 85% H₃PO₄ von HPLC-Qualität (Phosphatpuffer). Die mobile Phase A bestand aus 90% des Phosphatpuffers: 10% Acetonitril. Die mobile Phase B bestand aus 80% des Phosphatpuffers: 20% Acetonitril. Die Säule und der Puffergradient wurden wie folgt gefahren: 3-minütiges Halten von 100% mobiler Phase A, danach 0–75% Phase B linear über 20 Minuten. 7-minütiges Halten von 75 mobiler Phase B, danach zurück zu 100% mobiler Phase A während 0,1 Minuten. Reäquilibrierung der Säule während 9,9 Minuten mit 100% mobiler Phase A. Die verwendete Durchflussrate beträgt 1,5 ml/min und die Säule wird bei 45°C gehalten. Die cis-Isomere eluieren zuerst (bei 11,2 Minuten), and die trans-(RS,RS)-Isomere eluieren als letzte (12,1 Minuten).
Ein allgemeines Schema für die Synthese von Tramadol ist in der Figur gezeigt. Wie in der Figur gezeigt, wird 3-Bromanisol einer Grignard-Reaktion mit Magnesium und Tetrahydrofuran (THF) unterzogen, in der Gegenwart eines Zusatzes, wie etwa von 1-Methylimidazol oder einem der anderen in den nachstehenden Beispielen aufgeführten Zusätzen, wobei ein Grignard-Reaktionsprodukt gebildet wird. Der Zusatz führt zu einem besseren trans/cis-Verhältnis von Tramadol. Das Grignard-Reaktionsprodukt wird mit der Mannich-Base B reagiert, die durch die bekannte Mannich-Reaktion hergestellt werden kann, siehe z. B. K. Flick, E. Frankus und E. Friderichs, Arzneim-Forsch 28(1): 107–113 (1978), und C. Mannich und R. Braun, Chem. Berichte 53: 1874–1876 (1920). Das resultierende Produkt kann bearbeitet werden wie hierin beschrieben um Tramadol mit einem höheren trans/cis-Verhältnis zu produzieren.
In den nachfolgenden Beispielen, in denen unterschiedliche Zusätze verwendet werden, sind spezifische Schemata für die Synthese und Reinigung von Tramadol angegeben. Die ersten Beispiele erläutern die Verwendung von Zusätzen in der Grignard-Reaktion um das trans/cis-Verhältnis zu erhöhen, und die späteren Beispiele erläutern Rekristallisationsverfahren um das trans/cis-Verhältnis weiter zu verbessern. Diese Beispiele werden als Erläuterung aufgeführt und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken. Es werden in der Technik gut bekannte Standardtechniken oder die spezifisch hierin beschriebenen Techniken verwendet.
Beispiel 1
Synthese von Tramadol-Base in der Gegenwart des Zusatzes TDA-1
Zu Mg-Spänen (5,8 g, 0,239 Mol) in 70 ml THF wurden (unter mechanischem Rühren) 42,5 g (0,227 Mol, 1,5 Äquivalente) 3-Bromanisol in 5 ml THF (einschließlich Waschflüssigkeit) zugegeben, wovon anfangs etwa 1/5 und der Rest über einen Zeitraum von 25 Minuten nach Einsetzen der exothermen Reaktion zugegeben wurden. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluss gehalten. Es wurde auf 42°C abkühlen gelassen, und TDA-1 [Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethylamin), 95%] (36,5 g, 0,113 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von Waschen mit 5 ml THF. Die Mannich-Base, 23,5 g (0,151 Mol) in trockenem tBuOMe wurde über 10 Minuten zugegeben, was einen Anstieg der Temperatur von 32 auf 67 Grad Celsius verursachte. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss gehalten, danach in einem Eis-Wasser-Bad auf 16°C gekühlt und mit 70 ml (0,28 Mol) 4 M Ammoniumchlorid-Lösung gelöscht. An einem Punkt erreichte die Topftemperatur ein Maximum von 43 Grad. Bei 17 Grad wurden 120 ml 4 M HCl zugegeben, und es wurde eine klare Lösung erhalten. Zu dieser wurden 100 ml Heptan zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert um eine geringfügige Menge Magnesium zu entfernen. Nach Zugabe von weiteren 5 ml 4 M HCl auf pH 1,4 waren die Phasen getrennt. Die Heptan-Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 150 ml Heptan überschichtet und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 9,3 gebracht. Die Phasen waren getrennt und die wässrige Phase wurde mit weiteren 2 × 100 ml Heptan extrahiert. Die kombinierten Heptan-Phasen wurden mit 2 × 100 ml Wasser gewaschen. Das Heptan wurde mit Magnesiumsulfat (10 g) getrocknet und zu 28,68 g eines Öls (72%) aufkonzentriert, das sehr wenig Lösungsmittel enthielt, wie mittels NMR nachgewiesen. HPLC zeigte ein 89/11 Gemisch von trans/cis-Produkten. Diese Herstellung von 89% trans-Tramadol ist eine Verbesserung gegenüber der Herstellung von 78–82% trans des bekannten Stands der Technik.
Beispiel 2
Synthese von Tramadol in der Gegenwart des Zusatzes 1-Methylimidazol
Die Mannich-Reaktion wurde gefahren, wobei Mannich Hydrochlorid in Wasser erhalten wurde. Dieses wurde auf pH 10,8 eingestellt und mit Toluol extrahiert und danach mit Magnesiumsulfat getrocknet. Auf diese Weise wurde eine 200 ml Lösung, enthaltend 98 g der Mannich-Base B in Toluol, erhalten.
Zu 24 g Magnesiumspänen unter 425 ml trockenem THF wurden 177 g Metabromanisol in einer derartigen Rate, um die Reaktion unter Rückfluss zu halten, zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Sieden unter Rückfluss eine Stunde fortgesetzt. Bei einer Temperatur von 60°C wurden 77 g 1-Methylimidazol zugegeben. Es bildete sich ein Präzipitat. Das Gemisch wurde gerührt bis sich das Präzipitat vollständig aufgelöst hatte. Die Temperatur wurde auf 28°C absinken gelassen, und danach wurde die Lösung der Mannich-Base B in Toluol (vorstehend) über 15 min zugegeben, während ein Temperaturanstieg auf 60°C beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde auf 15°C gekühlt und 420 ml 4 M Ammoniumchlorid in Wasser wurden langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. 350 ml Wasser wurden zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt, während 215 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben wurden, was einen pH-Wert von 1,0 ergab. Die obere organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 150 ml Toluol gewaschen und das Toluol verworfen. Das wässrige Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 355 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 9,5 gebracht. Das Gemisch wurde mit 140 ml Toluol extrahiert. Das Zweiphasengemisch wurde vor der Abtrennung filtriert um unlösliche Substanzen zu entfernen. Die wässrige Phase wurde mit einer zweiten 140 ml Menge Toluol extrahiert, und die Toluolextrakte wurden kombiniert. Für den Transfer wurden kleine Toluolmengen zugegeben. Annähernd 90 ml Toluol wurden abdestilliert um Wasser zu entfernen. Die Toluollösung wurde getestet, wobei gezeigt wurde, dass ein 106 g Gemisch von trans/cis-Isomeren von C vorliegt, in einem Verhältnis von 90,3/9,7 (HPLC). Ein einfacher Assay der Lösung besteht darin, Lösungsmittel aus ein paar Millilitern Probe mittels Rotationsverdampfung zu entfernen, gefolgt von Trocknen in einem Hochvakuum. Die Lösung kann als solche in Experimenten vom Typ von Beispiel 8 verwendet werden, oder weiter aufkonzentriert werden. Eine zusätzliche Extraktion der ursprünglichen wässrigen Phase mit Toluol ergab weitere 5,4 g des gewünschten Produkts.
Wie in Beispiel 1 ist ersichtlich, dass die Gegenwart eines Zusatzes zu einem verbesserten trans/cis-Verhältnis führte, im Vergleich zu den Verfahren aus dem bekannten Stand der Technik, welche die Verwendung von Zusätzen in der Grignard-Reaktion nicht beinhalten. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt zum Hydrochlorid umgesetzt und aus Acetonitril rekristallisiert, wie in Beispiel 5, oder es kann wie in Beispiel 8 verwendet werden, unter erneuter Zugabe von etwas Toluol.
Beispiel 3
Synthese von Tramadol in der Gegenwart des Zusatzes Diglycolether
Zu 1,88 g Magnesium unter 15 ml trockenem THF wurden langsam 14,5 g m-Bromanisol in 2 ml THF zugegeben. Am Ende davon wurde das Gemisch weitere 40 Minuten unter Rückfluss gehalten. Danach wurden 20 ml trockener 2-Methoxyethylether (Diglycolether) zugegeben, und das resultierende Präzipitat gerührt bis sich alles aufgelöst hatte. 15 Minuten später wurde die Mannich-Base B, 6,0 g in 3 ml THF, zugegeben. Die Temperatur stieg auf 62°C und wurde weitere 30 Minuten bei 60–80°C gehalten. Das Gemisch wurde mit 4 M Ammoniumchlorid gelöscht und wie in Beispiel 1 weiter bearbeitet. Der Heptan-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und aufkonzentriert, wobei 5,9 g eines Öls C erhalten wurden, von dem mittels HPLC gezeigt wurde, dass es 88,2/11,8 trans/cis war. Wie in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 führte die Gegenwart eines Zusatzes in der Grignard-Reaktion zu verbesserten Ausbeuten der trans-Form von Tramadol.
Beispiel 4
Zusätze von Amin und Ether in der Grignard-Reaktion
Es wurden mehrere Zusätze von Aminen und ein Ether-Zusatz in der Grignard-Reaktion getestet. Diese sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Verwendung von manchen dieser Zusätze (TDA-1, 1-Methylimidazol, Diglycolether) war bereits in den Beispielen 1, 2 bzw. 3 angegeben worden. Es sind auch zwei Beispiele von Ergebnissen von Reaktionen angegeben, die gemäß dem Literaturverfahren (US Patent Nr. 5,652,589) ohne die Verwendung eines Zusatzes gefahren wurden. Für das TDA-1 von Beispiel 2 wurden 2 Äquivalente Grignard verwendet, und das TDA-1 ist die Menge im Experiment. In den restlichen Beispielen wurden 1,5–1,6 Äquivalente Grignard verwendet und ein Mol Amin zu einem Mol Grignard zugegeben.
Tabelle von Amin- und Etherzusätzen in der Grignard und Produktverhältnisse
Wie aus den vorstehenden Beispielen ersichtlich ist, hat der Zusatz eine Wirkung auf das trans/cis-Verhältnis. Die Beispiele aus dem bekannten Stand der Technik ergaben ein Verhältnis von 78/22 oder 81/19. Das vorliegende Verfahren in der Gegenwart eines Zusatzes ergibt Verhältnisse von einem niedrigen Wert von 82/18 bis zu einem hohen Wert von 90,6/9,4. Manche der Zusätze haben nur eine minimale Wirkung auf das Verhältnis (ergeben beispielsweise nur ein Verhältnis von 82/18), aber andere haben eine dramatische Wirkung. Ein Produkt mit einem Verhältnis von annähernd 90/10 hat beispielsweise nur etwa die Hälfte der Menge des unerwünschten cis-Produkts, im Vergleich zu den Verfahren aus dem bekannten Stand der Technik. Das Ergebnis eines höheren Verhältnisses bedeutet, dass möglicherweise weniger Rekristallisierschritte durchgeführt werden müssen.
Beispiel 5
Weitere Reinigung von Tramadol durch Rekristallisierung des Hydrochlorids aus Acetonitril
Die 28,04 g (107 Millimol) Öl, welche aus Beispiel 1 übrig geblieben waren, wurden gemäß Standardverfahren, beispielsweise wie in US Patent Nr. 3,652,589, zum Hydrochlorid umgesetzt. Das Produkt wurde an Luft getrocknet, wobei 28,7 g des Hydrochlorids als ein weißer Feststoff erhalten wurden (89% für diesen Schritt). HPLC deutete auf ein trans/cis-Verhältnis von 91/9 hin. Davon wurden 28,53 g aus 255 ml Acetonitril (8,5–9 ml pro g Verbindung) unter mechanischem Rühren (auch beim Kühlen) rekristallisiert, wobei 18,8 g erhalten wurden. Eine zweite Rekristallisierung aus 170 ml Acetonitril ergab 16,49 g. Die letzte Rekristallisierung aus 62 ml Isopropanol (Verwendung von etwa 3,8 ml/g Verbindung) ergab 13,39 g. HPLC deutete auf ein trans/cis-Verhältnis von 99,99/0,01 hin. Es ist ersichtlich, dass eine Rekristallisierung aus Acetonitril zu einem verbesserten trans/cis-Verhältnis führt, im Vergleich zu dem ursprünglichen, bei der Herstellung der Base gebildeten Verhältnis. Hier hatte das Ausgangsprodukt (die in Beispiel 1 hergestellte Tramadol-Base C) ein trans/cis-Verhältnis von 89 : 11, während das Verhältnis sich nach Umsetzung zum Hydrochlorid, gefolgt von 3 Kristallisierungsrunden aus Acetonitril, auf 99,99/0,01 verbessert hatte.
Beispiel 6
Herstellung des Hydrochlorids in Acetonitril und Kristallisierung daraus
Es wurde festgestellt, dass das am meisten bevorzugte Verfahren darin besteht, das Hydrochlorid unter Verwendung von 1,2–1,3 Äquivalenten HCl in Acetonitril herzustellen, zu kristallisieren, eine zweite Kristallisierung aus Acetonitril durchzuführen, und schließlich aus Isopropanol zu kristallisieren um Spuren von Acetonitril zu entfernen. Eine Probe der trockenen Toluol-Lösung des Grignard-Produkts C von Beispiel 2 wurde an einem Rotationsverdampfer auf 18 g aufkonzentriert. Eine Untersuchung der Probe zeigte, dass sie 15,5 g Amin enthielt, wobei der Rest Toluol war (2,5 g). Die Probe wurde in 120 ml Acetonitril gerührt und eine Lösung von 2,6 g HCl in Acetonitril (29 ml Lösung) wurde zugegeben. Die Temperatur wurde auf 42°C ansteigen und danach abkühlen gelassen. Bei 29°C begann sich ein Präzipitat zu bilden. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h gerührt und danach bei 23°C filtriert, gefolgt von einem Waschschritt mit 15 ml Acetonitril. Vakuumtrocknen ergab 12,9 g des Hydrochlorids, 99,3/0,7 trans zu cis.
Beispiel 7
Herstellung von Tramadol Hydrochlorid aus roher Tramadol-Base (Grignard-Produkt)
Chlorwasserstoffgas wurde durch 40 ml eisgekühltes trockenes Acetonitril geperlt. Das Gewicht stieg um 3,7 g und das Volumen wurde mit 43 ml bestimmt. Davon wurden 40 ml (enthaltend 3,44 g HCl; 94,5 Millimol) nachstehend verwendet. 15,4 g Tramadol-Base C, enthaltend 89,8/10,2 trans/cis-Isomere, wurden in 105 ml trockenem Acetonitril aufgelöst. Die obigen 40 ml wurden in Schritten von 10 ml zugegeben, und die Temperatur stieg von 18°C auf 35°C. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf 20°C gekühlt und filtriert und mit 10 ml Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 11,6 g erhalten (67% Ausbeute), die zu mehr als 98% trans waren.
Beispiel 8
Hydrochlorid, gebildet ohne eine Verbesserung des trans/cis-Verhältnisses
Ob ein Rekristallisierschritt das trans/cis-Verhältnis von Tramadol verbessert, hängt von der Lösungsmittelzusammensetzung, aus der die Rekristallisierung durchgeführt wird, ab. Wenn die Hydrochloridform von Tramadol erzeugt wird und danach in der Gegenwart eines Lösungsmittels mit einer hohen Toluolkonzentration kristallisiert wird, bleibt das trans/cis-Verhältnis im Wesentlichen unverändert. Eine geeignete Toluolkonzentration ist eine Konzentration von mindestens 60%. Dies ist gegensätzlich zu der Rekristallisierung aus einem Lösungsmittel, das eine hohe Acetonitrilkonzentration hat, wie im Falle der Beispiele 5–7.
Eine 21 ml Lösung von 1,8 g HCl-Gas (eingeperlt bei 5°C) in Acetonitril (was eine 2,0 M Lösung ergibt) wurde zu 10,2 g Grignard-Produkt C (trans/cis 90/10) in 30 ml Toluol zugegeben und 3 Stunden mechanisch gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Toluol gewaschen. Trocknen unter Vakuum ergab 11,2 g (96% Ausbeute). Das resultierende Hydrochlorid hatte ein trans/cis-Verhältnis von 92 : 8, im Wesentlichen das gleiche trans/cis-Verhältnis, welches die 10,2 g Grignard-Produkt C hatten.
Rekristallisierung aus 90 ml Acetonitril ergab 8,83 g, die gemäß HPLC 96,6/3,4 trans/cis hatten. Von diesen wurden 8,6 g aus 75 ml Acetonitril rekristallisiert, wobei 7,44 g mit einem trans/cis-Verhältnis von 99,6/0,4 erhalten wurden.
Dieses Beispiel zeigt, dass die Bildung des Hydrochlorids in der Gegenwart einer relativ großen Toluolmenge (hier etwa 60%) und Kristallisierung aus Toluol-Acetonitril das trans/cis-Verhältnis nicht verbessert. Wenn der in dem Gemisch von Toluol und Acetonitril vorhandene Prozentanteil von Toluol in einem Kristallisierschritt verringert wird, verbessert sich das trans/cis-Verhältnis des gewonnenen Produkts. Schritte, bei denen das Hydrochlorid aus Acetonitril rekristallisiert wird, ergeben in der Tat ein verbessertes trans/cis-Verhältnis.

Claims

Verfahren zum Bilden eines Produkts, umfassend (R*,R*)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (Tramadol) Hydrochlorid, durch ein Verfahren, umfassend das Synthetisieren von Tramadol in einer Abfolge von Schritten, umfassend eine Grignard-Reaktion, wobei die Grignard-Reaktion in der Gegenwart eines Zusatzes, ausgewählt aus einem Amin und einem Ether, ausgeführt wird, gefolgt von entweder (a) Synthetisieren eines Hydrochlorids von Tramadol mittels Durchführung eines Schritts einer HCl-Zugabe zu Tramadol-Base in der Gegenwart von Toluol und Rekristallisieren des Hydrochlorids aus einem Toluol-Acetonitril-Lösungsmittel, oder (b) Synthetisieren eines Hydrochlorids von Tramadol und Rekristallisieren des Hydrochlorids aus einem Nitril-Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Tramadol-Synthese nach Alternative (b) erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Zusatz ein Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei ein Stickstoffatom des Amins Bestandteil eines heterozyklischen Rings ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Amin ein tertiäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Amin ausgewählt wird aus Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethylamin), 1-Methylimidazol, 4-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, N,N,N',N',N''-pentamethyldiethylentriamin, Pyridin, 1,2-Dimethylimidazol, 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Pyrazin, S-(–)-nicotin, 1-Methylpyrrol, 4-Methoxypyridin, Chinolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1-Benzylimidazol und 1-Butylimidazol.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Zusatz ein Ether ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Ether ein Polyether ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Ether Diglycolether ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Nitril-Lösungsmittel Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 2, weiter umfassend den Schritt, Tramadol zum Schluss aus Isopropanol zu rekristallisieren.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Toluol in Alternative (a) in einer Konzentration von mindestens 60% vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Grignard-Reaktion 3-Bromanisol zu einem Grignard-Reaktionsprodukt umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 13, weiter umfassend das Durchführen der Grignard-Reaktion in der Gegenwart eines Zusatzes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethylamin), 1-Methylimidazol, 4-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Triethylamin, N,N,N',N',N''-pentamethyldiethylentriamin, Pyridin, 1,2-Dimethylimidazol, 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Pyrazin, S-(–)-nicotin, 1-Methylpyrrol, 4-Methoxypyridin, Chinolin, 1,5-Diazabicyclo(4.3.0]non-5-en, 1-Benzylimidazol, 1-Butylimidazol, Polyethern und Diglycolethern.