DE69910795T2 - Pharmazeutische kombination mit einer trizyclischen verbindung und mindestens einer von zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung oder verhinderung von schlafstörungen - Google Patents

Pharmazeutische kombination mit einer trizyclischen verbindung und mindestens einer von zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung oder verhinderung von schlafstörungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten, welche (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]-propionamid in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam, umfaßt.
  • Stand der Technik
  • Schlafunregelmäßigkeiten können in etwa 90 unterschiedliche Arten, basierend auf den Eigenschaften der Symptome, dem Grund der Krankheit usw. (International Classification of Sleep Disorders (ICSD): In diagnostic and Coding Manual; American Sleep Disorder Association; Allen Press Inc.: Lawrence, Kansas, 1990) eingeteilt werden. Die meisten gegenwärtigen Medizinarten zum Behandeln dieser Unregelmäßigkeiten sind Benzodiazepine und deren Derivate. Nicht-Benzodiazepine wie Zolpidem, Zopiclon usw., welche relativ neue Hypnotika sind, sind strukturell von Benzodiazepinen verschieden, aber zeigen dieselben Aktivitäten wie Benzodiazepine durch die Benzodiazepinrezeptoren auf. Es wird vermutet, daß Benzodiazepine die Aktivität des Informationsflusses durch Sedieren des limbischen Systems und des Hypothalamus absenken und Schlaf induzieren. Weiterhin ist bekannt, daß Benzodiazepine REM (schnelle Augenbewegung)-Schlaf nicht erhöhen und nur nicht-REM-Schlaf erhöhen.
  • Andererseits ist in WO 97/32871 offenbart, daß verschiedene tricyclische Verbindungen einschließlich (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)-ethyl]propionamid [Verbindung A] eine ausgezeichnete Aktivität als Melatoninagonisten haben und nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten usw. sind.
  • WO 97/92871 offenbart weiterhin eine Kombination von Verbindung A mit Triazolam.
  • Ferini-Strambi et al. (1993), Sleep 16(8), 744–747 offenbart die Fähigkeit von Melatonin, die hypnotischen Wirkungen von Benzodiazepinen, einschließlich Triazolam, zu potenzieren.
  • EP 513 702 B1 offenbart eine Kombination aus Melatonin oder dessen Derivaten und einem Benzodiazepin für die Verwendung bei der Therapie von Schlafunregelmäßigkeiten.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Wirkungen der Verbindung A und von Triazolam (gehört nicht zur beanspruchten Erfindung) auf Schlaflatenzen zur Nachtzeit bei Affen.
  • Jeder Wert zeigt die durchschnittliche Latenz, die bei jedem Schlafstadium auftritt (SEM). S1 + S2: Stadium 1 und Stadium 2; S3: Stadium 3; S4: Stadium 4 und REM: schnelle Augenbewegung. *P < 0,05 verglichen mit der Kontrollgruppe (gepaarter t-Test).
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es wird angezeigt, daß bekannte Hypnotika viele Probleme mit sich bringen, so wie transiente Insomnie (Rebound Insomnie) [Science, Vol. 201, Seiten 1039–1041, 1978], Dysmnesie, so wie Anterogradamnesie [Psychopharmacology, Vol. 70, Seiten 231–237, 1980, Neuroscience and Biobehavior Review, vol. 9, Seiten 87– 94, 1985], Ataxie nach dem Erwachen aus dem Schlaf und Somnolenz. Daher ist es erwünscht, ein Hypnotikum ohne diese Probleme zu entwickeln.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studien ausgeführt, und als ein Ergebnis haben sie gefunden, daß (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-9-yl)ethyl]propionamid (hiernach Verbindung A genannt) in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam (als pharmazeutische Mischung, Kombinationsdosierungsform oder begleitende Pharmakotherapie), klinisch nützliche Wirkungen als eine Medikation erzeugt, die bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Therapie (Behandlung) und bei der Prophylaxe (Vorbeugung) von Schlafunregelmäßigkeiten mit im wesentlichen keinem Risiko für Nebenwirkungen, so wie Rückfall in die Insomnie, in die Dysmnesie, in die Ataxie nach dem Erwachen aus dem, Schlaf und in die Somnolenz, aufzeigt und daher sicherer ist, als die Monotherapie unter Verwendung von irgendeinem der oben erwähnten aktiven Bestandteile. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis der obigen Erkenntnis entwickelt.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung für die Herstellung solch einer Zusammensetzung zur Behandlung und Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten zur Verfügung, welche die Verbindung A in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam, umfaßt.
  • Verbindung A, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann durch die Verfahren, die in Beispiel 11 von WO 97/32871 offenbart sind, oder analoge Verfahren dazu hergestellt werden.
  • Zolpidem ist N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)-imidazol[1,2-a]pyridin-3-acetamid und kann durch die Verfahren, die in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 8384/1988(563) (USP 4794185) offenbart sind, oder analoge Verfahren dazu hergestellt werden.
  • Zopiclon ist 4-Methyl-1-piperazincarbonsäure-6-(5-chlor-2-pyridinyl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin-5-yl-ester und kann durch die Verfahren, die in der japanischen ungeprüften Patentanmeldung Nr. 76892/1973(S48) (USP 3862149) offenbart sind, oder analoge Verfahren dazu hergestellt werden.
  • Triazolam (Halcion) ist 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin und kann durch die Verfahren, die in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 76892/1973(S48) (USP 3987052) offenbart sind, oder analoge Verfahren dazu hergestellt werden.
  • Brotizolam (Lendormin) ist 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-methyl-4H-s-triazol[3,4c]thien[2,3e]1,4-diazepin und kann durch die Verfahren, die in der japanischen ungeprüften Patentanmeldung Nr. 80899/1976(551) (USP 4094984) offenbart sind, oder analoge Verfahren dazu hergestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindung A in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam als aktive Bestandteile. Diese Zusammensetzung kann oral in der Form einer Dosierungsform verwendet werden, die für jeden der obigen Bestandteile erhältlich ist, oder durch Mischen von jedem der obigen Bestandteile mit einem pharmakologisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff und dann durch deren Kombination.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten der vorliegenden Erfindung kann mit Verbindung A in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam, zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise in den alternativen Formen, hergestellt durch die folgenden Verfahren. (1) Die obigen Bestandteile werden optional mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder ähnlichem durch die bekannte pharmazeutische Technologie vermischt, um eine Dosierungsform zu erhalten, (2) die entsprechenden Bestandteile werden unabhängig verarbeitet, optional gemeinsam mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder ähnlichem, zur Verwendung in Kombination mit unabhängigen Dosierungsformen, gleichzeitig oder zu nacheinander geordneten Zeiten, oder (3) die entsprechenden Bestandteile werden unabhängig verarbeitet, optional gemeinsam mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder ähnlichem, um unabhängig hergestellte Dosierungsformen als ein Set (Kit) zur Verfügung zu stellen. Bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, falls die entsprechenden Bestandteile unabhängig verarbeitet werden, um unabhängig hergestellte Dosierungsformen zur Verfügung zu stellen, können sie einem Patienten gleichzeitig oder zu nacheinander geordneten Zeiten verabreicht werden, und die Anzahl der Dosierungen der entsprechenden Dosierungsformen kann gleich sein oder nicht.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten der vorliegenden Erfindung kann in einer Dosierungsform zur Verfügung gestellt werden, die alle der aktiven Bestandteile enthält, oder in Dosierungsformen, in welchen die entsprechenden aktiven Bestandteile oder ein Teil von ihnen unabhängig hergestellt werden. Die Menge der aktiven Bestandteile beträgt von 0,01 bis etwa 100 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Diese Zusammensetzung kann Patienten auf oralem Wege, so wie als Tabletten, feines Granulat, Kapseln und Granulat, unter anderem, verabreicht werden. Bevorzugt sind Tabletten, feines Granulat und Kapseln.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf jede per se bekannte Art oder durch analoge Verfahren dazu, die erhältlich sind, formuliert werden mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die auf jede per se bekannte Art verwendet werden.
  • Die bekannten Träger beinhalten jegliche organische und anorganische Trägersubstanzen, die zur Formulierung von Medizinen verwendbar sind. Beispielsweise verwendbar sind Hilfsstoffe, Schmiermittel, Bindemittel, Desintegratoren usw. zum Formulieren von festen Präparationen; und Lösungsmittel, Solubilisatoren, Suspensionsmittel, Isotonierungsmittel, Puffer, Beruhigungsmittel (soothing agents) usw. zum Formulieren von flüssigen Präparationen. Wenn gewünscht, sind weiterhin verwendbar andere Additive, so wie normale Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßungsmittel, Adsorbentien, Benetzungsmittel usw.
  • Die Hilfsstoffe beinhalten beispielsweise Lactose, weißen Zucker, D-Mannitol, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid usw.
  • Die Schmiermittel beinhalten beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Silica usw.
  • Die Bindemittel beinhalten beispielsweise kristalline Cellulose, weißen Zucker, D-Mannitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose usw.
  • Die Desintegratoren beinhalten beispielsweise Stärke, Carboxymethycellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose usw.
  • Die Lösungsmittel beinhalten beispielsweise Wasser für Injektionen, Alkohol, Propylenglykol, Makrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl usw.
  • Die Solubilisatoren beinhalten beispielsweise Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat usw.
  • Die Suspensionsmittel beinhalten beispielsweise oberflächenaktive Stoffe wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat usw.; hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose usw.
  • Die Isotonisierungsmittel beinhalten beispielsweise Glucose, D-Sorbitol, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannitol usw.
  • Die Puffer beinhalten beispielsweise flüssige Phosphatpuffer, Acetatpuffer, Carbonatpuffer, Citratpuffer usw.
  • Die Beruhigungsmittel (soothing agent) beinhalten beispielsweise Benzylalkohol usw.
  • Die Konservierungsstoffe beinhalten beispielsweise Parahydroxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure usw.
  • Die Antioxidantien beinhalten beispielsweise Sulfite, Ascorbinsäure usw.
  • Die Lichtstabilisatoren beinhalten beispielsweise Titanoxid usw.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche Verbindung A enthält, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann in verschiedenen Dosierungsformen zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise als Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten, filmbeschichteter Tabletten), Pulver, Granulat, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Flüssigkeiten, Injektionen, Zäpfchen, Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, Pflaster und ebenso als Kaugummi usw., in Übereinstimmung mit den per se bekannten Verfahren, beispielsweise den Verfahren, die in WO 97/32871 offenbart sind, oder analogen Verfahren dazu.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche wenigstens einen Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Triazolam und Brotizolam, umfaßt, kann auf dieselbe Art und Weise hergestellt werden, die bei der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Verbindung A enthält, verwendet wird.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten, welche Verbindung A in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Triazolam und Brotizolam, umfaßt, kann die Menge (Dosis) des aktiven Inhaltsstoffes/der aktiven Inhaltsstoffe vermindern, die erforderlich ist, verglichen mit dem Fall der Monotherapie unter Verwendung von irgendeinem der oben erwähnten aktiven Bestandteile. Dementsprechend ist es in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, Zolpidem, Zopiclon, Triazolam und Brotizolam in einer geringeren Menge zu verwenden als in dem Fall der Monotherapie unter Verwendung ihrer aktiven Bestandteile zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten. In der vorliegenden Erfindung beispielsweise zeigt eine Kombination des aktiven Bestandteils/der aktiven Bestandteile in der entsprechenden Menge, welche separat keine nützliche Wirkungen produzieren kann, eine Wirkung für Schlaf und reduziert problematische Nebenwirkungen (z. B. Rebound Insomnie, Dysmnesie, Ataxie nach dem Erwachen aus dem Schlaf und Somnolenz). Mit anderen Worten kann in der vorliegenden Erfindung die Menge an Zolpidem, Zopiclon, Triazolam und/oder Brotizolam auf eine Menge reduziert werden, welche keine Nebenwirkungen produziert, und eine Wirkung für den Schlaf kann mit einer geringeren Menge produziert werden.
  • Verbindung A produziert keine Nebenwirkungen in einer Monotherapiedosis.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten, welche Verbindung A in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon, Triazolam und Brotizolam, umfaßt, ist nützlich für die Behandlung und/oder für die Vorbeugung von beispielsweise Schlafunregelmäßigkeiten [z. B. primäre Insomnie, Schlafwach-Rhythmus-Unregelmäßigkeiten (z. B. Schichtarbeitssyndrom, Zeitzonensyndrom (Jetlag). Verbindung A ist unabhängig nützlich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von beispielsweise Schlafunregelmäßigkeiten [z. B. primäre Insomnie, Schlafwach-Rhythmus-Unregelmäßigkeiten (z. B. Schichtarbeitssyndrom, Zeitzonensyndrom (Jetlag).
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten der vorliegenden Erfindung ist von niedriger Toxizität und kann sicher bei Menschen durch orale Verabreichung verwendet werden.
  • Obwohl die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung variiert, abhängig von dem Subjekt, dem die Zusammensetzung verabreicht wird, dem verwendeten Verabreichungsweg, dem Fehlzustand des Subjekts, den Arten der aktiven Bestandteile, die verwendet werden, usw., beispielsweise wie die entsprechende Dosis aktiver Bestandteile für Erwachsene (Körpergewicht etwa 60 kg) bei Schlafunregelmäßigkeiten, kann die folgende Menge einmal oder mehrmals am Tag gleichzeitig oder in einem Intervall von 30 Minuten oder 3 Stunden verabreicht werden.
  • Die Dosis der Verbindung A kann von etwa 0,05 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 3 mg pro Verabreichung betragen.
  • Die Dosis Zolpidem kann von etwa 0,2 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 mg pro Verabreichung betragen.
  • Die Dosis Zopiclon kann von etwa 0,2 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 mg pro Verabreichung betragen.
  • Die Dosis Brotizolam kann von etwa 0,01 bis etwa 1 mg oder so, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,3 mg pro Verabreichung betragen.
  • Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis in Kombination der Verbindung A mit wenigstens einem Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam (relative Dosierung), von 0,1 bis 30 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil der Verbindung A.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten der vorliegenden Erfindung kann mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden (z. B. Medizinen vom Benzodiazepin-Typ, umfassend Benzodiazepinverbindungen wie Diazepam, Alprazolam, Estazolam usw.; Mitteln zum Regulieren von Schlafrhythmus, umfassend Fettsäurederivate wie Butoctamid und dessen Salz usw.; schlafreduzierenden Substanzen, umfassend cis-9,10- Octadecenamid usw.). Solch andere aktive Bestandteile und die Verbindung A und wenigstens ein aktiver Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam, können mittels per se bekannter Verfahren vermischt werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu ergeben (z. B. Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln einschließlich Weichkapseln, Flüssigkeiten, Injektionen, Zäpfchen, Präparationen mit verzögerter Freisetzung usw.); oder sie können separat in verschiedene Präparationen formuliert werden, welche ein und demselben Subjekt entweder simultan oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden können.
  • Bestes Verfahren zum Ausführen der Erfindung
  • Die Erfindung wird nun in größerem Detail hiernach beschrieben werden unter Bezugnahme auf die folgenden Referenzbeispiele, Herstellungsbeispiele und Experimentalbeispiele.
  • Beispiele
  • Referenzbeispiel 1
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran (100,0 g, 832 mmol) in N,N-Dimethylformamid (134,0 g, 1,83 mol) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (255,1 g, 1,66 mol) hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei 80–90°C 7,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (1 l) gegossen und 15 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde mit Toluol (1,5 l) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, gefolgt durch eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumbicarbonat (500 ml), und unter reduziertem Druck konzentriert, um 115,9 g (Ausbeute: 94%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 2
  • Ethyl (E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenoat
  • Zu einer eisgekühlten Suspension aus Natrium-t-butoxid (90,4 g, 941 mmol) in Toluol (1 l) wurde tropfenweise Triethylphosphonacetat (211,0 g, 941 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carbaldehyd (115,9 g, 782 mmol). Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurden Essigsäure (12 g, 200 mmol) und Wasser (604 ml) hinzugefügt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (525 ml), gefolgt durch eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumbicarbonat (263 ml), und unter reduziertem Druck reduziert. Methanol (525 ml) und Wasser (525 ml) wurden zu dem Rückstand hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 161,2 g (Ausbeute: 94%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 3
  • Ethyl 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl (E)-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-propenoat (160,0 g, 733 mmol) in Essigsäure (960 ml) wurde 5% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (32,0 g, 50% wasserhaltig) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 50°C 3,5 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre (Umgebungsdruck) gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat, das 156,7 g (Ausbeute: 97%) der Titelverbindung enthielt, wurde erhalten, welches dem nächsten Schritt zur Verfügung gestellt wurde.
  • Referenzbeispiel 4
  • 3-(6,7)-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure
  • Natriumacetat (59,2 g, 722 mmol) wurde in einer Lösung aus Ethyl 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionat (156,7 g, 711 mmol) in Essigsäure gelöst, die in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde. Zu der Lösung wurde tropfenweise Brom (708 g, 4,43 mol) hinzugefügt. Die Umsetzungsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann zu einer vorgekühlten 15%igen wäßrigen Lösung aus Natriumsulfit (2527 g) hinzugefügt, gefolgt durch Erhitzen unter Rückfluß mit Acetonitril (480 ml) für 2 Stunden. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 179,3 g (Ausbeute: 72%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 5
  • 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Eine Mischung aus 3-(6,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsäure (10,0 g, 28,6 mmol), Dichlormethan (35 ml), Thionylchlorid (5,11 g, 40,8 mmol) und N,N-Dimethylformamid (30 mg) wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Aluminiumchlorid (4,66 g, 43,3 mmol) zu der Umsetzungsmischung unterhalb von 0°C hinzugefügt, und dann wurde die Mischung 30 min lang gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde in vorgekühltes Methanol (200 ml) gegossen, dann 30 min lang gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen (500 ml), gefolgt durch Methanol (500 ml), um 7,9 g (Ausbeute: 89%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 6
  • 1,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on
  • Zu einer Suspension aus 4,5-Dibrom-1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (18,4 g, 55,4 mmol) in Methanol (400 ml) wurde 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (2,0 g, 50% wasserhaltig) hinzugegeben, gefolgt durch Natriumacetat (12,6 g, 154 mmol). Die Mischung wurde bei 40°C 1,5 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre (4 kgf/cm2) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend mit Methanol : Wasser = 5 : 1 umkristallisiert, um 8,0 g (Ausbeute: 83%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 7
  • (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril
  • Zu einer Lösung aus 1,2,6,7-Tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-on (250,0 g, 1,44 mol) und Diethyl(cyanomethyl)phosphonat (304,8 g, 1,72 mol) in Toluol (6,25 l) wurde tropfenweise 28%iges Natriummethoxid in Methanol (332,8 g, 1,72 mol) hinzugefügt. Nach Rühren für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde Wasser (2,5 l) zu der Umsetzungsmischung hinzugefügt, um die organische Phase abzutrennen, welche mit Wasser (1 l) gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 250,4 g (Ausbeute: 88%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 8
  • (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-inden)ethylaminhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus (E)-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)acetonitril (30,0 g, 152 mmol) in Toluol (500 ml) wurde Methanol (100 ml), eine 14,4%ige wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid (10,5 g) und Raney-Cobalt (44 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 35°C 5,5 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre (2 kgf/cm2) gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert war, wurden Wasser (160 ml) und 1N-HCl (150 ml) zu dem Filtrat hinzugegeben, dann wurde die Mischung bei 40°C 30 min lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und eine gesättigte wäßrige Lösung aus Natriumchlorid (320 ml) wurde hinzugefügt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 30,0 g (Ausbeute: 83%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 9
  • (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethylaminhydrochlorid
  • Ein Hastelloy-Autoklav (200 ml) wurde mit (E)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yliden)ethylamin (1,00 g, 5,00 mmol), Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3 (21,0 mg) und Methanol (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre beladen. In das Gefäß wurde Wasserstoffgas bis zu einem Druck von 100 Atmosphären eingeführt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 50°C gerührt. Der Druck wurde aus dem Umsetzungssystem entlassen bis auf normalen Druck, gefolgt durch die Bestimmung der Umwandlung und der optischen Reinheit des Produkts, (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC). Die Umwandlung betrug 100%, und die optische Reinheit betrug 88,8 e. e.
  • Toluol (10 ml) wurde zu dem Rückstand (1,02 g) hinzugegeben, der durch Konzentration unter reduziertem Druck erhalten wurde. Die Mischung wurde auf einem Eisbad abgekühlt, zu welcher unter Rühren 2%ige Chlorwasserstoffsäure (10 ml) hinzugegeben wurde. Die Umsetzungsmischung wurde 30 min lang gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rückstand (1,21 g) zurückzulassen. Das Konzentrat wurde in Methanol (5 ml) gelöst, zu welchem Aceton (10 ml) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und dann der Filtration ausgesetzt, um die Titelverbindung (0,64 g) zu sammeln. Weiter wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das Konzentrat (0,34 g) wurde aus einer Mischung aus Methanol (1,5 ml) und Aceton (3,0 ml) umkristallisiert, um die Titelverbindung (0,17 g, Gesamtausbeute 0,81 g, Ausbeute 68%) zu ergeben. Dieses Hydrochlorid wurde mit einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid verarbeitet, um (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamin zu ergeben. Die optische Reinheit des Produkts wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt, welche 100% e. e. betrug.
  • Referenzbeispiel 10
  • (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid (Verbindung A)
  • Zu einer Suspension aus (S)-2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylaminhydrochlorid (100,0 g, 417 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) bei 15°C wurde tropfenweise eine 7,1%ige wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid (538 ml) hinzugegeben. Propionylchlorid (44,4 g, 480 mmol) wurde tropfenweise zu der Umsetzungsmischung hinzugegeben. Rühren wurde bei Raumtemperatur 30 min lang fortgeführt. Wasser (800 ml) wurde hinzugefügt und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt durch Umkristallisation aus Etanol : Wasser = 1 : 2, um 99,5 g (Ausbeute: 92%) der Titelverbindung zu erhalten. Herstellungsbeispiel 1
    (1) Verbindung A 10,0 g
    (2) Lactose 60,0 g
    (3) Maisstärke 35,0 g
    (4) Gelatine 3,0 g
    (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Verbindung A (10,0 g), Lactose (60,0 g) und Maisstärke (35,0 g) wurden gemischt, und die Mischung wurde mit 10%iger (w/v) wäßriger Lösung aus gelöster Gelatine (Gelatine 3,0 g) unter Verwendung eines Gitters mit einer Maschengröße von 1 mm granuliert und bei 40°C getrocknet und gescreent. Das so erhaltene Granulat wurde mit Magnesiumstearat (2,0 g) gemischt und komprimiert, um unbeschichtete Tabletten zu ergeben. Die unbeschichteten Tabletten wurden mit Zucker beschichtet unter Verwendung eines Fluids, das Rohrzucker, Titandioxid, Talk und Gummi arabicum enthielt, und mit Bienenwachs poliert, um 1000 beschichtete Tabletten zu ergeben. Herstellungsbeispiel 2
    (1) Verbindung A 10,0 g
    (2) Lactose 70,0 g
    (3) Maisstärke 50,0 g
    (4) lösliche Stärke 7,0 g
    (5) Magnesiumstearat 3,0 g
  • Verbindung A (10,0 g) und Magnesiumstearat (3,0 g) wurden mit 70 ml einer wäßrigen Lösung aus gelöster löslicher Stärke (7,0 g der löslichen Stärke) granuliert.
  • Das Granulat wurde getrocknet und mit Lactose (70,0 g) und Maisstärke (50,0 g) gemischt. Die Mischungen wurden komprimiert, um 1000 Tabletten zu ergeben. Herstellungsbeispiel 3
    (1) Verbindung A 1,0 g
    (2) Lactose 60,0 g
    (3) Maisstärke 35,0 g
    (4) lösliche Stärke 3,0 g
    (5) Magnesiumstearat 2,0 g
  • Verbindung A (1,0 g), Lactose (50,0 g) und Maisstärke (35,0 g) wurden gemischt, und die Mischung wurde mit 30 ml einer 10%igen (w/v) wäßrigen Lösung aus sich lösender Gelatine (Gelatine 3,0 g) unter Verwendung eines Gitters mit einer Maschengröße von 1 mm granuliert und bei 40°C getrocknet und gescreent. Das so erhaltene Granulat wurde mit Magnesiumstearat (2,0 g) vermischt und komprimiert, um unbeschichtete Tabletten zu ergeben. Die unbeschichteten Tabletten wurden mit Zucker beschichtet unter Verwendung eines Fluids, das Rohrzucker, Titandioxid, Talk und Gummi arabicum enthielt, und mit Bienenwachs poliert, um 1000 beschichtete Tabletten zu ergeben.
  • Experimentalbeispiel (nicht gehörend zu der beanspruchten Erfindung)
  • Verfahren
  • Sechs weibliche Javaneraffen (Macaca fascicularis), mit einem Gewicht von 2,8–4,2 kg hausten individuell in einem Raum, der bei 24 ± 1°C gehalten wurde, mit einem Hell-dunkel-Zyklus von 12 h (Licht an 6:00). Unter Natriumpentobarbitalanästhesie wurden eine Edelstahlschraube und bipolare Elektroden für ein Elektroenzephalogramm (EEG), Elektromyogramm (EMG) und Elektrookulogramm (EOG) implantiert. Nach der Erholung von der Operation wurden die Affen gut an die Aufnahmekammer (60 × 60 × 80 cm) gewöhnt, die sich in einem schalldichten und elektrisch abgeschirmten Raum befand. Verbindung A (0,003 mg/kg) und/oder Triazolam (0,03 mg/kg) wurden oral 17:50–17:55 verabreicht. Verbindung A und Triazolam wurden in einer 0,5%igen Methylcelluloselösung suspendiert. Dem Kontrollaffen wurde 0,5% MC gegeben. Das Verhalten der Subjekte wurde unter Verwendung einer Videokamera mit Infrarotlichtsensitivität beobachtet. Die EEG, EMG und EOG wurden auf einer MO-Diskette mit einem Elektroenzephalographen (EE5518, NEC Medical Systems, Tokyo, Japan) aufgenommen. Alle Aufnahmen wurden von 18:00 bis 6:00 ausgeführt. Die EEG-Powerspektralanalyse wurde ebenfalls kontinuierlich mittels eines schnellen Fourier-Transformations (FFT)-Systems, das mit einem PC ausgerüstet war, ausgeführt. Basierend auf diesen EEG-, EMG- und EOG-Daten und auf dem Verhalten, das visuell in jeder 20 s-Epoche eingeschätzt wurde, klassifizierten wir die Schlaf-wach-Stadien gemäß Rechtshaffen und Kales (1968) im wesentlichen (d. h. Stadium W, Stadium 1 + 2, Stadium 3, Stadium 4 und Stadium der schnellen Augenbewegung (REM)). Die Latenzen jedes Schlafstadiums (der Zeit bis zum ersten Auftreten jedes Schlafstadiums) wurden ab 18:00 bestimmt. Das Auftreten jedes Schlafstadiums zur Nachtzeit und anderer Schlafparameter wurden ebenso bestimmt.
  • Resultate
  • Behandlung mit Verbindung A (0,003 mg/kg, p. o.) hatte keine signifikanten Wirkungen auf die Latenz irgendwelcher Schlafstadien. Triazolam (0,03 mg/kg, p. o.) allein produzierte ebenfalls keine signifikanten Wirkungen auf die Schlaflatenzen. Behandlung mit Triazolam (0,03 mg/kg) beeinflußte das allgemeine Verhalten nicht und verursachte keine Ataxie und Beruhigung, während diese beobachtet wurden, wenn hohe Triazolamdosen verabreicht werden. Die Wirkungen der Co-Verabreichung der Verbindung A und von Triazolam auf die Schlaflatenz sind in 1 gezeigt. Die Co-Verabreichung der Verbindung A und von Triazolam verkürzte die Latenzen des tiefen slow wave-Schlafes, Stadium 3 und Stadium 4, und verkürzte signifikant die Latenz des Stadium 4-Schlafes. Die Co-Verabreichung hatte ebenso keine signifikanten Wirkungen auf das allgemeine Verhalten der Affen.
  • Es ist klar, daß Verbindung A in Kombination mit Triazolam eine ausgezeichnete Wirkung auf die Schlafunregelmäßigkeiten ohne die Nebenwirkungen hat.
  • (Rechtschaffen, A. und Kales, A. A.: A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Sugjects. Bethersda, M. D., US Department of Health, Education and Welfare, 1968.)
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schlafunregelmäßigkeiten, welche (S)-N-[2-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)-ethyl]propionamid (Verbindung A) in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam, in einer Dosierungsform oder in unabhängigen Dosierungsformen umfaßt, und das Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung, welches das Verabreichen der Zusammensetzung an ein Säugetier umfaßt, ist nützlich zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung beispielsweise von Schlafunregelmäßigkeiten [z. B. primärer Insomnie, Schlafwach-Rhythmus-Fehlzuständen (z. B. Schichtarbeitssyndrom, Zeitzonensyndrom (Jetlag). Verbindung A ist unabhängig nützlich zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung beispielsweise von Schlafunregelmäßigkeiten [z. B. primärer Insomnie, Schlaf-wach-Rhythmus-Fehlzuständen (z. B. Schichtarbeitssyndrom, Zeitzonensyndrom (Jetlag)).

Claims (2)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln oder zum Vorbeugen von Schlafstörungen welche (S)-N-[2-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid in Kombination mit wenigstens einem aktiven Bestandteil ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam umfaßt.
  2. Verwendung einer Zusammensetzung aus (S)-N-[2-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamid mit wenigstens einem aktiven Bestandteil ausgewählt aus Zolpidem, Zopiclon und Brotizolam zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln oder zum Vorbeugen von Schlafstörungen.
DE69910795T 1998-06-09 1999-06-08 Pharmazeutische kombination mit einer trizyclischen verbindung und mindestens einer von zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung oder verhinderung von schlafstörungen Expired - Lifetime DE69910795T2 (de)

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