DE69636308T2 - Tumornekrosefaktor alpha (tnf-alpha) hemmende arzneistoffe - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Hemmung der Erzeugung oder Blockierung der Wirkung von Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie zum Vorbeugen oder Lindern von Erkrankungen und Zuständen, welche mit diesem Cytokin im Zusammenhang stehen, wie beispielsweise septischer Schock und Kachexie. Als Wirkstoff umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen die stereospezifischen (+) Enantiomere mit (3S,4S)-Konfiguration von Δ6-Tetrahydrocannabinol (THC)-artigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie hierin weiter unten definiert sind.
  • Figure 00010001
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Tumornekrosefaktor α (TNF-α) ist ein pleiotropes Cytokin, welches sowohl mit durch eine Entzündung gekennzeichneten Reaktionen und immunologischen Reaktionen als auch mit der Pathogenese von endotoxischem und septischem Schock in Zusammenhang steht (zusammengefasst von Tracey und Cerami, Ann. Rev. Med. 45, 491-503, 1994; Glauser et al. Clin. Infect. Dis. 18, Suppl. 2, 205-216, 1994). TNF ist eines von mehreren Cytokinen, welche hauptsächlich durch mononukleare phagozytische Zellen als Reaktion auf verschiedene Stimuli freigesetzt werden. Obwohl die Rolle von Cytokinen bei pathophysiologischen Zuständen noch nicht vollständig aufgeklärt worden ist, scheint es, dass TNF-α in der Kaskade von Verletzung und Sterblichkeit ein wichtiger Mediator ist.
  • Unter den schweren Krankheitszuständen, welche mit der Erzeugung von TNF-α in Zusammenhang stehen, umfasst eine unvollständige Liste die folgenden: septischer Schock, endotoxischer Schock, Kachexiesyndrome, welche mit bakteriellen Infektionen in Zusammenhang stehen (z.B. Tuberkulose, Meningitis), virale Infektionen (z.B. AIDS), parasitäre Infektionen (z.B. Malaria) und neoplastische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, einschließlich einiger Formen von Arthritis (insbesondere rheumatoide und degenerative Formen) und negativen Effekten, welche mit einer Behandlung zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung in Zusammenhang stehen.
  • Septischer Schock ist ein oftmals letales Syndrom, welches mit der massiven Freisetzung von Wirtscytokinen aufgrund von Stimuli in Zusammenhang steht, welche auf invasiven Mikroorganismen vorliegen oder durch diese freigesetzt werden. Diese invasiven Stimuli induzieren eine polyklonale Stimulierung des infizierten Immunsystems des Wirts und umfassen sowohl Lipopolysaccharide (LPS), ein Endotoxin, das B-Zellen und Makrophagen stimuliert, als auch Superantigene, wobei es sich um Exotoxine handelt, welche T-Zellen stimulieren.
  • Septischer Schock wurde allgemein als Folge einer Infektion mit gram-negativen Bakterien angesehen, aber es ist nun auch klar, dass er sich auch aus einer Infektion mit gram-positiven Mikroorganismen ergeben kann und wahrscheinlich auch durch Pilze, Viren und Parasiten. Der Mikroorganismus selbst, seine Komponenten oder Produkte veranlassen in den Wirtszellen, insbesondere den Makrophagen, dass Entzündungsmediatoren wie beispielsweise TNF-α freigesetzt werden, wodurch eine Kaskade von Ereignissen initiiert wird, welche zu Kachexie, Sepsissyndrom und septischem Schock führen. TNF-α ist ein Hauptmediator, welcher septischen Schock initiiert und hebt sich deshalb als mögliches therapeutisches Ziel hervor (Lynn und Cohen, Lin. Infect. Dis. 20, 143-158, 1995).
  • Trotz ausgedehnter Verbesserungen in der Intensivbetreuung und Antibiotikatherapie bleibt septischer Schock mit einer sehr hohen Sterblichkeitsrate (30-90%) verbunden. Die schlechte Prognose für dieses Syndrom ist darin begründet, dass diese schwere Komplikation einer Infektion zu multiplem Organversagen führt, auch dann, wenn die eigentliche Infektion selbst erfolgreich behandelt wird. Es ist deshalb offensichtlich, dass wirksame Therapien für dieses Syndrom ein unerfülltes medizinisches Bedürfnis darstellen.
  • Es sind verschiedene Therapien zur Behandlung von septischem Schocksyndrom vorgeschlagen worden, aber bis jetzt hat keine von diesen bewiesen, dass sie klinisch wirksam ist. Antikörper gegen TNF-α beugen den schädlichen Wirkungen von Superantigen (Miethke et al., J. Exp. Med. 175, 91-98, 1992) oder LPS (Beutler et al., Science 229, 869-871, 1985) vor. Die Verwendung von Anti-TNF-Antikörpern zur Behandlung von septischem Schock wird beispielsweise in WO 92/16553 (Centocor Inc.) offenbart. WO 92/01472 (Celltech Ltd.) offenbart ein polyvalentes Immunoglobulin, welches zur Behandlung von Erkrankungen verwendet wird, welche mit erhöhten Cytokinmengen in Zusammenhang stehen. Verschiedene Cytokine, die eine TNF-Absonderung hemmen, können auch die Toxizität eines LPS-Einflusses verringern (Tzung et al., Eur. J. Immunol. 22, 3097-3101, 1992; Gerard et al., J. Exp. Med. 177, 547-550, 1993).
  • Lösliche Formen des TNF-Bindungsproteins (TBP) (Nophar et al. EMBO J., 9, 3269-3278, 1990) können der Wirkung von TNF durch Vorbeugen und Bindung an dessen Rezeptoren vorbeugen.
  • Spezifische Verbindungsklassen wurden zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit erhöhtem TNF oder anderen Entzündungsmediatoren in Zusammenhang stehen, vorgeschlagen, wie es beispielsweise offenbart ist in WO 95/11014 (Searle & Co.); WO 95/09627, WO 95/09624 und WO 95/09623 (SmithKline Beecham Corp.); WO 95/09619 (Wellcome Found.); WO 95/03051 (Pharmacia AB); WO 95/01980 (Pfizer Inc.); EP 629401 (Bayer AG); WO 93/14082 (SmithKline Beecham Corp.); und WO 89/05145 (Hoechst Roussel Pharm. Inc.).
  • Keine dieser Offenbarungen ist für die vorliegende Erfindung relevant, welche sich mit einer Verbindungsklasse auseinandersetzt, welche als nicht psychotrope Analoga von Tetrahydrocannabinol (THC) entwickelt wurden, dem wirksamen Bestandteil von Marihuana. Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in den US-Patenten Nr. 4,179,517 und 4,876,276 und 5,284,867 offenbart. Wie es in diesen US-Patenten offenbart ist, sind diese im Wesentlichen reinen synthetischen (+)-(3S,4S)-THC-Derivate und Analoga frei von jeglichen unerwünschten cannabimetischen psychotropen Nebenwirkungen. Diese bekannten Verbindungen wurden mit schmerzstillender, antiemetischer, antiglaukomer und neuroprotektiver Wirkung beschrieben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun offenbart, dass sowohl diese bekannten Verbindungen als auch einige neue Verbindungen zusätzlich zu schmerzstillender, antiemetischer, neuroprotektiver und Antiglaukoma-Aktivität aufgrund ihrer Fähigkeit, die Erzeugung oder Wirkung von TNF-α zu blockieren unerwarteterweise auch gegen die oben genannten Erkrankungen und Zustände wirksam sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt bereit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zum Schutz vor septischem Schock, zur Behandlung von endotoxischem Schock, zur Behandlung von Kachexie, welche mit bakteriellen Infektionen, viralen Infektionen, parasitären Infektionen oder neoplastischen Erkrankungen in Zusammenhang steht, zur Behandlung von Kräfteauszehrung, welche mit AIDS, Tuberkulose oder Neoplasie in Zusammenhang steht; Abmildern parasitärer Infektionen, Behandeln von Immunerkrankungen oder multipler Sklerose oder Behandeln der nachteiligen Wirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die oben dargelegten Zwecke, in welchen der Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist:
    Figure 00050001
    mit der (3S,4S)-Konfiguration und frei von jeglichen unerwünschten Cannabis nachahmenden psychotropen Nebenwirkungen,
    wobei A---B gegebenenfalls eine 1 (2) oder 6 (1) Doppelbindung darstellt, R
    • (a) -Q, wobei Q eine heterozyklische Gruppe mit einem labilen Wasserstoffatom ist, so dass die Gruppe als Analogon einer Carbonsäure wirkt;
    • (b) -R'X, wobei R' C1-C5-Alkyl ist und X Halogen ist, -OR'', wobei R'' Wasserstoff, C1-C5-Alkyl ist, oder -OC(O)R''', wobei R''' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist;
    • (c) -R'N(R'')2, wobei R' C1-C5-Alkyl ist, und jeder R'', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist, gegebenenfalls enthaltend eine terminale -OR''' oder -OC(O)R''' Gruppe, wobei R''' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist;
    • (d) -R', wobei R' C1-C5-Alkyl ist;
    • (e) -R'OR''', wobei R' C1-C5-Alkyl ist und R''' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist; oder
    • (f) -R'-C(O)OR''' ist, wobei R' fehlen kann und R' und R''' wie oben definiert sind; G (a) Halogen, (b) C1-C5-Alkyl, oder (c) -OR1 ist, wobei R1 (a') -R'', wobei R'' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist, gegebenenfalls enthaltend eine terminate -OR''' oder eine -OC(O)R''' Gruppe, wobei R''' Wasserstoff oder ein C1-C5-Alkyl ist, oder (b') -C(O)R''' ist, wobei R''' wie zuvor definiert ist; und R2 (a) C1-C12-Alkyl, (b) -OR'''', wobei R'''' ein geradkettiges oder verzweigtes C2-C9-Alkyl ist, das am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, oder (c) -(CH2)nOR''' ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und R''' Wasserstoff oder ein C1-C5-Alkyl ist.
  • In einer gegenwärtig bevorzugten Gruppe an Verbindungen bezeichnet R2 einen 1,1-Dimethylalkylrest oder einen 1,2-Dimethylalkylrest mit insgesamt wenigstens 7 Kohlenstoffatomen.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl ist. Es sind diese Ausführungsformen von R2, welche in THC und seinen Analogen vorgefunden werden. Jedoch wird für die Cytokin-hemmende Aktivität, welche die vorliegende Erfindung kennzeichnet, angenommen, dass beliebige niedere Alkylsubstituenten oder Alkylsubstituenten im mittleren Bereich an dieser Position geeignet sind.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 zeigt den abschwächenden Effekt von HU-211 auf TNF-Aktivität (1A) und beim Verringern von TNF-Mengen in Serum von Mäusen (1B) im Anschluss an die Verabreichung von Endotoxin, LPS.
  • 2 zeigt den schützenden Effekt von HU-211 bei der Vorbeugung der Sterblichkeit von Mäusen im Anschluss an die Verabreichung von LPS allein (2A) oder im Anschluss an dessen Verabreichung an Galactoseamin-sensibilisierte Mäuse (2B).
  • 3 zeigt den günstigen Effekt von HU-211 auf Blutdruck (3A) und auf das Hämatokrit (3B) von Ratten im Anschluss an LPS-Verabreichung.
  • 4 zeigt den günstigen Effekt von HU-211 auf das klinische Resultat (A, in welchem NSS für einen Wert zur Einstufung des neurologischen Zustands (Neurological Severity Score) steht), auf TNF-Mengen (B) und auf Hirnödem (C) in Rattengehirn nach einer geschlossenen Kopfverletzung. Die Effekte auf Pentoxifyllin sind zum Vergleich gezeigt (B, C).
  • 5 zeigt den günstigen Effekt von HU-211 bei Collagen-induzierter Arthritis in Ratten.
  • 6 zeigt das verbesserte klinische Ergebnis bei experimenteller allergischer Enzephalomyelitis in mit HU-211 behandelten Ratten.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt bereit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zum Schutz vor septischem Schock, zur Behandlung von endotoxischem Schock, zur Behandlung von Kachexie, welche mit bakteriellen Infektionen, viralen Infektionen, parasitären Infektionen oder Tumorleiden in Zusammenhang steht; zur Behandlung von Kräfteauszehrung welche mit AIDS, Tuberkulose oder Neoplasie in Zusammenhang steht, zur Verbesserung parasitärer Infektionen, zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder multipler Sklerose oder zur Behandlung von nachteiligen Wirkungen, welche mit einer Behandlung zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung im Zusammenhang stehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die oben dargelegten Zwecke, in welchen der Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist:
    Figure 00080001
    mit der (3S,4S)-Konfiguration und frei von jeglichen unerwünschten Cannabis nachahmenden psychotropen Nebenwirkungen,
    wobei A---B gegebenenfalls eine 1 (2) oder 6 (1) Doppelbindung darstellt,
    R
    • (a) -Q, wobei Q eine heterozyklische Gruppe mit einem labilen Wasserstoffatom ist, so dass die Gruppe als Analogon einer Carbonsäure wirkt;
    • (b) -R'X, wobei R' C1-C5-Alkyl ist und X Halogen ist, -OR'', wobei R'' Wasserstoff, C1-C5-Alkyl ist, oder -OC(O)R''', wobei R''' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist;
    • (c) -R'N(R'')2, wobei R' C1-C5-Alkyl ist, und jeder R'', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist, gegebenenfalls enthaltend eine terminate -OR''' oder -OC(O)R''' Gruppe, wobei R''' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist;
    • (d) -R', wobei R' C1-C5-Alkyl ist;
    • (e) -R'OR''', wobei R' C1-C5-Alkyl ist und R''' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist; oder
    • (f) -R'-C(O)OR''' ist, wobei R' fehlen kann und R' und R''' wie oben definiert sind; G (a) Halogen, (b) C1-C5-Alkyl, oder (c) -OR1 ist, wobei R1 (a') -R'', wobei R'' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist, gegebenenfalls enthaltend eine terminale -OR''' oder eine -OC(O)R''' Gruppe, wobei R''' Wasserstoff oder ein C1-C5-Alkyl ist, oder (b') -C(O)R''' ist, wobei R''' wie zuvor definiert ist; und R2 (a) C1-C12-Alkyl, (b) -OR'''', wobei R'''' ein geradkettiges oder verzweigtes C2-C9-Alkyl ist, das am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, oder (c) -(CH2)nOR''' ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und R''' Wasserstoff oder ein C1-C5-Alkyl ist.
  • In einer gegenwärtig bevorzugten Gruppe an Verbindungen bezeichnet R2 einen 1,1-Dimethylalkylrest oder einen 1,2-Dimethylalkylrest mit insgesamt wenigstens 7 Kohlenstoffatomen.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R2 1,1-Dimethylheptyl oder 1,2-Dimethylheptyl ist. Es sind diese Ausführungsformen von R2, welche in THC und seinen Analogen vorgefunden werden. Jedoch wird für die Cytokin-hemmende Aktivität, welche die vorliegende Erfindung kennzeichnet, angenommen, dass beliebige niedere Alkylsubstituenten oder Alkylsubstituenten im mittleren Bereich an dieser Position geeignet sind.
  • Eine bevorzugte Verbindung, mit der viele der physiologischen Experimente ausgeführt worden sind, ist die Verbindung, welche als das (+)-(3S,4S)-1,1-Dimethylheptylhomologe von 7-Hydroxy-Δ6-tetrahydrocannabinol bezeichnet werden kann. Diese Verbindung wird hierin im Folgenden als HU-211 bezeichnet oder durch den chemischen Trivialnamen Dexanabinol.
  • Es wird betont, dass alle Verbindungen, welche die (+)-(3S,4S)-Konfiguration aufweisen, im Wesentlichen frei vom (-)-(4R,4R)-Enantiomer sind, wobei von letzterem bekannt ist, dass es die unerwünschten psychotropen Nebenwirkungen aufweist. Daher wurden beispielsweise die Enantiomere des synthetischen Cannabinoids 7-Hydroxy-Δ6-tetrahydrocannabinol 1,1-Dimethylheptylhomologen beschrieben (Mechoulam, R. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1: 315-319, 1990; Mechoulam, R. et al., Experientia 44: 762-764, 1988).
  • Das (-)-(3R,4R)-Enantiomer, welches hierin als HU-210 bezeichnet wird, ist eine hochwirksame Cannabis nachahmende Verbindung (fast 100-mal wirksamer als Δ-1-Tetrahydrocannabinol, die wirksame Komponente von Haschisch). Das (+)-(3S,4S)-Enantiomer, welches als HU-211 bezeichnet wird, ist als Cannabis nachahmendes Mittel unwirksam, auch bei Dosierungen mehrere tausendmal höher als ED50-Wert von HU-210 (Mechoulam, R. et al., Experientia 44: 762-764, 1988), wohingegen bekannt ist, dass es als neuroprotektives Mittel, als schmerzstillendes Mittel und als antiemetisches Mittel wirksam ist.
  • Eine andere Familie stereospezifischer Verbindungen, welche in den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt, ist die Analoga-Familie umfassend (3S,4S)-delta-6-Tetrahydrocannabinol-7-carbonsäuren und Derivate davon, in welchen R in Formel (I) eine Carbonsäure trägt, wie es beispielhaft durch die Prototyp-Verbindung HU-245 dargestellt ist. HU-245 und ihre Analoga werden in der internationalen Patentanmeldung WO 93/05031 offenbart.
  • Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie hierin definiert im Wesentlichen frei von Cannabis nachahmender Wirkung auf das Zentralnervensystem.
  • Pharmakologie
  • Die neuen Zusammensetzungen enthalten zusätzlich zum Wirkstoff herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel und desgleichen. Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln oder dgl. können durch Mischen des Wirkstoffs mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Bestandteilen wie beispielsweise Stärkemehl, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat und Gummiharzen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die Tabletten oder Pillen können beschichtet oder anderweitig vermengt werden mit pharmazeutisch annehmbaren Materialien, welche im Fachbereich dafür bekannt sind, eine Arzneimittelformform bereitzustellen, welche eine verlängerte Wirkung oder verzögerte Freisetzung gewährt. Andere feste Zusammensetzungen können als Zäpfchen zur rektalen Verabreichung hergestellt werden. Flüssige Formen können zur oralen Verabreichung oder für Injektionen hergestellt werden, wobei der Begriff subkutane, transdermale, intravenöse, intrathekale und andere parenterale Verabreichungswege einschließt. Die flüssigen Zusammensetzungen umfassen sowohl wässrige Lösungen, mit oder ohne organische Colösungsmittel, wässrige oder ölige Suspensionen, mit Geschmack versehene Emulsionen mit essbaren Ölen als auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu Aerosolen, zur intranasalen Verabreichung und ähnlichen Verabreichungen ausgebildet werden.
  • Die wirksame Dosis für Menschen liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,05 mg bis 50 mg pro kg Körpergewicht, bei einem Verabreichungsschema von 1 bis 4-mal am Tag oder durch konstante Infusion. Es kann jedoch auch eine Verabreichung alle 2 Tage oder auch weniger häufig möglich sein, da das Arzneimittel eine eher verlängerte Wirkung aufweist. Der bevorzugte Bereich der Dosierung liegt im Bereich von 0,1 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht.
  • Jedoch ist es für den Fachmann offensichtlich, dass die Dosierungen entsprechend der zu behandelnden Krankheit, dem Verabreichungsverfahren, dem Alter des Patienten, dem Gewicht, Kontraindikationen und dgl. durch den behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Alle oben definierten Verbindungen sind Inhibitoren des Tumornekrosefaktors α (TNF-α) und können als wirksame Bestandteile von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von einem oder gleichzeitig mehreren Symptomen der oben definierten Erkrankungen verwendet werden. Die wirksamen Dosierungen sind im Wesentlichen ähnlich und der stärker ausgeprägte Effekt ist die Hemmung von TNF-α-Erzeugung zusätzlich zu den bekannten Eigenschaften dieser Verbindungen. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ihre günstigen Effekte durch andere Mechanismen ausüben können und, dass sie insbesondere der Wirkung von TNF-α indirekt durch ihre Induktion von und/oder Wirkung auf andere Cytokine vorbeugen können. Beispielsweise können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sowohl einer IL-1- und IL-6-Erzeugung als auch einer durch Stickoxid verursachten Vergiftung vorbeugen oder wenigstens abmildern.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden für die oben definierten Zwecke in herkömmlichen pharmazeutischen Formen verabreicht, mit den erforderlichen Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Hilfsmitteln, etc., zur Erzeugung einer physiologisch annehmbaren Formulierung. Sie können über einen beliebigen Weg der üblichen Verabreichungswege verabreicht werden. Die erforderliche Dosis für Menschen liegt im Bereich von 0,005 mg/kg bis 50 mg/kg pro Einheit Dosierungsform. Die am stärksten bevorzugte Dosiseinheit liegt im Bereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht.
  • Es wird anerkannt, dass die am besten geeignete Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von der Art der Verletzung oder der Erkrankung, welche zu behandeln ist, abhängig ist. Daher wird die Behandlung von septischem Schock eine systemische Verabreichung des Arzneimittels so schnell wie möglich nach Diagnose des Zustands erfordern. Andererseits wird eine Verringerung oder eine Prophylaxe eines chronisch degenerativen Schadens notwendigerweise eine anhaltende Dosierungsverabreichungskur erfordern.
  • HU-211 vermittelt signifikanten Schutz in verschiedenen Modellen zu septischem Schock, welche mit bakterieller Infektion in Zusammenhang stehen oder in Modellen zu traumatischem Schock.
  • Therapeutisch wirksame Mengen der Medikamente der vorliegenden Erfindung können an einen Patienten verabreicht werden. Der Begriff Verabreichung, wie er hierin verwendet wird, umfasst orale, parenterale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale, intrathektale, rektale und intranasale Verabreichung.
  • Es wurde kürzlich gezeigt, dass das pharmakologische Profil von HU-211 und anderen Verbindungen, welche die Wirkstoffe der vorliegenden Zusammensetzungen bilden, die Induktion von Stereotypie und Fortbewegungshyperaktivität umfassen (Feigenbaum et al., 1989 ibid.). Diese Effekte wurden für Dosierungen beobachtet, welche weit über solche Dosierungen hinausreichen, welche zur Verwendung in Verbindung mit der Repression von Cytokinen gedacht sind. Tatsächlich zeigten klinische Phase-I-Versuche mit HU-211, welches an gesunde menschliche Freiwillige intravenös verabreicht wurde, keinen Beleg für Toxizität oder Psychoaktivität dieser Verbindungen innerhalb der Dosisbereiche, welche zur Verwendung im Menschen gedacht sind.
  • Testsysteme
  • Eine Bewertung der therapeutischen Wirkungen von HU-211 und seinen Analogen ist nun in einer Reihe von Untersuchungssystemen mit ansteigender Verfeinerung zur Unterstützung der Verwendbarkeit dieser Arzneimittel als Inhibitoren von TNF-α durchgeführt wurden.
  • Die TNF hemmenden und/oder schützenden Effekte wurden sowohl in vitro als auch in vivo bewertet. Diese günstigen schützenden Effekte wurden in den im Folgenden beschriebenen Systemen untermauert:
  • (a) Erniedrigung der TNF-Erzeugung in Rattengehirn nach LPS-Verabreichung:
  • Die Verabreichung von LPS an Versuchstiere löst die Biosynthese großer TNF-Mengen aus. Nach Bindung an seinen Rezeptor induziert TNF eine breite Vielfalt an zellulären Reaktionen, welche mit der Pathogenese von septischem Schock in Zusammenhang stehen.
  • Ratten, welchen LPS in ihr Gehirn injiziert wird (intra-zerebral-ventrikular, icv, Injektion) dienen als Modell für endotoxischen Schock und die Fähigkeit der Verbindungen, die Erzeugung beliebiger anderer Mediatoren im Gehirn (z.B. TNF, Interleukine) zu hemmen, welche als Reaktion auf LPS aktiviert werden, ist ein Maß für ihre Wirksamkeit als anti-endotoxisches Mittel.
  • (b) Verringerte TNF-Mengen im Serum von Mäusen nach LPS-Verabreichung:
  • Eine frühe Reaktion auf LPS-Verabreichung ist die Erhöhung von TNF-Serummengen, welche bei 1,5 bis 2 h nach LPS-Verabreichung einen Höhepunkt erreicht. Mäuse, welche mit LPS behandelt sind, dienen als Modell für den Effekt von Arzneimitteln bei der Verringerung von TNF-Mengen unter diesen Bedingungen.
  • (c) Verringerte LPS-induzierte Hypotension in der Ratte:
  • Ein markantes Anzeichen für Endotoxämie ist Hypotension und die Wirkung eines Arzneimittels auf den mittleren arteriellen Blutdruck (MAPA) zeigt dessen Wirksamkeit als Mittel gegen endotoxischen Schock. Die Schutzwirkung einer Testverbindung wird in Ratten bewertet, welche mit LPS behandelt sind, und in welchen der Blutdruck und andere Vitalfunktionen für bis zu 4 h nach Induktion von Endotoxämie überwacht werden.
  • (d) Verbessertes klinisches Ergebnis nach einer geschlossenen Kopfverletzung in Ratten:
  • Eine geschlossene Kopfverletzung steht im hoher Sterblichkeit und Erkrankungsrate in Zusammenhang. Sie induziert Ödembildung, Disruption der Blut-Hirn-Schranke (blood brain barrier, BBB), neuronalen Zelltod und Beeinträchtigung motorischer und kognitiver Funktionen. Tiere, welche in einer kontrollierten Art und Weise einem Schädeltrauma unterzogen wurden, dienen als Modelle, in welchen Arzneimittel hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit getestet werden. Testverbindungen können sowohl hinsichtlich eines verbesserten klinischen Ergebnisses als auch zur Verringerung von Ödemen, welche durch eine geschlossene Kopfverletzung induziert werden, bewertet werden. Die Fähigkeit von Verbindungen, die Schwere neurologischer Symptome zu verringern und die Fähigkeit, Gehirnödeme zu verringern, wird als Maß ihrer Wirksamkeit zur Verringerung von Gehirnschaden angesehen.
  • (e) Verbessertes klinisches Ergebnis bei experimentellen Autoimmunerkrankungen in Ratten:
  • Autoimmunerkrankungen stehen mit erhöhten TNF-Mengen in Zusammenhang. Die Modelle, welche am zweckmäßigsten untersucht werden, sind experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE) und experimentelle autoimmune Arthritis in Nagetieren. EAE ist eine autoimmune neurologische Erkrankung, welche durch Sensibilisierung von Tieren für das Myelin-basische Protein aus dem zentralen Nervensystem ausgelöst wird, welches auch als basisches enzephaloides Protein bekannt ist. Viele gehen davon aus, dass EAE ein Modell für die humane Erkrankung multiple Sklerose darstellt. Experimentelle autoimmune Arthritis wird in Tieren durch Immunisierung mit Collagen in vollständigem Freud'schen Adjuvans induziert. Es wurde die Fähigkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel I untersucht, den klinischen Symptomen dieser Autoimmunerkrankungen vorzubeugen oder diese abzumildern.
  • Jedes dieser Systeme stellt einen Aspekt endotoxischer Toxizität dar, welcher durch Eingreifen mittels pharmazeutischer Mittel behandelbar ist. Es ist wahrscheinlich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ihre gezeigten Schutzeffekte aufgrund ihrer Fähigkeit zur Vorbeugung der TNF-α-Erzeugung ausüben. Trotzdem kann nicht ausgeschlossen werden, dass ihre Aktivität durch andere Cytokine oder zusätzliche Mechanismen vermittelt wird.
  • Das Prototyp-Arzneimittel, welches zur Bewertung der Vorbeugung einer Freisetzung von TNF-α verwendet wurde, ist die Verbindung Pentoxifyllin, ein bekannter Inhibitor der TNF-Freisetzung, und wir haben die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den biologischen Wirkungen dieser Verbindung und HU-211 bewertet, wie es in Tabelle 1 zusammengefasst ist.
  • Diese Bewertung unterstützt deutlich das Konzept, dass HU-211 nicht nur durch Blockierung der Freisetzung des Tumornekrosefaktors wirkt. Vielmehr sind die therapeutischen Wirkungen von HU-211 zusätzlichen Mechanismen zuzuschreiben, welchen u.a. die Suppression der TNF-Erzeugung oder die Blockierung der TNF-Wirkung umfassen.
  • Es ist wichtig, dass gezeigt wurde, dass die Wirkung dieser Verbindungen stereospezifisch ist und dass die psychotropen (-)-Verbindungen in diesen Systemen eine geringere Wirkung aufweisen oder sogar wirkungslos sind. Daher ist HU-210 bei der Vorbeugung der TNF-Wirkung in vivo nicht wirksam. Dies unterstützt das Konzept, dass die Suppression von TNF nicht die bekannte immunomodulatorische Wirkung ist, wie es für eine Vielzahl psychoaktiver Enantiomere von Cannabinoiden und Analogen beschrieben worden ist (Lynn und Herkenham, J. Pharmacol. and Exp. Ther., 286, 1612-1623, 1993). Auch wenn die (-)-Verbindungen so wirksam wären wie die (+)-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, würde die schwere psychotrope Wirkung der erstgenannten ihre medizinische Verwendung untragbar machen.
  • Verbindungen
  • Experimente haben gezeigt, dass das (+)-(3S,4S)-Stereoisomer der Verbindung der Formel I, worin A--B eine 6(1)-Doppelbindung bezeichnet, R Methyl ist, G OH ist und R2 1,1-Dimethylheptyl ist und die Verbindung der Formel (I), wobei A--B eine 1(2)-Doppelbindung bezeichnet, R Methyl ist, G OH ist und R2 1,1-Dimethylheptyl ist, wobei beide Verbindungen im Wesentlichen frei vom (-)-(3R,4R)-Enantiomer sind, praktisch die gleiche Wirkung aufweisen wie die als HU-211 bezeichnete Verbindung. Die erstgenannte Verbindung wird in US-Patent Nr. 4,179,517 als Vb bezeichnet, die letztgenannte Verbindung ist darin Verbindung XIb.
  • Darüber hinaus wurde herausgefunden, dass einige neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R CH2OR' bezeichnet und R' eine Acylgruppe bezeichnet, ebenfalls die gewünschte Wirkung aufweisen. Diese neuen Verbindungen können beispielsweise durch Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, wobei R CH2OH bezeichnet und G OH ist unter Bedingungen, welche die Bildung der gewünschten Monoester mit relativ hoher Ausbeute begünstigen.
  • Unter den neuen, untersuchten Verbindungen sind Monoester einschließlich Nikotinat, Succinat und Maleat bevorzugt. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen umfassen den Glycinatester und N-substituierte Glycinatestersalze, wie beispielsweise die Trimethyl- und Triethylammoniumacetatderivate von HU-211. Diese neuen Verbindungen weisen den zusätzlichen Vorteil auf, dass sie in etwas wässrigen Lösungen löslich sind, wohingegen die Stammverbindungen extrem hydrophob sind.
  • Der hoch lipophile Charakter von HU-211 ermöglicht es der Verbindung, in das zentrale Nervensystem einzutreten, so wie es einfach die Blut-Hirn-Schranke passiert. Jedoch ist die hohe Fettlöslichkeit auch mit sehr geringer Löslichkeit in Wasser verbunden. Dies gestaltet die Entwicklung von Formulierungen, welche zur intravenösen Verabreichung von HU-211 geeignet sind, schwierig, wodurch seine klinische Anwendung behindert wird. Wasserlösliche Derivate von HU-211, welche dahingehend konzipiert worden sind, dass sie das Arzneimittel durch Hydrolyse im Anschluss an i.v.-Verabreichung freisetzen, könnten dieses Problem ausräumen und werden als Prodrugs verwendet. Andererseits könnten die erhaltenen Derivate, wenn sie hydrolytisch stabil sind, aber intrinsische biologische Wirkung aufweisen, als leicht zu formulierende Analoga (stammverwandte) verwendet werden, welche eine signifikante NMDA-Antagonistwirkung besitzen.
  • Die neuen Derivate werden durch Anbringen polarer Gruppen oder eine permanente Ladung tragender Gruppen an die allylische Hydroxylfunktion (C-7) oder die phenolische (C-3') Hydroxylfunktion von HU-211 erhalten, wobei diese beiden Stellen für eine reversible strukturelle Modifizierung geeignet sind, durch einen Carboxylsäureester oder eine Phosphatverknüpfung.
  • Beispiele
  • TNF wird durch mononukleäre Phagozyten und von Astrozyten in Reaktion auf eine Infektion oder ein Endotoxin freigesetzt. Es wurde gesagt, dass TNF den tödlichen Effekt von endotoxischem Schock vermittelt. In den folgenden Beispielen beschreiben wir die Verwendung von LPS als Modell für endotoxischen Schock in Ratten und Mäusen und den Effekt von HU-211 auf a) die TNF-Erzeugung in Antwort auf LPS-Anregung und auf b) einige physiologische Anzeichen von LPS-Toxizität. Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen.
  • Physiologisches Beispiel 1: Die Wirkung von HU-211 auf die TNF-Erzeugung im Rattengehirn nach LPS-Verabreichung.
  • Es wurde die biologische Wirkung (Bioassay) von TNF in Extrakten, welche aus Rattenhirnen nach intrazerebraler Injektion von LPS hergestellt worden waren, beurteilt. Die LPS-Verabreichung löst die Erzeugung von TNF aus und der Effekt von HU-211 und anderen Analoga, welche 15 min vor LPS verabreicht wurden, wurde 2 h später bewertet.
  • HU-211 und HU-245 schwächten den Anstieg der biologischen Wirkung von TNF in Homogenaten, welche aus Gehirnen von LPS-behandelten Ratten hergestellt worden waren, signifikant ab.
  • Experimentelles Vorgehen:
  • LPS (50 μg, gelöst in 20 μl Salzlösung) wurde in das Seitenventrikel des Gehirns injiziert und innerhalb von 5 min nach der Injektion wurde HU-211 7,5 mg/kg iv verabreicht. 2 Stunden später wurden die Ratten dekapitiert, ihre Gehirne entfernt und Segmente des Corticogewebes zur Extraktion in DMEM (Dulbeccos modifiziertes Eagle-Medium) und Analyse der biologischen Wirkung unter Verwendung eines Bioassays entnommen (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 14, 615-619, 1994).
  • Ergebnisse:
  • Die Wirkung von TNF (ausgedrückt als S50, siehe Shohami et al. ibid., für Details) in zur Kontrolle (LPS) behandelten Ratten betrug 407±172, wohingegen sie in HU-211 behandelten Ratten nur 43±21 erreichte. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass HU-211 die biologische Wirkung von TNF in den Gehirnhomogenaten verringerte. Im Gegensatz dazu hatte das (-)-Enantiomer, welches als HU-210 bezeichnet wird, keinen Einfluss auf TNF-Mengen, wenn es Ratten unter ähnlichen Bedingungen verabreicht wurde (S50 = 660±267 in LPS-behandelten Ratten gegenüber 783±410 in den LPS + HU-210-behandelten Ratten). Dies bestätigt die Stereospezifität des Effekts des nicht psychotropen (+)-Enantiomers.
  • Die Bewertung von Analoga wurde ausgedehnt, um Ratten einzuschließen, welche mit HU-245 bei einer Dosis von 5 mg/kg behandelt worden waren. Nach TNF-Bioassay wurde herausgefunden, dass diese Tiere einen S50 von 89±36 aufwiesen im Gegensatz zu 448±146 für die LPS-Kontrolltiere.
  • Die Ergebnisse, welche im Bioassay zur TNF-Wirkung erhalten wurden, wurden durch ELISA bestätigt.
  • Schlussfolgerung:
  • Eine der typischen Antworten des Wirts auf LPS ist eine gesteigerte Erzeugung und Wirkung von TNF, wobei TNF in die Pathophysiologie von endotoxischem Schock eingreift. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass HU-211, aber nicht sein Enantiomer HU-210 diese lokale Reaktion verringern kann (LPS wurde direkt in das Gehirn injiziert, wo die TNF-Erzeugung beurteilt wurde). HU-245-behandelte Tiere wiesen auch einen signifikant erniedrigten Grad an TNF-Wirkung auf.
  • Physiologisches Beispiel 2: Der Effekt von HU-211 auf Serummengen und die biologische Wirkung von TNF in LPS-behandelten Mäusen.
  • Das folgende Experiment wurde konzipiert, um den peripheren Effekt von HU-211 auf Serummengen von TNF in LPS-behandelten Mäusen zu beurteilen.
  • Die TNF-Serummengen erreichten innerhalb von 1,5 h im Anschluss an die LPS-Verabreichung einen Höhepunkt und zu diesem Zeitpunkt wurden sowohl die TNF-Wirkung als auch die TNF-Mengen im Serum beurteilt.
  • HU-211 und HU-245 verringerten sowohl die TNF-Mengen als auch die TNF-Wirkung im Serum von Mäusen signifikant, wenn sie mit LPS coverabreicht wurden.
  • Bestimmung der TNF-Wirkung: Experimentelles Vorgehen
  • Mäuse (C57BL/6) wurde gleichzeitig mit HU-211, HU-210 oder HU-245 (200 μg/Maus) 100 μg LPS ip injiziert, und 90 min später wurden sie zur Ader gelassen, die Seren wurden abgetrennt und TNF wurde auf seine Wirkung hin (Bioassay) und auf seine Mengen (unter Verwendung von ELISA-Kit) untersucht.
  • Ergebnisse:
  • 1 (A und B) stellt die Wirkung (S50) und die Mengen (pg/ml) an TNF in den Seren der LPS-behandelten Mäuse dar. Es ist offensichtlich, dass HU-211 die LPS-induzierte Erzeugung und Wirkung von TNF zu einem sehr deutlichen Ausmaß abschwächte.
  • HU-245 zeigte auch einen deutlichen Effekt auf TNF-Mengen, wobei dies durch Bioassay bestimmt wurde. Der für mit HU-245 behandelte Tiere gefundene S50-Wert betrug 44±11 gegenüber 1233±237 für Kontrolltiere, welche nur mit LPS behandelt worden waren.
  • Physiologisches Beispiel 3: Schützender Effekt von HU-211 auf das Überleben LPS-behandelter Mäuse
  • Es wurde der Effekt von HU-211 auf das Überleben von Mäusen in Reaktion auf die Verabreichung von LPS beurteilt. Das Überleben wurde bis zu 48 h verfolgt.
  • HU-211, welches 30 min vor LPS verabreicht wurde, verringerte die Sterblichkeit der Mäuse signifikant.
  • Tiere und Materialien:
  • BALB/c männliche Mäuse 20-25 gr (Anilab, Israel); HU-211 5% in Colösungsmittel, (Pharmos Ltd., Israel, Chargen-Nr. 4T01HS); reines Colösungsmittel, (Pharmos Chargen-Nr. c-00-502002); LPS, E.coli 055:B5 (Difco USA, Chargen-Nr. 1001007); Salzlösung (Braun, Deutschland Chargen-Nr. 3431A41A).
  • Vorgehen:
  • Tieren wurden entweder HU-211 mit einer Dosierung von 10 mg/kg i.p. oder Vehikel allein (10 ml/kg i.p.) verabreicht und 30 min später LPS IV. Es wurden zwei Dosierungsmengen an LPS in der vorliegenden Studie getestet: 10 und 15 mg/kg. Die Sterblichkeitsrate wurde einmal am Tag über 2 Tage hinweg aufgenommen.
  • Ergebnisse (2A)
  • LPS mit einer Dosierungsmenge von 15 mg/kg führte 24 h nach Vehikelverabreichung zu 67% Sterblichkeit (4/6, Überlebensrate von 33%). 48 h nach Vehikelverabreichung überlebte keine der mit Vehikel behandelten Mäuse.
  • LPS mit einer Dosierungsmenge von 15 mg/kg führte 24 h nach HU-211-Verabreichung zu 33% Sterblichkeit (2/6, 67% Überlebensrate). 48 h nach HU-211-Verabreichung überlebte keines der Tiere. Bei dieser Dosierungsmenge war der Unterschied zwischen HU-211-Wirkung und Vehikel statistisch nicht signifikant.
  • LPS mit einer Dosierungsmenge von 10 mg/kg führte 24 h nach Vehikelverabreichung zu 57% Sterblichkeit (8/14, 43% Überlebensrate). 48 h nach Vehikelverabreichung überlebte keines der Tiere.
  • Die gleiche Dosierungsmenge führte 24 h nach HU-211-Verabreichung zu nur 9% Sterblichkeit (1/12, 91% Überlebensrate). Nach 48 h überlebten 4 der den 12 untersuchten Tieren (33%). Keines der Tiere überlebte 72 h nach LPS-Verabreichung. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant, p<0,02 der genaue Test nach Fisher für sowohl 24 als auch 48 h.
  • Schlussfolgerungen:
  • HU-211 mit einer Dosierungsmenge von 10 mg/kg 30 min vor LPS-Verabreichung i.p. verabreicht, induzierte einen statistisch signifikanten Schutz (p<0,02) sowohl 24 als auch 48 h nach LPS-Verabreichung.
  • Physiologisches Beispiel 4: Schutz gegenüber LPS-induzierter Hypotension
  • Der Zweck dieser Studie war es, den möglichen Effekt von HU-211 auf die kardiovaskulären Veränderungen zu untersuchen, welche durch LPS-Verabreichung induziert werden.
  • Tiere und Materialien:
  • Männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Harlan, Israel); HU-211 5% in Colösungsmittel, (Pharmos Ltd., Israel, Chargen-Nr. 4T01 HS); reines Colösungsmittel (Pharmos Chargen-Nr. c-00-502002); LPS, E.coli 055:B5, (Difco USA, Chargen-Nr. L001007); Salzlösung (Braun, Deutschland Chargen-Nr. 3431A41A); Halothan-Narkosemittel (Fluthane, Zeneca, U.K., Chargen-Nr. ML040); Heparin 5000 IU/ml (Chaoy, Frankreich Chargen-Nr. 1842).
  • Verfahren:
  • Ratten wurden einzeln mit Haloethan in 70% Stickstoff, 30% Sauerstoff betäubt. Unter Verwendung von Polyethylenröhren (PE-50, Clay Adams, USA) wurde in die rechte Oberschenkelschlagader ein Katheter eingeführt und durch einen Druck-Transducer (XTT Vigo, USA) mit einem Physiographen auf Computerbasis verbunden. Die Tiere wurden anschließend über eine Rektalsonde mit dem oben beschriebenen physiologischen Aufnahmegerät verbunden. Die Rektaltemperatur wird während der Untersuchung unter Verwendung einer Wärmelampe zwischen 37 °C und 38 °C gehalten. Im Anschluss an die Aufnahme einer Basislinie über 10-15 min wird den Tieren intravenös eine Injektion an Salzlösung, Vehikel allein oder HU-211 mit einer Dosierung von 4 mg/kg verabreicht. So schnell wie möglich nach Abschluß der ersten Injektion (2-5 min später) wird ihnen eine intravenöse Injektion an LPS mit einer Dosis von 15 mg/kg (in einem Volumen von 3 ml/kg) verabreicht. Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden für die folgenden 4 h aufgenommen. Der Hämatokritwert wird kurz vor der Arzneimittelverabreichung gemessen und aufgenommen sowie 1, 2 und 3 h später. Am Ende des Überwachungszeitraums werden die Tiere durch tiefe Betäubung mit Haloethan geopfert.
  • Ergebnisse
  • Eine Verabreichung von LPS mit einer Dosierung von 15 mg/kg an Ratten verursachte eine Verringerung des durchschnittlichen arteriellen Blutdrucks (mean arterial blood pressure) (MABP) von etwa 30%. Dieser Abfall des Blutdrucks wurde durch intravenöse Vorverabreichung von HU-211 (mit einer Dosierung von 4 mg/kg) aufgehoben. Eine vorübergehende Hypotension war in den HU-211-behandelten Ratten 10 min nach LPS-Verabreichung ersichtlich. Diese dauerte 5-10 min an und 30 min nach LPS-Verabreichung wurde wieder Normaldruck erhalten. Die Unterschiede hinsichtlich des MABP waren zwischen der HU-211-behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe statistisch signifikant (Studenten-t-Test), wie es in 3a gezeigt. LPS induzierte auch hinsichtlich des Hämatokritwerts einen Anstieg von etwa 10%. Dieser Anstieg wurde durch Verabreichung von HU-211 mit einer Dosierung von 44 mg/ml, welches 2-3 min vor LPS-Verabreichung intravenös verabreicht wurde, vorhindert (3b). Diese Unterschiede waren 60 und 120 min nach LPS-Verabreichung statistisch signifikant.
  • Physiologisches Beispiel 5: Schutz vor septischem Schock.
  • Der Effekt von HU-211 bei endotoxischem Schock wurde in einem Modell zu letaler Toxizität durch Lipopolysaccharid (LPS) in D-Galactosamin (D-GALN)-sensibilisierten Mäusen beurteilt (Galanos et al. PNAS 76: 5739, 1979, Lehmann et al. J. Exp. Med. 165: 657, 1987). In diesem Modell tritt innerhalb von 6-8 h nach Verabreichung der kombinierten Behandlung 100% Sterblichkeit auf.
  • Experimentelles Vorgehen:
  • LPS (10 ng/Maus) und D-GALN (18 μg/Maus) wurden an 20 Mäuse (C57BL/6) coverabreicht. Die Hälfte der Mäuse diente als Kontrollen und die andere Hälfte wurde innerhalb von 5 min durch Injektion mit HU-211 (7,5 mg/kg Körpergewicht) behandelt, wobei sich 8 weitere Injektionen jede Stunde anschlossen. Das Überleben wurde über 24 h hinweg verfolgt und die Ergebnisse dieses Experiments sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1. Der Effekt von HU-211 auf das Überleben von Mäusen nach endotoxischem Schock
    Figure 00250001
  • Die Behandlung mit HU-211 rettete 90% der Mäuse (2B), wobei 18 von 20 der HU-211-behandelten Mäuse den Schock überlebten, wohingegen keine der Kontrollen (20 Mäuse) überlebte.
  • Schlussfolgerung:
  • Trotz Fortschritten in den chirurgischen und medizinischen Wissenschaften bleibt die Sterblichkeit bei septischem Schock bis heute sehr hoch. Die Ergebnisse unseres Experiments sind ermutigend und können als Grundlage zum Lebensretten für Patienten mit septischem Schock dienen.
  • Physiologisches Beispiel 6: Der Effekt von HU-211 auf TNF-Erzeugung im Rattenmodell zu Schädeltrauma
  • Der Effekt von HU-211 auf die TNF-Erzeugung wurde in einem Modell zum Schädeltrauma (head trauma) (HT) in Ratten beurteilt. Die Verletzung wurde in betäubten Ratten durch eine Vorrichtung zum Fallenlassen eines Gewichts induziert, wobei sich ein Erholungszeitraum von bis zu 30 Tagen anschloss. Dieser Traumatyp erzeugt ein Gehirnödem (d.h. einen Anstieg des Wassergehalts, eine Erniedrigung der relativen Dichte im Gehirn), einen Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BBB), klinische und kognitive Fehlfunktion.
  • HU-211 verringerte signifikant verhinderte Ödeme (reduced edema) und verbesserte das klinische Ergebnis, welches 48 h nach HT gemessen wurde (Shohami et al., J. Neurotrauma 10: 109, 1993; Brain Res. 674, 55-62, 1995).
  • Experimentelles Vorgehen:
  • Das Modell wurde ausführlich durch Shapira et al., Crit. Care Med. 16: 258-265, 1988 beschrieben. Ratten wurden einem Schädeltrauma (HT) durch eine Vorrichtung zum Fallenlassen eines Gewichts unterzogen und überlebende Ratten wurden für bis zu 30 Tage nach dem Trauma überwacht. In diesem Experiment verglichen wir die Effekte von zwei Mitteln: 1) Pentoxyfillin (PTX), einem Methylxanthin, welches für seine Fähigkeit zur Vorbeugung oder Abschwächung der LPS-induzierten Freisetzung von TNF sowohl in vitro als auch in vivo bekannt ist. Es wurde herausgefunden, dass dieser Effekt auf der Transkriptionsebene ausgeübt wird (Doherty et al., 1991); und 2) HU-211, für welches zuvor gezeigt worden ist, dass es im CHI-Modell starke Gehirn schützende Effekte aufweist (Shohami et al. loc. cit., 4A). Die Mengen an TNF wurden nach CHI gemessen, um zu bestimmen, ob der günstige Effekt von HU-211 auch mit einer Suppression der TNF-Erzeugung oder -Wirkung in Verbindung steht.
  • ERGEBNISSE
  • Wie in 4 gezeigt, ist der schützende Effekt von HU-211 dem Effekt von Pentoxyfillin im Hinblick auf den Wassergehalt des Gewebes (ein Maß für die Anti-Ödemwirkung der Verbindungen) und im Hinblick auf die Mengen an TNF im Gehirn nach CHI signifikant überlegen.
  • SCHLUSSFOLGERUNG
  • Ernste Kopfverletzung oder Gehirnischämie ist mit einer hohen Sterblichkeitsrate (übersteigt 50%) und einem schlechten funktionalen Ergebnis verbunden. Trotz intensiver klinischer und experimenteller wissenschaftlicher Anstrengungen gibt es keine gut definierten Therapien für diese Zustände. Es stehen heute nur sehr wenige Behandlungen für eine Kopfverletzung zur Verfügung und die stufenweisen progressiven biochemischen Veränderungen, welche nach einem Schädeltrauma auftreten, können zur Entwicklung eines permanenten neuronalen Schadens führen. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich HU-211, in einem Modell zu geschlossenen Kopfverletzungen in Ratten schützende Eigenschaften aufweisen.
  • Physiologisches Beispiel 7: Abschwächung experimenteller autoimmuner Arthritis in Mäusen
  • Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirkung von HU-211 gegenüber Arthritis zu testen, wobei die Arthritis durch Collagen Typ II, welches in vollständigen Freund'schem Adjuvans enthalten ist, induziert wird.
  • Materialien und Verfahren
  • CD-1 männliche Mäuse (27-33 gr.), fünf in jeder Behandlungsgruppe (bereitgestellt durch Harlan Israel) wurden für die vorliegende Studie verwendet. Jedem Tier wurde Collagen Typ II (Sigma, Chargen-Nr. 111H7180) 100 μg/ml in 0,1 ml vollständigem Freund'schem Adjuvans (Sigma Chargen-Nr. 084H8800) verabreicht. Das Collagen wurde s.c. in die Schwanzbasis verabreicht. Das Volumen jeder Hinterpfote wurde unter Verwendung eines Plathysmometers (Hugo Basill, Italien) vor der Collagenverabreichung und an den Tagen, 1, 4, 7, 10, 13 und 16 der Behandlung (30 min nach der Arzneimittelbehandlung) gemessen.
  • In der vorliegenden Studie wurden 5 Behandlungsgruppen untersucht: Vehikel (reines Colösungsmittel) 10 ml/kg einmal täglich, HU-211 10 mg/kg alle drei Tage, HU-211 20 mg/kg einmal täglich, HU-211 20 mg/kg alle 3 Tage und Diclofenac 10 mg/kg (10 ml/kg) alle 3 Tage. Alle Behandlungen wurden intraperitoneal verabreicht. HU-211 wurde aus einer 5%-Präparation in Colösungsmittel (Pharmos Chargen-Nr. PRN-C-08623041) durch Verdünnen mit Salzlösung (B. Braun Chargen-Nr. 3431A41A) 1:25 verwendet. Die gleiche Vorgehensweise wurde mit reinem Colösungsmittel (Pharmos Chargen-Nr. 608945) durchgeführt. Diclofenac wurde in Pharmos, Chargen-Nr. LG-121/70 1 mg/ml hergestellt. Zur gleichen Zeit wurden die Pfoten gemessen, wobei sie gemäß dem im Folgenden beschriebenen Verfahren klinisch bewertet wurden (Williams R. O., Proc. Natl. Acad. Sci. USA: 89: 9784-9788): 0 – normal, 1 – leichte Schwellung und Erythema, 2 – ausgeprägte ödematöse Schwellung und 3 – Gelenksteifigkeit. An Tag 15 der Behandlung wurden die Tiere mit Pentobarbital 100 mg/kg i.p. eingeschläfert (Pental veterinary, C.T.S. Israel, Chargen-Nr. 170005). Für den Hämatokritwert und Mengen an HU-211 im Blut (in mit Heparin behandeltem Serum) wurden Blutproben genommen.
  • ERGEBNISSE
  • a. Klinische Symptome:
  • Das primäre mit Arthritis in Zusammenhang stehende Symptom, welches in der vorliegenden Studie offensichtlich war, war ein Anschwellen der Pfoten. Tiere, welche mit HU-211 20 mg/kg (täglich oder alle 3 Tage) behandelt worden waren, zeigten die niedrigste Zahl dieser Symptome im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen. Diese Unterschiede wurden unter Verwendung einer nicht parametrischen Analyse (Wilcoxon, Ranksummentest) verglichen und es wurde herausgefunden, dass sie statistisch signifikant waren (p<0,01).
  • b. Pfotenvolumen (5):
  • Alle Behandlungen (außer HU-211 20 mg/kg alle 3 Tage) verringerten das Collagen-induzierte Pfotenödem um 30-50% im Vergleich zu den Vehikelbehandelten Tieren (bis zu 30% Anstieg des Pfotenvolumens in den behandelten Mäusen im Vergleich zu bis zu 40% Anstieg in den Vehikelbehandelten Mäusen). Dieser Effekt war statistisch signifikant (p<0,05) mit HU-211 20 mg/kg (tägliche Behandlungen) und mit HU-211 10 mg/kg alle 3 Tage. Die Diclofenac-behandelten Tiere zeigten ein kleineres Pfotenvolumen im Vergleich zu den Vehikel-behandelten Ratten. Aber dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz.
  • Physiologisches Beispiel 8: Schwächung experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis in Lewis-Ratten
  • EAE wurde unter Verwendung von Lewis-Ratten getestet, in welchen die Erkrankung ein Einsetzen von Symptomen um den 10. Tag nach Induktion und spontane Erholung bei etwa 18 Tagen nach Induktion der Erkrankung zeigt. Die verwendeten Lewis-Ratten waren 8 Wochen alte Weibchen (von OLAC, England). Die Tiere (5 pro Käfig) wurden bei einer 12 h-Licht/12 h-Dunkelheit-Behandlung gehalten, bei einer konstanten Temperatur von 22 °C, mit Futter und Wasser nach Belieben. EAE wurde in diesen Tieren durch Immunisierung mit gereinigtem Myelin-basischem Protein aus Guinea-Schwein, welches in vollständigem Freund'schem Adjuvans emulgiert war, induziert. Myelin-basisches Protein (mbp) aus Guinea-Schwein wurde aus Rückmarkhomogenaten hergestellt, welches mit Chloroform/Ethanol entfettet worden war, und das isolierte Protein wurde unter Verwendung von Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Jedes Tier erhielt 50 μg des gereinigten Proteins. Eine Lösung von mbp (0,5 mg/ml) wurde in einem gleichen Volumen an vollständigem Freund'schen Adjuvans emulgiert, welches 4 mg/ml Myobacterium tuberculosis enthielt und jedes Tier erhielt 100 μl (50 μl in jeden hinteren Pfotenballen).
  • Die Tiere wurden mit einer einzelnen Injektion HU-211 oder Vehikelkontrolle behandelt, welche intravenös in einem Volumen von 2 ml verabreicht wurden. Der Zeitpunkt der Behandlung wurde von Tag 10 bis zu Tag 18 nach Induktion der Erkrankung variiert, wobei 5 Tiere pro Gruppe verwendet wurden. Die Ergebnisse dieses Experiments, welche in 6 dargestellt sind, zeigen die Abnahme des mittleren klinischen Werts in HU-211-behandelten Tieren. (Ein Wert von 1 zeigt Paralyse des Schwanzes, 2 zeigt tiefe Querschnittslähmung, 3 zeigt hohe Querschnittslähmung, 4 zeigt vollständige Körperparalyse und 5 zeigt Tod).
  • Die vorliegende Erfindung ist zur Veranschaulichung im Hinblick auf verschiedene spezifische Ausführungsformen davon beschrieben worden.
  • Viele andere spezifische Ausführungsformen sind für den Fachmann auf Grundlage der Offenbarung der Anmelderin hierin offensichtlich.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00310001
    mit der (3S, 4S) Konfiguration und frei von jeglichen unerwünschten Cannabis nachahmenden psychotropen Nebenwirkungen, wobei A---B gegebenenfalls eine 1 (2) oder 6 (1) Doppelbindung darstellt, R (a) -Q, wobei Q eine heterozyklische Gruppe mit einem labilen Wasserstoffatom ist, so dass die Gruppe als Analogon einer Carbonsäure wirkt; (b) R'X, wobei R' C1-C5 Alkyl ist und X Halogen ist, -OR'', wobei R'' Wasserstoff, C1-C5 Alkyl ist, oder -OC(O)R''', wobei R''' Wasserstoff oder C1-C5 Alkyl ist; (c) -R'N(R'')2, wobei R' C1-C5 Alkyl ist, und jeder R'', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder C1-C5 Alkyl ist, gegebenenfalls enthaltend eine terminate -OR''' oder -OC(O)R''' Gruppe, wobei R''' Wasserstoff oder C1-C5 Alkyl ist; (d) -R', wobei R' C1-C5 Alkyl ist; (e) -R'OR''', wobei R' C1-C5 Alkyl ist und R''' Wasserstoff oder C1-C5 Alkyl ist; oder (f) -R'-C(O)OR''' ist, wobei R' fehlen kann und R' und R''' wie oben definiert sind; G (a) Halogen, (b) C1-C5 Alkyl, oder (c) -OR1 ist, wobei R1 (a') -R'', wobei R'' Wasserstoff oder C1-C5 Alkyl ist, gegebenenfalls enthaltend eine terminate -OR''' oder eine -OC(O)R''' Gruppe, wobei R''' Wasserstoff oder ein C1-C5 Alkyl ist, oder (b') -C(O)R''' ist, wobei R''' wie zuvor definiert ist; und R2 (a) C1-C12 Alkyl; (b) -OR'''', wobei R'''' ein geradkettiges oder verzweigtes C2-C9 Alkyl ist, das am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann, oder (c) -(CH2)nOR''' ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und R''' Wasserstoff oder ein C1-C5 Alkyl ist; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zum Schutz vor Septischem Schock, zur Behandlung von Endotoxischem Schock; zur Behandlung von mit bakteriellen Infektionen, viralen Infektionen, parasitären Infektionen oder Tumorleiden verbundener Kachexie; zur Behandlung von mit AIDS, Tuberkulose oder Gewebeneubildung verbundener Auszehrung; zur Verbesserung parasitärer Infektionen; zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder Multipler Sklerose; oder zur Behandlung der nachteiligen Wirkungen im Zusammenhang mit einer Behandlung zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Autoimmunerkrankung Arthritis ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei in der Verbindung der Formel (I) A---B eine 1 (2) oder eine 6 (1) Doppelbindung bezeichnet, R ein Niederalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder CH2OH ist, G Hydroxy oder eine -OC(O)R''' Gruppe ist, wobei R''' ein C1-C5 Alkyl ist, und R2 ein (a) geradkettiger oder verzweigter C6-C12 Alkylrest oder (b) eine OR3 Gruppe ist, wobei R3 ein geradkettiger oder verzweigter C5-C9 Alkylrest ist, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei in der Verbindung der Formel (I) A---B eine 1(2) oder eine 6(1) Doppelbindung bezeichnet, R COOR''' ist, wobei R''' ein Niederalky mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff ist, G Hydroxy oder eine OC(O)R''' Gruppe ist, wobei R''' ein C1-C5 Alkyl ist, und R2 ein (a) geradkettiger oder verzweigter C6-C12 Alkylrest oder (b) eine OR3 Gruppe ist, wobei R3 ein geradkettiger oder verzweigter C5-C9 Alkylrest ist, der gegebenenfalls am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei das Medikament in einer Weise verabreicht wird, um vor dem Septischen Schock-Syndrom zu schützen.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 4, wobei das Medikament an einen Patienten verabreicht wird, der die Symptome von mit Erworbenem Immunschwächesydrom oder Gewebeneubildung verbundener Kachexie zeigt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament an einen Patienten verabreicht wird, der die mit Autoimmunerkrankungen verbundenen Symptome zeigt, die durch die Erzeugung erhöhter Mengen von Tumornekrosefaktor gekennzeichnet sind.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Medikament an einen Patienten mit Multipler Sklerose verabreicht wird.
  9. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei der Träger oder das Verdünnungsmittel des Medikaments aus einer wässrigen Lösung eines Verschnittmittels, umfassend ein pharmazeutisch annehmbares Verschnittmittel, einer mit natürlichen oder synthetischen, ionischen oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln hergestellten mizellaren Lösung, oder einer Kombination derartiger Verschnittmittel oder mizellaren Lösungen ausgewählt wird.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Träger des Medikaments eine Ethanollösung, ein oberflächenaktives Mittel und Wasser oder eine Emulsion umfassend ein Triglycerid, Lecithin, Glyzerin, ein Emulgierungsmittel, ein Antioxidationsmittel und Wasser ist.
  11. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei die tägliche Dosis der Verbindung der Formel (I) zwischen 0,1 und 25 mg/kg liegt.
  12. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, wobei das Medikament intravenös, intrathekal, oral oder durch Inhalation verabreicht wird.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9726916D0 (en) 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US6274635B1 (en) 1999-03-22 2001-08-14 Immugen Pharmaceuticals Inc. Alkylated resorcinol derivatives for the treatment of immune diseases
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6531128B1 (en) 2000-02-08 2003-03-11 Pharmacia Corporation Methods for treating glaucoma
JP2003529561A (ja) * 2000-02-08 2003-10-07 ワックス、マーティン、ビー 緑内障の治療法
CA2876779A1 (en) 2000-05-12 2001-11-22 Genzyme Corporation Modulators of tnf-.alpha. signaling
US7235584B2 (en) * 2000-06-22 2007-06-26 Pharmos Corporation Non-psychotropic cannabinoids
JP2004501145A (ja) * 2000-06-22 2004-01-15 ファーモス　コーポレイション 向精神作用をもたない新規なカンナビノイド
EP1785417A3 (de) * 2000-06-22 2007-08-01 Pharmos Corporation Neuartige nicht-psychotrope Cannabinoide
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
WO2002026224A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
EP1361876A4 (de) * 2001-01-26 2004-03-31 Univ Connecticut Neue cannabimimetische liganden
EP1363632B1 (de) 2001-01-29 2010-08-25 The University of Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
ATE464068T1 (de) 2001-06-26 2010-04-15 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen opgl
US7057076B2 (en) * 2001-07-13 2006-06-06 University Of Connecticut Bicyclic and tricyclic cannabinoids
JP2005510492A (ja) * 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
US20050137251A1 (en) * 2002-03-18 2005-06-23 Aaron Garzon Dexanabinol and dexanabinol analogs regulate inflammation related genes
IL148736A0 (en) * 2002-03-18 2002-09-12 Pharmos Corp Dexanabinol and dexanabinol analogs which regulate inflammation related genes
AU2003265663A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
US20050192341A1 (en) * 2002-09-05 2005-09-01 Seth Kindler Non-psychotropic cannabinoids for prevention of cognitive impairment
ES2363914T3 (es) * 2002-11-21 2011-08-19 Genzyme Corporation Utilización de un derivado de diamida para inhibir el rechazo crónico de un transplante.
US7217718B2 (en) * 2002-11-21 2007-05-15 Genzyme Corporation Induction of immune tolerance
AU2003302578A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Pharmos Corporation High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions
EP1928853A4 (de) * 2005-09-29 2011-02-16 Amr Technology Inc Verfahren zur herstellung von delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2009059277A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 University Of South Florida Synergistic modulation of microglial activation by nicotine and thc
GB0915877D0 (en) 2009-09-10 2009-10-14 E Therapeutics Plc Cancer cell apoptosis
GB201207305D0 (en) 2012-04-26 2012-06-13 E Therapeutics Plc Therapy
CA2952934A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Island Breeze Systems Ca, Llc Mdi related products and methods of use
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
WO2017068349A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 E-Therapeutics Plc Cannabinoid for use in immunotherapy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL80411A (en) * 1986-10-24 1991-08-16 Raphael Mechoulam Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5284867A (en) * 1989-11-07 1994-02-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusalem NMDA-blocking pharmaceutical compositions
US5338753A (en) * 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
WO1994012667A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 The United States Department Of The Army Inhibitors of arachidonic acid metabolites for preventing neurological damage

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Publication number Publication date
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AU708886B2 (en) 1999-08-12
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US6331560B1 (en) 2001-12-18
US5932610A (en) 1999-08-03
US20020049245A1 (en) 2002-04-25
EP0876143A2 (de) 1998-11-11

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