DE60016803T2

DE60016803T2 - Heilmittel und/oder prophylactische mittel zur behandlung von nervensystem-störungen

Info

Publication number: DE60016803T2
Application number: DE60016803T
Authority: DE
Inventors: Satoshi Yuki; Naruhiko Yoshii
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2020-12-21
Also published as: US7652017B2; CN1434724A; KR100740477B1; EP1249245B1; EP1249245A1; DE60016803D1; CA2394633A1; ES2233493T3; KR20020063254A; CN100486574C; US20030114427A1; AU2398001A; WO2001045739A1; ATE284711T1; EP1249245A4

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft einen therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkstoff für eine Störung des Nervensystems, der als den aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen besitzt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Statistiken über die Ursachen von Tod und Raten der Hospitalisierung und Behandlung in der Welt zeigen, daß cerebrovasculäre Krankheiten immer einen hohen Rang einnehmen. Insbesondere ischämische cerebrovasculäre Erkrankungen nehmen in letzter Zeit im Vergleich mit hämorrhagischen cerebrovasculären Erkrankungen zu. Eine ischämische cerebrovasculäre Erkrankung ist das Drosseln des cerebralen Blutflusses durch einige Ursachen, was letztendlich zur Nekrose des cerebralen Gewebes führt. Unter anderem sind neuronale Zellen verletzlich und sterben daher bei dem Auftreten von Ischämie leicht ab. Neuronaler Zelltod aufgrund von Ischämie ist als die häufigste Bedingung bekannt, die zum Nachlassen von Nerven aufgrund cerebraler Störung führt (siehe Shinkei Shinpo, Bd. 36(2), S. 225–235 (1992) und Dementia, Bd. 7, S. 161–171 (1993)). Daher glaubt man, daß eine Substanz, die den Tod neuronaler Zellen verhindert, einen therapeutischen und prophylaktischen Wirkstoff, der effektiv für cerebrovasculäre Erkrankung ist, schafft. Solch ein Wirkstoff mit ausreichender Effektivität wurde jedoch bis jetzt nicht gefunden.
Es ist bekannt, daß ähnlicher neuronaler Zelltod auch dramatische Kopfverletzung und Postencephalitis begleitet (siehe J. Neurosurg., Bd. 67, S. 110–119 (1987), Shinken Shiinpo, Bd. 35(5), S. 705–716 (1991) und Taisha, Bd. 26, S. 253–257 (1989)). Dementsprechend betrachtet man die Verhinderung des neuronalen Zelltods als effektiv für die Behandlung und Prävention dieser Erkrankungen.
In letzter Zeit erkannte man Demenz als soziales Problem bei der Zunahme einer alternden Gesellschaft. Demenz ist klassifiziert in Pathologiearten wie Demenz vom Alzheimer-Typ oder Demenz vom cerebrovasculären Typ. Beide werden von klinischer Störung der Intelligenz als Grundmanifestation (Amnesie, Gedächtnisstörung, Desorientierung, Fuge, etc.) und Delirium einschließlich Sinnestäuschungen und Halluzinationen, Wahnvorstellungen, aggressiven Verhalten, Streß, Agitation oder Willensschwäche als Manifestation, die durch die Störung der Intelligenz hervorgerufen wird, begleitet. Für den Zweck der Verbesserung der Manifestation, die durch Demenz hervorgerufen wird, wurden Wirkstoffe zur Verbesserung des Gehirnmetabolismus und Wirkstoffe zur Verbesserung der cerebralen Zirkulation praktisch angewendet. Die Effektivität ist jedoch nicht ausreichend, da die obigen Wirkstoffe nicht effektiv für die Störung der Intelligenz als Grundmanifestation der Demenz sind und es wurde auf die Entwicklung effektiverer Medikamente gewartet.
Auf der anderen Seite ist bekannt, daß die Aminobenzolsulfonsäure-Derivate, die durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
(wobei R₁ Wasserstoffatom, C_1–6-Alkyl-Gruppe, C_3–7-Cycloalkyl-Gruppe, C_1–4-halogenierte-Alkyl-Gruppe, Halogenatom oder C_6–12-Aryl-Gruppe darstellt, R₂ Wasserstoffatom, C_1–6-Alkyl-Gruppe oder C_7–12-Aralkyl-Gruppe, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe, die aus Cyano-Gruppen, Nitro-Gruppen, C_1–6-Alkoxy-Gruppen, Halogenatomen, C_1–6-Alkyl-Gruppen und Amino-Gruppen besteht, ausgewählt wird, darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt), einen Effekt auf die Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen (japanische Patentanmeldungsveröffentlichung Nrn. 7263/1991, 139127/1992, 221479/1997 und 298077/1998, europäische Patentanmeldungsveröffentlichung Nrn. 390654 und 779283 und US-Patent-Nrn. 5053409 und 5990113) und einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums (internationale Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. WO 99/40919) besitzen.
Es wurde offenbart, daß solche Verbindungen bei der Prävention oder Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt und Angina, Herzversagen, Bluthochdruck und Arrhythmie nützlich sein können. Keine dieser Veröffentlichungen schlug jedoch vor oder stellte fest, daß diese Verbindungen bei der Prävention oder Behandlung einer Störung des Nervensystems nützlich sein können.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden nach intensiven Untersuchungen zur Entwicklung eines effektiven Medikaments für eine Störung des Nervensystems heraus, daß die Substanzen mit einem Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einem Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen, die in den folgenden Beispielen gezeigt werden, einen Effekt der Verhinderung von neuronalem Zelltod, der Verhinderung neuronaler Degeneration und der Verbesserung von Gedächtnisstörung aufweisen. Die vorliegende Erfindung basiert auf diesen Ergebnissen,
Zusammengefaßt betrifft die vorliegende Erfindung einen therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkstoff für eine Störung des Nervensystems, der als den aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen aufweist.
Vorzuziehende Ausführungsarten der vorliegenden Erfindung beinhalten, daß die Substanzen einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums besitzen; die Substanzen einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen aufweisen; die Substanzen einen Effekt der Verbesserung der erniedrigten Calcium-pumpenden ATPase-Aktivität im sarcoplasmatischen Reticulum bei kurzzeitig ischämischen/reperfundiertem Myocard bei Hunden aufweisen; die Substanzen einen Effekt der Verhinderung der Wirkung von Isoproterenol aufweisen und die Substanz ein Aminobenzolsulfonsäure-Derivat oder sein Salz oder Hydrat oder Solvat davon ist, wobei das Aminobenzolsulfonsäure-Derivat durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
(wobei R₁ Wasserstoffatom, C_1–6-Alkyl-Gruppe, C_3–7-Cycloalkyl-Gruppe, C_1–4-halogenierte-Alkyl-Gruppe, Halogenatom oder C_6–12-Aryl-Gruppe darstellt, R2 Wasserstoffatom, C_1–6-Alkyl-Gruppe oder C_7–12-Aralkyl-Gruppe, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen kann, der aus der Gruppe, die aus Cyano-Gruppen, Nitro-Gruppen, C_1–6-Alkoxy-Gruppen, Halogenatomen, C_1–6-Alkyl-Gruppen und Amino-Gruppen besteht, ausgewählt wird, darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt).
Alternativ beinhalten vorzuziehende Ausführungsarten der vorliegenden Erfindung, daß die Störung des Nervensystems aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus cerebrovasculärer Erkrankung, traumatischer Kopfverletzung und Postencephalitis besteht; cerebrovaskuläre Erkrankung ist ischämische cerebrovasculäre Erkrankung; ischämische cerebrovasculäre Erkrankung wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Schlaganfall, subarachnoidaler Blutung, cerebraler Blutung und cerebraler arterieller Sklerose besteht; Störung des Nervensystems wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Demenz und neuronaler Degenerationserkrankung besteht; Demenz manifestiert sich durch das Symptom, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Störung der Intelligenz besteht und dem Symptom, das durch die Störung der Intelligenz hervorgerufen wird; Störung der Intelligenz und das Symptom, das durch Störung der Intelligenz hervorgerufen wird, sind Symptome, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amnesie, Gedächtnisstörung, Desorientierung, Fuge, Aprosexie, Logopathie, Willensschwäche, Gefühlsstörung, Delirium, Wahnvorstellung und Verhaltensstörung besteht und neuronale Degenerationserkrankung wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Alzheimer Erkrankung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonsyndrom, progressiver supranukleärer Paralyse, subakuter sklerosierender Panencephalitis, Pick-Syndrom, kortikobasaler Gangliendegenerationserkrankung, frontotemporaler Demenz und Bewußtseinsstörung oder Dyskinesie, ausgelöst durch eine Kopfverletzung, besteht.
Andere Ausführungsarten der vorliegenden Erfindung beinhalten einen Inhibitor von neuronalem Zelltod, der als den aktiven Bestandteil Substanzen umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen aufweisen; einen protektiven und/oder verbessernden Wirkstoff der cerebralen Funktion, der als den aktiven Bestandteil Substanzen umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen aufweisen; einen Inhibitor der neuronalen Degeneration, der als den aktiven Bestandteil Substanzen umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen aufweisen und ein Verbesserungsmittel für Gedächtnisstörungen, der als den aktiven Bestandteil Substanzen umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen aufweisen.
ERKLÄRUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm, das die Wirkung auf verzögerten neuronalen Zelltod in Beispiel 1 zeigt, wobei die Abszisse die Schein-Operationsgruppe, Kontrollgruppe und Medikamentenverabreichungsgruppe (Dosis: 0,1, 1 mg/kg) und die Ordinate die Anzahl der Zellen pro mm anzeigt.
2 ist ein Diagramm, das die Reaktionslatenz bei dem Akquisitionstest in Beispiel 2 zeigt, wobei die Abszisse die Schein-Operationsgruppe, die Kontrollgruppe und die Medikamentenverabreichungsgruppe (Dosis: 0,1, 1 mg/kg) und die Ordinate die Reaktionslatenz (Sekunde) anzeigt.
3 ist ein Diagramm, das die Reaktionslatenz beim Retentionstest in Beispiel 2 zeigt, wobei die Abszisse und die Ordinate das gleiche wie diejenigen in 2 anzeigen.
4 ist ein Diagramm, das die Wirkung auf verzögerten neuronalen Zelltod von Beispiel 3 zeigt, wobei die Abszisse und die Ordinate das gleiche wie diejenigen in 1 anzeigen.
5 ist ein Diagramm, das die Reaktionslatenz beim Retentionstest von Beispiel 4 zeigt, wobei die Abszisse und die Ordinate das gleiche wie diejenigen in 2 anzeigen.
6 ist ein Diagramm, das die Wirkung der Verbesserung der regionalen kardialen Funktion (%SS) bei dem ischämischen/reperfundierten Myocard im Referenzbeispiel 1 darstellt.
7 ist ein Diagramm, das die Wirkung der Verbesserung der Reduktion der Calciumionenaufnahmefähigkeit des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums des ischämischen/reperfundierten Myocards in vivo in Referenzbeispiel 1 zeigt.
8 ist ein Diagramm, das den Effekt auf die Calciumionenaufnahmefähigkeit in nicht-ischämischen Bereichen in Referenzbeispiel 1 zeigt.
BESTE VERFAHREN FÜR DIE DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird unten ausführlich beschrieben.
Ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Wirkstoff für eine Störung des Nervensystems der vorliegenden Erfindung umfaßt als den aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I).
Bei der obigen Formel (I) beinhaltet C_1–6-Alkyl-Gruppe als R₁ solche wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl- und n-Hexyl-Gruppen. C_3–7-Cycloalkyl-Gruppe beinhaltet solche wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-Gruppen. C_1–4-halogenierte Alkyl-Gruppe beinhaltet solche wie Trifluormethyl-, Trifluorethyl- und Pentafluorethyl-Gruppen. Halogenatom beinhaltet solche wie Fluor-, Chlor- und Bromatome. C_6–12-Aryl-Gruppe beinhaltet solche wie Phenyl- und Naphthyl-Gruppen.
Als vorzuziehende Beispiele beinhaltet R₁ Wasserstoffatom, C_1–6-Alkyl-Gruppe, C_5–6-Cycloalkyl-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, Halogenatom und Phenyl-Gruppe. Als mehr vorzuziehende Beispiele beinhaltet R₁ C_1–3-Alkyl-Gruppe, Cyclohexyl-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, Chloratom, Bromatom und Phenyl-Gruppe. Als beste Beispiele beinhaltet R₁ Methyl- und Propyl-Gruppen.
C_1–6-Alkyl-Gruppe als R₂ beinhaltet die gleichen wie die von R₁. C_7–12-Aralkyl-Gruppe beinhaltet solche wie Benzyl-, Phenethyl- und Naphthylmethyl-Gruppen, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus Cyano- Gruppen, Nitro-Gruppen, C_1–6-Alkoxy-Gruppen wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, tert-Pentyloxy- und Hexyloxy-Gruppen, den gleichen Halogenatomen wie die von R₁, den gleichen C_1–6-Alkyl-Gruppen wie die aus R₁ und Amino-Gruppen.
Als vorzuziehende Beispiele beinhaltet R2 Wasserstoffatom, C_1–3-Alkyl-Gruppe und C_7–12-Aralkyl-Gruppe, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen kann, der aus C_1–3-Alkoxy-Gruppen, C_1–3-Alkyl-Gruppen und Halogenatomen ausgewählt wurde. Als mehr vorzuziehende Beispiele beinhaltet R₂ Wasserstoffatom und C_7–12-Aralkyl-Gruppe, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen kann, der aus C_1–3-Alkoxy-Gruppen ausgewählt wurde. Als beste Beispiele beinhaltet R₂ Wasserstoffatom.
Als vorzuziehende Beispiele in der obigen Formel (I) stellt n 2 dar.
Als vorzuziehende spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel diejenigen, die in der folgenden Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt werden, eingeschlossen werden.
Tabelle 1
Tabelle 2
Bei der obigen Tabelle 1 und Tabelle 2 werden Verbindungen, bei denen die Substitutionsposition von R₁ 5 ist, vorgezogen. Mehr vorzuziehende Verbindungen sind wie folgt:
5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-Trifluormethyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-Phenyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-Chlor-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-Brom-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-Isopropyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-Cyclohexyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-n-Propyl-2-(1-homopiperazinyl)benzolsulfonsäure;
5-n-Propyl-2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-1-piperazinyl]benzolsulfonsäure; und
5-n-Propyl-2-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinyl]benzolsulfonsäure.
Bei den obigen Verbindungen beinhalten mehr vorzuziehende Beispiele 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure und 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure.
Auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze der obigen Verbindungen sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die obigen Salze sind Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und Aluminiumsalze; niedere Alkylaminsalze wie Ammoniumsalze und Triethylaminsalze; niedere Hydroxyalkylaminsalze wie 2-Hydroxyethylaminsalze, Bis-(2-hydroxyethyl)aminsalze, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze und N-Methyl-D-glucaminsalze; Cycloalkylaminsalze wie Dicyclohexylaminsalze; Benzylaminsalze wie N,N-Dibenzylethylendiaminsalze und Aminsalze wie Dibenzylaminsalze; anorganische Säuresalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate und organische Säuresalze wie Fumarate, Succinate und Lactate.
Solche Verbindungen können als Salze davon, in freier Form, oder Hydrate oder Solvate davon als der aktive Bestandteil in dem Medikament der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Lösungsmittel, die für die Herstellung der obigen Solvate verwendet werden können, beinhalten zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Aceton, Ethylacetat und Methylenchlorid.
Der am meisten vorzuziehende aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat.
Aminobenzolsulfonsäure-Derivate, die durch die obige Formel (I) dargestellt werden, sind per se bekannte Verbindungen und können leicht gemäß zum Beispiel dem Verfahren, das in der japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 7263/1991 und 221479/1997, europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 390654 und 779283 und US-Patent Nrn. 5053409 und 5990113 beschrieben wird, synthetisiert werden. Diese Verbindungen sind für Fachleute auf dem Gebiet leicht erhältlich.
Die Substanzen mit einem Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einem Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen besitzen einen Effekt der Verhinderung des verzögerten neuralen Zelltodes aufgrund von cerebraler Ischämie, gezeigt in folgenden Beispielen. Daher können sie als therapeutische und/oder prophylaktische Wirkstoffe für Erkrankungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus cerebrovaskulärer Erkrankung, traumatischer Kopfverletzung und Postencephalitis besteht, verwendet werden. Das vorzuziehende Beispiel bei cerebrovaskulärer Erkrankung sind ischämische cerebrovaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall, subarachnoidale Blutung, cerebrale Blutung und cerebrale Arteriosklerose. Sie können als der Inhibitor des neuronalen Zelltodes für Erkrankung, die zu neuronaler Unzulänglichkeit aufgrund cerebraler Störung führt, verwendet werden.
Die Substanzen mit einem Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einem Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen besitzen einen Effekt der Verhinderung von neuronaler Zelldegeneration aufgrund cerebraler Ischämie und/oder der Verbesserung von Unterfunktion aufgrund neuronaler Zelldegeneration, gezeigt in den folgenden Beispielen. Daher können sie als therapeutische und/oder prophylaktische Wirkstoffe für Erkrankungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Störung der Intelligenz als Grundmanifestation der Demenz (Amnesie, Gedächtnisstörung, Desorientierung, Fuge, etc.) und dem Symptom, das davon begleitet wird, wie Delirium, einschließlich Sinnestäuschung und Halluzination, Wahnvorstellung, aggressives Verhalten, Streß, Agitierung und Willensschwäche besteht, verwendet werden. Namentlich können sie effektiv für das Symptom sein, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Amnesie, Gedächtnisstörung, Desorientierung, Fuge, Aprosexie, Logopathie, Willensschwäche, Gefählsschwankungen, Delirium, Wahnvorstellung und Verhaltensstörung besteht.
Die Substanzen mit einem Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einem Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen sind effektiv für die therapeutischen und/oder prophylaktischen Wirkstoffe für Erkrankungen, die durch neuronale Zelldegeneration hervorgerufen werden, gemäß der obigen Wirksamkeit. Diese neuronalen Degenerationserkrankungen beinhalten Alzheimer Erkrankung, Parkinson Erkrankung, Parkinson Syndrom, progressive supranukleäre Paralyse, subakute sklerosierende Panencephalitis, Dementia pugilistica, Picksydrom, kortikobasale Gangliendegenerationserkrankung, frontotemporale Demenz und Bewußtseinsstörung oder Dyskinesie, hervorgerufen durch Kopfverletzung.
Wenn die Substanz mit einem Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einem Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen der vorliegenden Erfindung als ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Wirkstoff für einen Störung des Nervensystems verwendet wird, wird sie auf konventionelle Weise oral oder parenteral an den Menschen angepaßt. Als Dosierungsform für die orale Verabreichung können Granulat, feines Granulat, Pulver, Tabletten, Hartkapseln, weiche Kapseln, Sirup, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen eingeschlossen werden. Als Dosierungsform für die parenterale Verabreichung können Injektionen, Suppositorien und perkutane Wirkstoffe eingeschlossen werden.
Der aktive Bestandteil der vorliegenden Erfindung ist in der obigen Dosierungsform zusammen mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff für Medikamente oder einem Additiv für Medikamente wie einem Arzneiträger, Stabilisator, Gleitmittel, Süßstoff, Konservierungsstoff und Suspensionsmittel enthalten und das Verhältnis des aktiven Bestandteils bei der Therapie, basierend auf dem Trägeranteil, sollte vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 1 bis 90 Gew.% liegen.
Beispiele für feste Trägerstoffe, die verwendet werden, können Lactose, Kaolin, Saccharose, kristalline Cellulose, Maisstärke, Talk, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lecithin und Natriumchlorid einschließen. Beispiele für flüssige Trägerstoffe können Sirup, Glycerin, Erdnußöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglykol und Wasser einschließen.
Die Dosierung der Substanz als aktiver Inhaltsstoff kann abhängig von jeder Substanz gemäß der Art der Erkrankung, die behandelt oder verhindert werden soll, dem Symptom der Erkrankung, Körpergewicht, Alter und Geschlecht des Patienten passend festgelegt werden. Wenn die Verbindungen, die durch die obige Formel (I) dargestellt werden, als typische Beispiele verwendet werden, kann eine solche Formulierung im allgemeinen oral an einen Erwachsenen mit ungefähr 0,01 mg bis 1000 mg pro Tag verabreicht werden. Vorzugsweise kann eine solche Dosis einzeln oder in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird unten ausführlicher in bezug auf Beispiele erklärt. 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat, das in den folgenden Beispielen verwendet wird, wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 der japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 221479/1997 beschrieben wird, hergestellt. 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure, die in den folgenden Beispielen verwendet wird, wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 2 der japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 7263/1991 beschrieben wird, hergestellt. Verbindung Nr. in Referenzbeispiel 2 korrespondiert zu Verbindung Nr. in Tabelle 1 und 2, wie oben erwähnt, und diese Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren, das in der japanischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 7263/1991 beschrieben wird, hergestellt.
BEISPIEL 1
Wirkung auf verzögerten neuronalen Zelltod bei Ratten (1)
Die bilateralen vertebralen Arterien von männlichen Wister-Ratten, die 250 bis 300 g wogen, wurden 24 Stunden vor der ischämischen Induktion elektrisch kauterisiert, um Ratten vorzubereiten, die kein neurologisches Symptom wie Hemiplegie zeigten. Es wurden nur vertebrale Arterien von Ratten kauterisiert, um Ratten als Schein-Operationsgruppe vorzubereiten. 30 Minuten vor der ischämischen Induktion wurde 0,1 mg/kg Körpergewicht oder 1 mg/kg Körpergewicht 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat, suspendiert in destilliertem Wasser, oral an die Ratte der Medikamentenverabreichungsgruppe verabreicht und die äquivalente Dosis destilliertes Wasser wurde an die Ratte der Kontrollgruppe verabreicht.
Ischämie wurde durch 10-minütige bilaterale Okklusion der Arteriae carotes communis unter Etheranästhesie induziert. Diejenigen Ratten, die kein Verschwinden des Stellreflexes währen der Okklusion zeigten, wurden ausgeschlossen. Während der Ischämie und nach Rezirkulation bis zum Wiederauftreten des Stellreflexes wurden die Ratten auf eine Wärmematte gelegt, um ihre Körpertemperatur zu erhalten. 72 Stunden nach der Rezirkulation wurde das Gehirn der Ratte durch Perfusion mit einem Fixierungsmittel, FAM (Formalin:Essigsäure:Methanol = 1:1:8) fixiert. Danach wurde es in Paraffin eingebettet und eine 5 μm dicke Scheibe des Vorderhirns wurde auf die normale Weise präpariert. Es wurde Hämotoxilinfärbung durchgeführt und die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen wurde gezählt, um die Anzahl der Zellen pro mm (neuronale Dichte) zu erhalten. Die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen bei der Schein-Operationsgruppe betrug 166,0 ± 6,7. Nach 10 Minuten Ischämieinduktion, betrug die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen in der Kontrollgruppe (destilliertes Wasser-Verabreichungsgruppe) 31,2 ± 13,3 und ungefähr 80 % der gesamten neuronalen Zellen wurde in die Degeneration und Nekrose geführt. Die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen bei der oralen Verabreichungsgruppe von 0,1 und 1 mg/kg 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat betrug 74,3 ± 16,0 bzw. 104,1 ± 21,9. Beide inhibierten den neuronalen Zelltod dosisabhängig und es gab einen signifikanten Unterschied zwischen der 1 mg/kg-Verabreichungsgruppe und der Kontrollgruppe.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in 1 gezeigt. 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat inhibierte signifikant den verzögerten neuronalen Zelltod. P der Schein-Operationsgruppe betrug weniger als 0,01 und das der 1 mg/kg-Verabreichungsgruppe betrug weniger als 0,05.
BEISPIEL 2
Wirkung auf die Störung des passiven Vemeidungsverhaltens bei Ratten (1)
Die bilateralen vertebralen Arterien von männlichen Wister-Ratten, die 250 bis 300 g wogen, wurden 48 Stunden vor der ischämischen Induktion elektrisch kauterisiert, um Ratten vorzubereiten, die kein neurologisches Symptom wie Hemiplegie zeigten. Es wurden nur vertebrale Arterien von Ratten kauterisiert, um Ratten als Schein-Operationsgruppe vorzubereiten. 30 Minuten vor der ischämischen Induktion wurde 0,1 mg/kg Körpergewicht oder 1 mg/kg Körpergewicht 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat, suspendiert in destilliertem Wasser, oral an die Ratte der Medikamentenverabreichungsgruppe verabreicht und die äquivalente Dosis destilliertes Wasser wurde an die Ratte der Kontrollgruppe verabreicht. Das Experiment wurde unter Verwendung des Apparates, der aus dem hellen Raum (50 × 50 × 50 cm) mit einer 100 W-Lampe und dem dunklen Raum (20 × 14 × 20 cm) besteht, durchgeführt. Die Ratte mit dem elektrisch kauterisierten bilateralen vertebralen Arterien wurde in den hellen Raum gesetzt, um die Übergangszeit zu dem dunklen Raum zu zählen. Die Überganszeit wurde als die Reaktionslatenz bei dem Akquisitionstest bestimmt.
Diejenigen Ratten, die nicht mehr als 90 Sekunden Übergangszeit aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Die Falltür wurde geschlossen, als die Ratte den dunklen Raum betrat und der Ratte wurde ein elektrischer Schock (2,9 mA, 5 Sekunden) von dem Flurgitter verabreicht, um den Akquisitionstest zu beenden.
Ischämie wurde durch 5-minütige bilaterale Okklusion der Arteriae carotes communis unter Etheranästhesie induziert. Diejenigen Ratten, die kein Verschwinden des Stellreflexes während der Okklusion zeigten, wurden ausgeschlossen. Während der Ischämie und nach der Rezirkulation bis zur Wiederherstellung des Stellreflexes wurden die Ratten auf ein Wärmematte gelegt, um ihre Körpertemperatur zu erhalten. 48 Stunden nach der Rezirkulation wurde der Retentionstest durchgeführt. Auf die gleiche weise wie bei dem Akquisitionstest wurde die Ratte, die in den hellen Raum gesetzt wurde, für mindestens 300 Sekunden beobachtet, um die Übergangszeit zu dem dunklen Raum (die Reaktionslatenz) zu zählen. Für die Reaktionslatenz von denjenigen Ratten, die nicht zu dem dunklen Raum nach 300 Sekunden hinübergingen, wurde angenommen, daß die Reaktionslatenz 300 Sekunden war.
Es wurde die Reaktionslatenz in dem Retentionstest nach 5 Minuten ischämischer Induktion gezählt. Die Reaktionslatenz der Schein-Operationsgruppe betrug 206,7 ± 29,4 Sekunden und diejenige der Kontrollgruppe (destilliertes-Wasser-Verabreichungsgruppe) betrug 71,4 ± 29,4 Sekunden. Es gibt einen signifikanten Unterschied zwischen ihnen und eine Störung des passiven Vermeidungsverhaltens wurde beobachtet. Die Reaktionslatenz der oralen Verabreichungsgruppe von 0,1 und 1 mg/kg 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat betrug 97,7 ± 31,2 bzw. 139,0 ± 27,5. Beide verlängerten die Reaktionslatenz bei dem Retentionstest dosisabhängig und die Tendenz, die Störung des passiven Vermeidungsverhaltens zu verbessern, wurde beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in 2 und 3 gezeigt.
BEISPIEL 3
Wirkung auf verzögerten neuronalen Zelltod bei Ratten (2)
Die Wirkung auf verzögerten neuronalen Zelltod bei Ratten wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel beobachtet, außer daß 0,03 mg/kg Körpergewicht oder 0,3 mg/kg Körpergewicht 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure, suspendiert in destilliertem Wasser, intravenös anstelle von 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat als Medikament verabreicht wurde.
Die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen bei der Schein-Operationsgruppe betrug 177,8 ± 5,3. 10 Minuten nach der Ischämieinduktion betrug die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen bei der Kontrollgruppe (destilliertes-Wasser-Verabreichungsgruppe)71,3 ± 10,3 und ungefähr 60 % der gesamten neuronalen Zellen wurde in Degeneration und Nekrose geführt. Die Anzahl der Hippocampus CA1-Pyramidenzellen bei der oralen Verabreichungsgruppe von 0,03 und 0,3 mg/kg 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure betrug 125,1 ± 5,7 bzw. 131,9 ± 9,9. Beide inhibierten den neuronalen Zelltod signifikant.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in 4 gezeigt. 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure inhibierte signifikant den verzögerten neuronalen Zelltod bei der Dosierung von 0,03 und 0,3 mg/kg. P der der Schein-Operationsgruppe und der 0,3 mg/kg Verabreichungsgruppe betrug weniger als 0,05 und dasjenige der 0,03 mg/kg Verabreichungsgruppe betrug weniger als 0,01.
BEISPIEL 4
Wirkung auf die Störung des passiven Vermeidungsverhaltens bei Ratten (2)
Die Wirkung auf die Störung der passiven Vermeidung bei Ratten wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beobachtet, außer daß 0,03 mg/kg Körpergewicht oder 0,3 mg/kg Körpergewicht 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure, suspendiert in destilliertem Wasser, intravenös anstelle von 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat als ein Medikament verabreicht wurde.
Die Reaktionslatenz bei dem Akquisitionstest von jeder Gruppe betrug ungefähr 20 Sekunden und es gab keinen signifikanten Unterschied unter ihnen. Es wurde die Reaktionslatenz bei dem Retentionstest nach 5 Minuten ischämischer Induktion gezählt. Die Reaktionslatenz der Schein-Operationsgruppe betrug 243,5 ± 31,6 Sekunden und diejenige der Kontrollgruppe (destilliertes Wasser-Verabreichungsgruppe) betrug 88,2 ± 18,1 Sekunden. Es gibt einen signifikanten Unterschied zwischen ihnen und Störung des passiven Vermeidungsverhaltens wurde beobachtet. Die Reaktionslatenz der intravenösen Verabreichungsgruppe von 0,03 und 0,3 mg/kg 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure betrug 253,4 ± 25,6 bzw. 187,2 ± 36,1. Beide verlängerten die Reaktionslatenz bei dem Retentionstest signifikant und die Störung des passiven Vermeidungsverhaltens wurde verbessert.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in 5 gezeigt. P der Schein-Operationsgruppe und der 0,03 mg/kg Verabreichungsgruppe betrug weniger als 0,001 und dasjenige der 0,3 mg/kg Verabreichungsgruppe betrug weniger als 0,05.
REFERENZBEISPIEL 1
Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums
Die Brust von Mischlingshunden (Erwachsene, männlich und weiblich) wurde unter Anästhesie mit Pentobarbital (30 mg/kg, i.v.) eröffnet und ein Teil des Ramus interventrikularis anterior der linken Coronararterie (LAD) wurde präpariert. Ein Katheterspitzen-Druckwandler (Millar; MPC-500) wurde von der linken Carotis in den linken Ventrikel eingeführt, um den linksventrikulären Druck und seinen ersten Differentialwert (dP/dt) zu bestimmen. Ein Paar Kristallsonden wurde in der LRD-Region angebracht, um Änderungen bei der regionalen Segmentlänge zu bestimmen. Diastolische Segmentlänge (EDL; Schwellenpunkt von dP/dt) und systolische Segmentlänge (ESL; dP/dt(-) maximaler Punkt) wurden aus der Wellenform von dP/dt bestimmt und die regionale Segmentverkürzung (%SS) bei dem ischämischen/reperfundierten Myokard wurde wie folgt berechnet: %SS = (EDL – ESL)/ESL × 100
Nachdem hämodynamische Stabilität nach der Operation geschaffen war, wurde der präparierte Teil des LAD für 30 Minuten okkludiert und dann für eine Stunde reperfundiert. Zur gleichen Zeit wurde die kardiale Funktion (ASS) in dem oben beschriebenen ischämischen/reperfundierten Bereich kontinuierlich durch das Protokoll überwacht.
Die Tiere wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt, eine bestehend aus Tieren, denen 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat verabreicht werden sollte (Medikamentenverabreichungsgruppe; N=6) und eine andere als Kontrollgruppe (N=6). Den Hunden der Medikamentenverabreichungsgruppe wurde intravenös 3 μg/kg 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat in die rechte Femoralvene 5 Minuten vor der Reperfusion verabreicht, gefolgt von kontinuierlicher Infusion mit der gleichen Menge Kochsalzlösung.
Nach 1 Stunde Reperfusion wurden ihre Herzen isoliert und das Myokard in dem postischämischen Bereich und dem nicht-ischämischen Bereich der linken Ventrikel wurden gesammelt, wovon die Fraktionen mit Calciumionen-ATPase-Aktivität des sarcoplasmatischen Reticulums extrahiert wurden, um einen Protein-Assay (Bradford-Verfahren) unterworfen und bei –80°C gelagert zu werden. Die aufgetauten Fraktionen wurden verwendet, um Calciumionen-ATPase-Aktivität zu bestimmen. Die Aktivität wurde durch Messung der Menge des erzeugten anorganischen Phosphats (Pi) durch Kolorimetrie unter Verwendung von Phosphor/Molybdänsäure und Malachitgrün (μmol Pi/mg Protein/min) bestimmt.
Die zeitabhängigen Erholungsraten der regionalen kardialen Funktion (%SS) im postischämischen Bereich relativ zu dem präischämischen Wert werden für die Kontrollgruppe und Medikamentenverabreichungsgruppe in 6 gezeigt. Die kontraktile Funktion des Myokards nach 30 Minuten LAD-Okklusion, gefolgt von Reperfusion, war signifikant erniedrigt. Insbesondere wurde der erniedrigte Zustand in der Kontrollgruppe für eine Stunde erhalten. Bei der Medikamentenverabreichungsgruppe war die regionale kardiale Funktion in dem Postreperfusionsbereich signifikant verbessert, wenn sie mit derjenigen der Kontrollgruppe verglichen wurde (Zeitverlauferholungsrate für jede Gruppe wurde durch wiederholte zweiseitige ANOVA analysiert und t-Test wurde zu jedem Zeitpunkt nach der Ischämie durchgeführt, an dem ein signifikanter Unterschied vorlag). So wurde gezeigt, daß die reduzierte kardiale Funktion in dem postischämischen Bereich des Myokards nach der Reperfusion durch Verabreichung von 5-Methyl-2-(1- piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat kurz vor der Reperfusion verbessert wird.
Als nächstes werden die Ergebnisse, die man aus dem Calciumionen-ATPase-Aktivitätsassay des sarcoplasmatischen Reticulums, gesammelt aus jedem Bereich, erhalten hat, in 7 und 8 gezeigt. Die Calciumionen-ATPase-Aktivität des sarcoplasmatischen Reticulums zeigte Calciumionenkonzentration-abhängige Muster; die Aktivität wurde bei der Schwelle von 0,1 μM Calciumionenkonzentration gesteigert und erreichte den Spitzenwert bei ungefähr 10 μM. Es wurde nachgewiesen, daß die ATPase-Aktivität von dem sarcoplasmatischen Reticulum stammte, da die Aktivität durch Thapsigargin (1 μM), das als ein spezifischer Inhibitor der Calciumionen-ATPase des sarcoplasmatischen Reticulums bekannt ist, vollständig inhibiert wurde.
Bei der Kontrollgruppe, der Kochsalzlösung verabreicht wurde, betrug die Calcium-ATPase-Aktivität des sarcoplasmatischen Reticulums des Myokards, das aus dem postischämischen Bereich gesammelt wurde, ungefähr 79 % ([Ca²⁺] = 10 μM) derjenigen des nicht-ischämischen Bereiches.
Als nächstes wurde die Aktivität zwischen der Kontrollgruppe und der Medikamentenverabreichungsgruppe für den postischämischen Bereich und nicht-ischämischen Bereich verglichen. Bei dem postischämischen Bereich war die Calciumionen-ATPase-Aktivität der Medikamentenverabreichungsgruppe signifikant höher als diejenige der Kontrollgruppe (P < 0,05 durch wiederholte zweiseitige ANOVA). Zum Beispiel betrugen ihre Aktivitäten bei einer Calciumionenkonzentration von 10 μM 0,090 ± 0,008 gegenüber bzw. 0,070 ± 0,004 [μmol Pi/mg min]. So wurde bewiesen, daß die reduzierte Calciumionenaufnahmefähigkeit des sarcoplasmatischen Reticulums, die durch Ischämie und Reperfusion hervorgerufen wird, signifikant durch Verabreichung von 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat kurz vor der Reperfusion verbessert werden kann.
Weiter wurde die Calciumionen-ATPase-Aktivität des sarcoplasmatischen Reticulums aus nicht-ischämischen Bereich ähnlich zwischen den zwei Gruppen verglichen. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen der Kontrollgruppe und der Medikamentenverabreichungsgruppe. Zum Beispiel bestand kaum in Unterschied zwischen den zwei Gruppen in der Aktivität bei einer Calciumionenkonzentration von 10 μM (Medikamentenverabreichungsgruppe: 0,088 ± 0,006; Kontrollgruppe 0,089 ± 0,009 [μmol Pi/mg min]).
Die obigen Ergebnisse zeigen an, daß 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat die Reaktion bei der Calciumionen-ATPase-Aktivität des sarcoplasmatischen Reticulums, die durch Ischämie/Reperfusion induziert wurde, verbessern kann, während es einen geringen Effekt auf die ATPase-Aktivität im nicht-ischämischen Bereich hat. Weiter besserte 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat auch die reduzierte kardiale Funktion in dem Ischämie-Reperfusionsbereich. So wurde bewiesen, daß 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäuremonohydrat die abnormale Calciumionenaufnahme des sarcoplasmatischen Reticulums in dem postischämischen Myocard wie auch die postischämische Reduktion der kardialen Funktion verbessert.
REFERENZBEISPIEL 2
Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen
Für die Beurteilung des Ausmaßes der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen wurde die Inhibition der kardiotonen Wirkung von Isoproterenol durch die Verbindungen, die in Tabelle 1 und 2 beschrieben werden, wie oben erwähnt, gemessen.
Da Isoproterenol dafür bekannt ist, Calciumionenüberladung durch exzessiven Calciumioneneinstrom in kardiale Myozyten hervorzurufen (Fleckenstein A., Janke J., Doring H., Leder O.; Recent advances in Studies an cardiac structure and metabolism, Myocardial Biology, Bd. 4, S. 563–580 (1974)), bedeutet das, daß Verbindungen, die die Wirkung von Isoproterenol inhibieren, intrazelluläre Calciumionenüberladung verhindern können.
Verfahren
Der Papillarmuskel des rechten Ventrikels, der aus männlichen Hartley-Meerschweinchen (Körpergewichts 250 bis 350 g) isoliert worden war, wurde in einem Organbad, das mit einer Nährlösung (Krebs-Henseleit-Lösung) gefüllt war, suspendiert. Die Temperatur der Nährlösung wurde bei 32°C erhalten und die Lösung wurde mit einer Gasmischung aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid belüftet. Der Papillarmuskel wurde mit einer Ruhespannung von ungefähr 0,5 g verwendet und mit Platinelektroden durch einen Rechteckimpuls einer Dauer von 1 ms, einer Frequenz von 1 Hz und einer Spannung, die um 15 % höher war als der Schwellenwert, stimuliert. Die entwickelte Spannung des Papillarmuskels wurde durch einen Spannungswandler gemessen und mit einem Polygraphsystem aufgezeichnet. Nachdem das Präparat für ungefähr 90 Minuten stabilisiert wurde, wurde Isoproterenol (10^–3 bis 10^–7 M) zu dem Organbad zugegeben, so daß die entwickelte Spannung um 100 % oder mehr gesteigert werden konnte und an dem Punkt, als man die maximale Antwort erhielt, wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu dem Organbad zugegeben und die prozentuale Inhibition der entwickelten Spannung, gesteigert durch Isoproterenol, wurde gemessen.
Ergebnisse
Die prozentuale Inhibition der Verbindungen werden in Tabelle 3 gezeigt. Wie in Tabelle 3 oben gezeigt, ist es offensichtlich, daß die Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung die Wirkung von Isoproterenol inhibieren können, da sie die Zunahme der myokardialen Kontraktilität durch Isoproterenol inhibieren. Dementsprechend kann verstanden werden, daß die Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung intrazelluläre Calciumionenüberladung verhindern können.
Tabelle 3
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Das Medikament der vorliegenden Erfindung, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, die einen Effekt der Verbesserung der Calciumionenaufnahme des kardialen sarcoplasmatischen Reticulums und/oder einen Effekt der Verhinderung von Überakkumulation von intrazellulären Calciumionen besitzt, kann als der therapeutische und/oder prophylaktische Wirkstoff für Erkrankungen, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus cerebrovaskulärer Erkrankung, traumatischer Kopfverletzung und Postencephalitis, insbesondere ischämischer cerebrosvasculärer Erkrankung besteht, wegen seines Effektes der Verhinderung neuronalen Zelltodes verwendet werden. Darüber hinaus kann das Medikament der vorliegenden Erfindung als der therapeutische und/oder prophylaktische Wirkstoff für Erkrankungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Demenz und neuronaler Degenerationserkrankung besteht, wegen seines Effektes der Verhinderung neuronaler Degeneration aufgrund cerebraler Ischämie und der Verbesserung von Gedächtnisstörung verwendet werden.

Claims

Verwendung eines Aminobenzolsulfonsäurederivats oder seines Salzes oder Hydrats oder Solvats davon, wobei das Aminobenzolsulfonsäurederivat durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
(worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1–6-Alkylgruppe, eine C_2–7-Cycloalkylgruppe, eine halogenierte C_1–4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine C_6–12-Arylgruppe darstellt, R₂ stellt ein Wasserstoffatom, eine C_1–6-Alkylgruppe oder eine C_7–12-Aralkylgruppe dar, die ebenfalls mindestens einen Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanogruppen, Nitrogruppen, C_1–6-Alkoxygruppen, Halogenatomen, C_1–6-Alkylgruppen und Aminogruppen, und n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 4), zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe einer Störung des Nervensystems, wobei die Störung des Nervensystems gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulärer Erkrankung, traumatischer Kopfverletzung und Postencephalitis.
Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei die Substitutionsposition von R₁ 5 ist.
Verwendung gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei n 2 ist.
Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 3, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1–3-Alkylgruppe oder eine C_7–12-Aralkylgruppe ist, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–3-Alkoxygruppen und Halogenatomen.
Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 4, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C_7–12-Aralkylgruppe ist, die auch mindestens einen Substituenten aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1–3-Alkoxygruppen.
Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 5, worin R₂ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 6, worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1–6-Alkylgruppe, eine C_5–6-Cycloalkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe ist.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R₁ eine C_1–3-Alkylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Chloratom oder eine Phenylgruppe ist.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R₁ eine Methyl- oder Propylgruppe ist.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Derivat gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-Trifluormethyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-Phenyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-Chlor-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-Brom-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-Isopropyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-Cyclohexyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-n-Propyl-2-(1-homopiperazinyl)benzolsulfonsäure; 5-n-Propyl-2-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-1-piperazinyl]benzolsulfonsäure; und 5-n-Propyl-2-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinyl]benzolsulfonsäure.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Derivat gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure; und 5-n-Propyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure.
Verwendung bei Störungen des Nervensystems gemäss Ansprüchen 1 bis 11, wobei das Derivat 5-Methyl-2-(1-piperazinyl)benzolsulfonsäure-monohydrat ist.
Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 12, wobei die cerebrovaskuläre Erkrankung eine ischämische cerebrovaskuläre Erkrankung ist.
Verwendung gemäss Anspruch 13, wobei die ischämische cerebrovaskuläre Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Schlaganfall, subarachnoiden Blutungen, cerebralen Blutungen und cerebraler Arteriosklerose.
Verwendung gemäss Ansprüchen 1 bis 14, wobei die Störung des Nervensystems gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Demenz und neuronalen Degenerationserkrankungen.
Verwendung gemäss Anspruch 15, wobei die Demenz sich in dem Symptom manifestiert, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Störung der Intelligenz und dem Symptom, ausgelöst durch die Störung der Intelligenz.
Verwendung gemäss Anspruch 16, wobei die Störung der Intelligenz und das Symptom, ausgelöst durch die Störung der Intelligenz, Symptome sind, gewählt aus der Gruppe bestehend aus der Amnesie, Störung des Gedächtnisses, Desorientierung, Fugue, Aprosexie, Logopathie, Willensschwäche, Emotionsstörungen, Delirium, Wahnvorstellungen und Verhaltensstörungen.
Verwendung gemäss Anspruch 15, wobei die neuronale Degenerationserkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Alzheimer'schen Erkrankung, der Parkinson Erkrankung, dem Parkinson Syndrom, fortschreitender supranuklearer Paralyse, subakuter sklerosierender Parencephalitis, Dementia pugilistica, dem Pick-Syndrom, einer kortikobasalen Gangliendegenerationserkrankung, einer Stirnbeindemenz und einer Störung des Bewusstseins oder einer Dyskinesie, ausgelöst durch eine Kopfverletzung.