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1-Äminomethyltricyclo E4.3.1 .12,5]undecan und Säureadditions-
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salze hiervon Die Erfindung betrifft neue Tricycloundecylamine und
Säureadditionssalze hiervon, insbesondere 1-Aminomethyltricyclo-[4.3.1.12,5]undecan
der folgenden allgemeinen Formel (I) sowie Säureadditionssalze hiervon:
Das Kohlenstoffgerüst der Verbindung der Formel (I), Tricyclo-[4.3.1.12,5]undecan,
wurde zuerst als isomerisiertes Zwischenprodukt von N. Takaishi et al., J. Chem.
Soc., Perkin I, (1975), 789 gefunden. Von der Anmelderin wurden mehrere Derivate
von Tricyclo[4.3.1.12,5]undecan wie 1-Hydroxytricyclo[4.3.1.12,5]-undecan (japanische
Patentanmeldung No. 51-120982), 1-Halogentricyclo[4.3.1.12,5]undecan (japanische
Patentanmeldung No.51-120 983), 1-Aminotricyclo[4.3.1.12,5]undecan (japanische Patentanmeldung
No. 123360) und 1-Acetylaminotricyclo[4.3.1.12,5]undecan (japanische Patentanmeldungen
No. 51-122440 und 51-135936) hergestellt, jedoch wurde die Verbindung der Formel
(I) weder aufgefunden noch synthetisiert.
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Die Verbindung der Formel (I) ist strukturanalog zu 1-Aminotricyclo(4.3.1.12,5]undecan,
welche von der Anmelderin hergestellt wurde (japanische Patentanmeldung No. 51-123360).
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Die erfindungsgemäße Verbindung weist einen Inhibitoreffekt auf das
Wachstum von Viren in einer geringeren Konzentratio als die zuvor genannte Verbindung,
nämlich 1-Aminotricyclo-[4.3.1.12,5]undecan, auf. Insbesondere besitzt die erfindungsgemäße
Verbindung der Formel (I) einen ausgezeichneten Inhif,itoreffekt auf das Wachstum
von Newcastle-ErkranRung hervorrufenden Viren unter Paramyxo-Viren, welche zu den
RNA-Viren gehören, in einem Embryonalzellsystem von Hühnern auf, d. h.
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die Verbindung der Formel (I) kann die Vermehrung von Viren bei etwa
1/6-und 1/2-Eonzentrationen im Vergleich zu Adamantylaminhydrochlorid, welches ein
bekanntes Antiinfluenzavirenmittel ist, bzw. zu 1-AminotricycloE4.3.1 .12,5]undecan
hemmen. Daher weist die Verbindung der Formel (I) Vorteile als Bestandteil eines
Arzneimittels für Menschen oder eines Wirkstoffes für Tiere auf.
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Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend anhand bevorzugter
Ausführungsformen näher erläutert.
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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann beispielsweise
synthetisiert werden, indem 1-Aminocarbonyltricyclo-[4.3.1.12,5]undecan der Formel
(II) oder 1-Cyanotricyclo-[4.3.1.12,5]undecan der Formel (III) reduziert wird:
Bei dieser Reduktionsreaktion sind beliebige konventionelle Reaktionsbedingungen
anwendbar, welche zur Reduktion von Amiden und Nitrilen zu ihren Aminen führen.
Insbesondere kann die gewünschte Verbindung der Formel (I), 1-AminomethyltricycloC4.3,1.12'51undecan,
durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II) oder (III) mit Lithiumaluminiumhydrid
in einem Lösungsmittel wie Äther, das sowohl gegenüber dem Ausgangsmaterial als
auch gegenüber dem Endprodukt inert ist, oder Durchführen einer katalytischen Hydrierung
an der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
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Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) wurde
durch Elementaranalyse und Massenspektren bestätigt.
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Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde festgestellt, daß die Verbindung
ein Stickstoffatom in ihrem Molekül besitzt und eine Summenformel von C12H21N aufweist.
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Das Infrarotabsorptionsspektrum der erfindungsgemäßen Verb in dung
zeigt Spitzen bei 3500 - 7100 und 1600 cml , welche charakteristisch für Amin sind
und Spitzen, die der C-H-Streckschwingung zuzuschreiben sind, die für das Eohlenstoffgerüst
der Verbindung der Formel (I) charakteristisch ist.
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Die Substituentenstellung der Amino- oder Cyanogruppe in der Ausgangsverbindung
der Formel (II) oder (III) ist die 1-Stellung, und die Isomerisierung des Kohlenstoffgerüstes
und die Umordnung von Substituenten sind unter den zuvor genannten Reaktionsbedingungen
mit Sicherheit nicht zu erwarten. Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel (I) wurde durch die zuvor genannten Analysendaten identifiziert.
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Ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) kann in einfacher
Weise durch Neutralisation der Verbindung der Formel (I) mit einer Säure erhalten
werden. Anwendbare, geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Thioschwefelsäure
und Phosphorsäure, sowie organische Säuren wie Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Benzoesäure, ferner Sulfonsäuren
wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure. Unter diesen Mineralsäuren
sind besonders die Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
und Jodwasserstoffsäure bevorzugt.
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Die Erfindung wird im folgenden näher unter Bezugnahme auf die Beispiele
erläutert.
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Beispiel 1 4,5 g = 0,023 mol 1-Aminocarbonyltricyclo(4.3.1.12,5]undecan
in 60 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Rühren zu 1,5 g = 0,04 mol Lithiumaluminiumhydrid
in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch
unter Rückflul3bedingungen für 1,5 Stunden gerührt.
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Nach dem Abkühlen wurden 1,5 ml Wasser, 1,5 ml 3N Natriumhydroxidlösung
und 4,5 ml Wasser in dieser Reihenfolge zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert und dann eingeengt, wobei 4,0 g einer farblosen
Flüssigkeit erhalten wurden. Diese Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert,
um 3,2 g (Ausbeute 77,7 %) an 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan mit einem
Siedepunkt von 94 °C (0,6 mm Hg) zu erhalten.
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IR-Spektrum (Reinsubstanz): 3500 - 3100, 3020, 2900, 1600, 1460 cm
1 MS-Spektrum (relative Intensität): 179 (M+, 32), 147 (78), 107 (18), 95 (57),
93 (41), 83 (32), 81 (60), 79 (31), 67 (100).
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In 3,2 g des so erhaltenen 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5]-undecans
in 50 ml trockenem Äther wurde 30 Minuten lang Chlorwasserstoffgas bläschenförmig
eingeleitet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Aceton
umkristallisiert, wobei 3,0 g (Ausbeute = 80 %) an 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan-hydrochlorid
in Form farbloser Nadeln erhalten wurden.
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Elementaranalyse auf C12H22NCl: berechnet: C = 66,80 H = 10,28 N
= 6,49 Cl = 16,43 gefunden: C = 66,72 H = 10,32 N = 6,43 Cl = 16,52 I Spektrum (KBr):
3500, 2900, 1600, 1510 cm 1 MS-Spektrum (relative Intensität): 179 (19), 162 (13),
149 (73), 107 (14), 95 (40), 94 (15), 93 (31), 83 (24), 81 (47), 79 (25), 67 (100).
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BeisDiel 2 1,75 g = 0,01 mol 1-Cyanotricyclo 4.3.1.12'531zndecan in
30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu 0,45 g in Tetrahydrofuran
suspendiertem Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt.
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Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das erhaltene Gemisch unter Rückflußbedingungen
für 2 Stunden gerührt. Danach wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 wiederholt,
wobei 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan in einer Ausbeute von 91 % erhalten
wurde.
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Vergleichsbeispiel Eine Einschichtkultur von Huhnerembryofibroblastzellen
wurde in einem Testrohr 2 bis 3 Tage inkubiert, eine Newcastle-Leiden-Viruslösung
mit etwa 128 HAU (Hämagglutinationseinheiten) und eine Reihe von Lösungen der Testverbindungen
wurden stufenweise
verdünnt. Sie wurden bei 37 0C für 48 Stunden
inkubiert, und die Virenvermehrung wurde über einen Hämagglutinationstest gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
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Tabelle Testverbindung Minimalkonzentra- minimale Cytotion für die
toxizitätskonzen-Wachstumshemmung trat ion (µg/ml) (µg/ml) 1-Aminomethyltricyclo-[4.3.1.12,5]undecan-
40 40 hydrochlorid (erfindungsgemäße Verbindung) 1-Aminotricyclo [4.3.1.12,5]undecanhydro
chlorid (Kontrolle) 87 87 Adamantylaminhydrochlorid (Kontrolle) 250 250 1-Aminocarbonyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan,
das eines der Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemäße Verbindung ist, kann
dadurch hergestellt werden, daß (1) endo-2-Hydroxyamethyltricyclo[5.2.02,6]decan,
das in der in der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1976-13760 beschrieben
ist, mit Ameisensäure in Anwesenheit von Schwefelsäure unter Bildung von 1-Carboxyltricyclo[4.3.1.1.2,5]-undecan
umgesetzt wird, (2) die Carbonsäure mit einem konventionellen Ealogenierungsmittel
wie Thionylchlorid unter Bildung von 1-HalogencarbonyltricycloE4.3.1 .12,5]undecan
halogeniert wird, und
(3) dann das Säurehalogenid mit Ammoniak unter
Bildung von 1-AminocarbonyltricycloL4.3.1.12,5]undecan umgesetzt wird.
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1-CyanotricycloE4.3.1 .12,5]undecan wird durch Dehydratisierung von
1-Aminocarbonyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan, z. B.
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durch Kontakt mit Thionylchlorid, hergestellt.
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Im folgenden wird die Herstellung der Ausgangsverbindungen näher erläutert:
A. 50 g endo-2-Hydroxymethyltricyclo[5.2.1.02,6]decan, aufgelöst in 200 ml Ameisensäure,
wurde tropfenweise unter Rühren zu 400 ml konzentrierter Schwefelsäure wahrend einer
Zeitspanne von 2,5 Stunden zugegeben, während die Temperatur auf 0 0C bis 10 °C
gehalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann stehengelassen.
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Die abgetrennten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 58,2 g (Ausbeute = 99,6 % Tricyclo[4.3.1.12,5]undecan-1-carbonsäure
der Formel (IV)
erhalten wurde. Die Umkristallisation aus n-Hexan ergab weiße Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 158,5 bis 159,5 00.
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Elementaranalyse auf 012H1802: berechnet: C = 74,19 H = 9,34 % gefunden:
C æ 74,0 H 8 9,24 %
IR-Spektrum (KBr): 3300 - 2700, 1685, 1460,
1405, 1290, 1270 cm 1 Massenspektrum (m/e), relative Intensität: 194 (M+, 21), 149
(36), 127 (40), 126 (25), 123 (26), 107 (15), 95 (20).
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13CNMR (CDCl3, #C): 18,2 (t), 26,2 (t), 26,7 (t+t), 28,1 (t), 30,9
(t), 32,4 (d), 40,3 (d), 42,9 (d), 44,9 (s), 185,6 (s) B. 68 ml Thionylchlorid wurden
tropfenweise zu 46,0 g = 0,24 mol 1-Carbonyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan, aufgelöst
in 200 ml Benzol, bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5
Stunden unter Rückfluß gekocht und überschüssiges Thionylchlorid und Benzol wurden
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem
Druck fraktioniert destilliert, wobei 47,0 g (Ausbeute 92 % 1-Chlorcarbonyltricyclo-[4.3.1.12,5]undecan
mit einem Siedepunkt von 101 °C (1 mm Hg) erhalten wurden.
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Elementaranalyse auf C12H170Cl: berechnet: C = 67,76 H = 8,06 Cl
- 16,67 * gefunden: C = 67,61 H = 8,12 Cl = 16,82 % IR-Spektrum (Reinsubstanz):
3030, 2930, 2875, 2790, 2750 (sh), 1480, 990, 940, 860, 840, 740 cm~1 C. 10 g =
0,047 mol 1-Chlorcarbonyltricyclo[4.3.1.12,5]-undecan wurden in 80 ml wasserfreiem
Äther aufgelöst.
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Unter Kühlung wurde wasserfreies Ammoniak in das Gemisch für etwa
15 Minuten bläschenförmig eingeleitet, wobei
ein weißer Niederschlag
gebildet wurde. Nach der Filtration hiervon wurde der Niederschlag mit Äther gewaschen,
getrocknet und aus einer Lösung von Benzol und Methanol umkristallisiert, wobei
8,7 g (Ausbeute 96 %) 1-Aminocarbonyltricyclo[4.3.1.12,5]undecan mit einem Schmelzpunkt
von 173 bis 174 °C erhalten wurden.
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Elementaranalyse auf C12H19N0: berechnet: C = 74,57 H = 9,91 N =
7,25 % gefunden: C = 74,4 lt = 9,8 N = 7,4 * IR-Spektrum (KBr): 3450, 3030, 2925,
1650, 1610 cml Massenspektrum (m/e), relative Intensität: 193 (M+, 72), 149 (71),
126 (31), 107 (19), 96 (10), 95 (13), 93 (29), 91 (17), 83 (27), 81 (51) D. Ein
Gemisch von 3,0 g = 0,016 mol 1-Aminomethyltricyclo-[4.3.1.12,5]undecan und 12 ml
Thionylchlorid wurde unter Rühren für 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Abkühlen wurden 20 ml wasserfreies Benzol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und überschüssiges Thionylchlorid
wurde abdestilliert. Hierbei wurden 2,5 g blaßgelbe Kristalle erhalten. Die so erhaltenen
Kristalle wurden weiter durch Sublimation gereinigt, wobei 2,3 g (Ausbeute 84,5
%) 1-Cyanotricyclo[4.3.1.12,5]undecan mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110°C erhalten
wurden.
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Elementaranalyse auf C12H17N: berechnet: C = 82,23 H = 9,78 N = 7,99
% gefunden: C = 82,1 lt - 9,8 N = 8,1 %
IR-Spektrum (KBr): 3030,
2925, 2225, 1435, 1115, 980 cm 1 Massenspektrum (m/e), relative Intensität: 175
(M+, 31), 174 (14), 149 (16), 147 (72), 146 (49), 107 (79), 95 (25), 81 (23), 79
(22), 67 (100).